Complexo principal de histocompatibilidade

Complexo principal de
histocompatibilidade
Todas as espécies possuem um conjunto de genes
denominado MHC, cujos produtos são de
importância para o reconhecimento intercelular e
a discriminação do que é próprio e não-próprio.
Um anticorpo pode reconhecer um antigénio na sua
forma livre, as células T só o reconhecem
quando associado a moléculas MHC: MHC
influencia o repertório de resposta celular T
auxiliar e T citotóxico
Localização e função do MHC
Próprio e não-próprio
Tecido transplantado histocompatível ou rejeitado se é
estranho.
Complexo HLA (antígeno leucocitário humano)
MHC localizado no homem, no cromossoma 6 e nos
ratos no cromossoma 17.
Haplótipos e Polimorfismo
Uma quantidade de alelos presentes numa dada região
genética (haplótipo).
Presença de múltiplos alelos num "locus" genético
dentro da espécie- diversidade MHC (polimorfismo).
MHC- peptídeos próprio e não-próprio
Complexo peptídeo-MHC
Rejeição de enxerto e resposta
imunológicas
Localização e função do MHC
MHC Classe I
Os genes das moléculas MHC I codificam para glicoproteínas
expressa na superfície de quase todas as células nucleadas;
a sua maior função é a apresentação de peptídeos
antigénicos à linfócitos TCD8+ (citotóxico).
MHC Classe II
Os genes das moléculas MHC II codificam para glicoproteínas
expressas em APCs; a sua maior função é a apresentação de
peptídeos antigénicos à linfócitos TCD4+ (auxiliar).
MHC Classe III
Estes genes codificam para várias proteínas com funções
diferentes no SI, incluindo componentes do sistema de
complemento e moléculas envolvidas na inflamação
Loci do MHC humano e de
camundongo
Estrutura do MHC Classe I
3 domínios externos- a 1, 2 e 3
A cadeia alfa é polimórfica, com
cerca de 45 KDa.
Associada à cadeia  polimórfica
está a 2 microglobulina com
cerca de 12 KDa
A 2 microglobulina é similar à
região externa 3, mas não
contem domínio transmembranar
e não está covalentemente ligada
O sitio de ligação do peptídeo está
localizado no topo da superfície
da molécula e “encaixa” um
peptídeo com 8-10 aminoácidos
Resíduos polifórmicos de MCH
Estrutura do MHC Classe II
2 domínios alfa: 1 e 2 e 2
domínios beta: 1 e 2
Todos os domínios alfa e beta são
externos com uma âncora
citoplasmática
a porção distal da molécula classe
II, formada por  1 e  1
forma o sítio de “binding” do
peptídeo
Estruturas de MHC Classe II/I
Consideradas como membros da família das imunoglobulinas
MHC e Resposta Imune
Complexos
de antígenos peptídicos e moléculas MHC são
formados por degradação antigénica por 2 processos diferentes.
As células que processam e apresentam os peptídeos são as
APCs
MHC e Resposta Imune
1- As moléculas MHC provavelmente evoluiram
para nos proteger de infecções virais: anticorpos
são efetivos contra microorganismos livres, mas
não com cél. infectadas.
2- A resposta imune a um dado antígeno pode ser
medida pela produção de Ig e de células Ta ou
Tc.
3- A regulação da expressão do MHC está
entregue a factores de transcrição e citocinas
MHC e Resposta Imune
Estudos em ratos demonstram que o haplótipo MHC
influencia a resposta imune e a capacidade de
apresentação do antígeno; a variação nas sequências de
aminoácidos (polimorfismo) ocorrem primariamente no
sítio de “binding” do peptídeo
A susceptibilidade a um grande número de doenças,
predominantemente auto-imunes, tem sido associada
com certos alelos do MHC; o risco dessa
susceptibilidade é determinado individualmente por
factores hereditários e ambientais
Restrição MHC
O reconhecimento do antigénio pela célula T
requer que este seja apresentado à superfície
de uma molécula self-MHC.
Este requerimento é chamado de restrição
MHC, e na sua forma geral, as células
TCD4+ são MHC Classe II restritas e as
células TCD8+ são MHC Classe I restritas
Competição de antígenos pelas
células T
Ligação de peptídeo ao MHC
Mapa do MHC humano
Aumento da expressão do MHC classe
II pelas células IFN-γ