A distinção entre o próprio e o não próprio pelo sistema imune
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A DISTINÇÃO ENTRE O PRÓPRIO E O NÃO PRÓPRIO PELO SISTEMA IMUNE ESPECÍFICO JORGE KALIL ANM AGOSTO/2011 SINAPSE IMUNOLÓGICA Receptor T HLA cl. II 1 2 3 3 2 1 Peptídeo antigênico Vα α Vβ β COGNIÇÃO DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO Cognição – Ato ou processo de adquirir um conhecimento. Este processo envolve: → • Atenção → • Percepção → • Linguagem • Especificidade → → • Memória SI Inato SI Inato e Adaptativo SI Inato e Adaptativo SI Adaptativo SI Adaptativo EVOLUÇÃO DO SISTEMA IMUNE Animals angiosperm annelids Fungi mollusk club fungi horsetail liverworts ferns echinoderm sac fungi black bread mold club moss vertebrates arthropds roundworms flatworms cnidarians sponge Zoo flagelates Green algae Brown algae ciliates amoebas Red algae sporozoa Protistas EUCARIONTES PROCARIONTES cyanobacteria archeobacteria eubacteria Protocelulares IMUNIDADE INATA Plants gymnosperm IMUNIDADE ADAPTATIVA PARTE I: MOLÉCULAS RESPONSÁVEIS PELA ESPECIFICIDADE E MEMÓRIA NO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO (Quick overview) RECEPTORES ANTIGÊNICOS GERAÇÃO DA DIVERSIDADE DO SISTEMA IMUNE DNA germinativo TCR Eventos α β 70 0 61 1 52 2 13 2 DNA rearranjado V D J Inserções mRNA maduro Cβ3 Cβ2 Proteína Vβ Cβ1 TOTAL 1016 GERAÇÃO DA DIVERSIDADE DAS IMUNOGLOBULINAS VH CDR1 D CDR2 •Clivagem RAG •Adição de nucleotídeos P •Adição de nucleotídeos N pela TdT •Deleção de nucleotídeos •Ligação JH CDR1 CDR2 nn CDR1 CDR2 nnnnn D nnnnnnn CDR1 CDR2 nnnnnn D nnnnnnnnnnn CDR1 CDR2 n D nnnnnnnn JH CDR1 CDR2 n D nnnnnnnn JH µ IgM CDR1 CDR2 n D nnnnnnnn JH γ IgG D JH nnnnnnnn JH JH •Hipermutação somática MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B NA MEDULA ÓSSEA Antigen Independent Phase Bone Marrow Blood Antigen Dependent Phase Secondary Lymphoid Organs Receptores de antígenos Linfócito B Imunoglobulina Linfócito T TCR (T cell receptor) N Engl J Med, 2001 Respostas Imunes Celulares CITOTÓXICA AUXILIADORA TH1 AUXILIADORA TH2 citocinas citotoxinas ligante de Fas IFN-γγ IL-4 Fas vírus célula infectada bactéria intracelular macrófago toxina bacteriana linfócito B antígeno-específico Receptor T HLA cl. II 1 2 3 3 2 1 Peptídeo antigênico Vα α Vβ β Moléculas acessórias Co-estímulos células nucleadas HLA-A, B, C APCs monócitos linfócitos B céls dendríticas HLA-DR, DQ, DP heterodímeros de cadeia a e cadeia b RCT Vα α Vβ β MHC Bjorkman et al.: Science, 329: 1987 HLA de classe I CDR3 Peptídeo Rearranjo do RCT Processamento e apresentação de antígenos: MHC classe I ou classe II Nature Reviews Immunology 1, 126-134, 2001 PARTE II: APRENDENDO A DISTINGUIR O PRÓPRIO DO NÃO PRÓPRIO TOLERÂNCIA CENTRAL Seleção Tímica Linfócitos T jovens Seleção Positiva Periferia Seleção Negativa Apoptose Linfócitos T Imaturos Timócitos Afinidade TCR-MHC Linfócitos T Autorreativos Negligência Limiar Seleção positiva Seleção negativa Limiar ROTA MIGRATÓRIA DOS TIMÓCITOS Nat Rev Immunol. 2009 Dec;9:833-44 1. 2. 3. 4. 5. Entrada via vaso sanguíneo Interação com as células epiteliais tímicas do córtex (cTEC) – SELEÇÃO POSITIVA CD4+ ou CD8+ Interação com APC da medula (DC ou mTEC) – SELEÇÃO NEGATIVA Saída para a periferia RECONHECENDO ANTÍGENOS PRÓPRIOS:MANUTENÇÃO DA VIABILIDADE DOS LINFÓCITOS T NAIVE AUTOIMUNIDADE FISIOLÓGICA MIMETISMO MOLECULAR Self-peptide Non-self peptide Streptococcus pyogenes Throat Peptide Cross reactive Antibody Cross reactive heart tissue antigen Myocardium Rheumatic heart disease FEBRE REUMÁTICA – LESÕES Thickening vegetations Cordal fusion cordal shortening + fusion Aiello, VD InCor * * Obliteration of intercordal spaces DRB1*0701 DQB1*0302 (MVL) DQB1*04012 (MVR) DR4 (Latvia) (Kashmir) Suscetibilidade