Locais de ação dos antibióticos 05/06/2013 1 Farmacologia Prof. Luiz Bragança Antibióticos sulfas e trimetoprima 2 Histórico 1908 sintetizada a sulfanilamida por Gelmo 1932 Gerhard Domagk pesquisa de corantes para tingir Estafilococos aureus… Prontosil rubrum protegia os ratos e coelhos contra dose letal de estafilo e estreptococos hemolíticos. 1933: 1º uso clínico do prontosil em “criança de 10 meses com sepse estafilocócica. cura. 1935, França (Instituto Pasteur) experimentos clínicos e descobriu-se: Prontosil era metabolizado à sulfanilamida, excelente antibacteriano. Nascem as "sulfas". 1938: prêmio Nobel de Medicina para Domagk. 3 Histórico A morte nos EUA de mais de cem pessoas devido ao lançamento de uma preparação de sulfonamida altamente tóxica por “empresários pouco escrupulosos” em 1938 foi importante impulso para a criação da agência reguladora de medicamentos dos EUA, a Food and Drug Administration (FDA). sulfonamidas mais potentes, em pó, foram dados aos soldados americanos durante a 2ª Guerra Mundial, com instruções para espalhálo nas feridas. # PRECURSORA DE OUTRAS DROGAS: Sulfoniluréias, tiazídicos, tionamidas 05/06/2013 4 2. Sulfas - Química Sulfa PABA 05/06/2013 SULFAS diidropteroatosintetase AC Fólico Trimetoprim AC TMP diidrofolato redutase Folínico 5 Sulfonamidas - Mecanismo de Ação São análogos estruturais do ácido paraaminobenzóico (PABA). São inibidores competitivos da enzima bacteriana (diidropteroatosintetase) responsável pela incorporação do PABA no ácido diidropteróico, precursor imediato do ácido fólico (ácido dihidrofólico). São bacteriostáticos. O efeito é anulado competitivamente pelo PABA. 05/06/2013 6 Locais de ação dos antibióticos 05/06/2013 7 Sensibilidade: Os microrganismos sensíveis são aqueles que precisam sintetizar seu próprio ácido fólico. As bactérias capazes de utilizar o folato pré formado não são afetadas. Usando SULFAS precisamos prescrever ácido fólico para os pacientes ? Não, as células humanas utilizam ácido fólico pré-formado (obtido da alimentação). 05/06/2013 8 Locais de ação dos antibióticos 05/06/2013 9 Inibido por 2. Sulfas + TMP Mecanismo de ação = Ácido fólico Inibido por trimetoprima = Ácido folínico 05/06/2013 10 Resistência bacteriana Constituição enzimática alterada da célula bacteriana. Pode ser caracterizada por: 3. Sulfas - alteração da enzima que utiliza o PABA, diidropteroatosintetase. destruição e inativação da droga. Diminuição da permeabilidade bacteriana ou