Genética DR3 (North India) DR4 (Saudi Arabia) DR2 (Blacks) DR4, DR6, DR9 (Caucasians) (USA) DQB1*05031 DQA1*0104 (Japan) DRB1*1602 DQB1*0301 DQA1*0501 (Mexico) DQA1*0101 (South China) DR1, DR6 (South Africa) DR1 (Martinique) DR7, DR53 (South Brazil) DR3, DR7, DR11 (Turkey) DRB1*0701 DQA1*0201/0401 (MVR) DRB1*13 DQA1*0501/0301 (Egypt) Guilherme et al, 2005 FEBRE REUMÁTICA – TECIDO CARDÍACO Myocardium and Rheumatic Valvular Endothelium Aschoff Bodies (1904) T CD4+ Lymphocytes Raizada V ,Husby G, et al, Am.J Med, 1983; Kemeny E, Zabriskie JB et al, Clin Immunol Immunopathol, 1989 NH2 N-acetyl β-D glucosamine S. pyogenes Goldstein,Zabris kie 1967 M Protein B C A D COOH Human Protein Crossreactive Epitopes Several authors Kaplan , 1964 Molecular Mimicry Mechanism “Biological Mimicry” Cellular and Humoral Immune Responses HLA-DR HLA-DR T Cell MHC/Peptide APC TC R T Cell Self-protein peptide APC M protein peptide APC Lymphocytes x Protein M x HLA blood NH2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 230 240 250 260 270 280 290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 COOH DKLKQQRDTLSTQKET RHD severe controls All 46% 8,5% DR53+ 61% 0% ASREAKKQVERALEEANSKL RHD severe 4% controls 42% Kalil et al., 1998 Peripheral T lymphocytes and M protein Response M5 Protein peptides 1-25, 81- 96, 83-103, 163-177 Responders to M5(81-96) peptide Immunodominant Peptides severe RHD mild RHD Reactivity ( %) 80 60 40 20 0 DR7+ DR7- DR53+ DR53- Controls HLA class II Guilherme et al, Infect Immun, 2001 Aschoff Bodies Clones de Células T Infiltrantes PACIENTES Nº CLONES CLONES POSITIVOS TECIDO CARDÍACO PEPTÍDEOS PROTEÍNA M5 REAÇÃO CRUZADA M5 x TEC. CARD. 1 28 8 0 6 2 2 15 4 1 3 0 3 43 11 3 5 3 4 15 10 3 4 3 5 21 5 2 1 2 6 28 11 3 7 1 TOTAL 150 49 (32,6%) 12 (8%) 26 (17,3%) 11 (7,3%) Guilherme & Kalil, 1992 Proteínas v. Mitral identificadas “Peptide Mass Fingerprinting” Proteína v. Mitral MW kDa pI Sequências Pareamento % Proteína Identificada 53 5.12 20/23 86 Vimentina 65 7.4 24/36 66 Serotransferrina (Precursor) 37 5.12 20/36 56 Microfibrila -associateda glycoproteina (MFA 4) 15/70 22 Tropomiosina Humana – cadeia alfa Fibulina 5 (Precursor) (FBL-5) 62 4.3 19/40 49 68 5.94 27/69 39 Proteina reguladora glicose PBMC Heart Lesions T CELL CD4+ T cell Mitral valve-T cell clones S. pyogenes M5(81-103) peptide TCR- VB13 (8.5%) Oligoclonal pattern TCR- VB13 (4.2%) Polyclonal pattern Myosin -peptides LMM 28 (1647-1677); LMM 32 (1699-1716) TCR- VB13 JB2S7 Mitral valve-derived proteins TCR- VB13 JB2S7 (62%) TCR- VB13 combines with several JB segments 56-53kDa / pI 6.76 - Vimentin and 35kDa / pI 8.4 •Guilherme L, et al, Int. Immunol, 2000 •Faé K, Guilherme L et al, Mol Immunol, 2004 ; •Faé K, Guilherme L et al J. Autoimmun, 2008 Modelo Patogênese Expansão linfócitos T Oligoclonal na lesão válvula Mitral Clonalidade T Regiões conservadas Padrão de reconhecimento antigênico intramolecular degenerado Reconhecimento de vários epitopos M5 e proteínas cardíacas Inflamação Local IFNγγ e TNFα α, ausência de IL4 Células Mononucleares Infiltrantes do Coração Citocinas DRC Válvula Miocárdio Inflamatórias • TNF TNFα α • IFN IFNγγ Regulatórias • IL IL--10 Tecido Valvar • IL IL--4 >10% IL4 18% Miocardio <10% IL4 22% • Progressão das lesões DRC • Dano Valvular Permanente <10% IL4 82% * P < 0.02; O.R. = 15.8 >10% IL4 78% Guilherme L, et al, Am J Pathol, 2004 Chemokines Myocardium and Valvular Tissue Th1 Myocardium Valve / CXCLCXCL-9 Myocardium Fae K, Guilherme L, et al In preparation Valve vacinação Estreptococo Orofaringe Intervenções vacinação tolerância ataque ao clone Miocárdio PepVac StreptIncor Epitopo Vacinal RNM Guilherme et al, Clin Dev Immunol. 2006 Guilherme L, Patarroyo ME, InCorInCor- Lab Imunol/ Colômbia OBRIGAD0!
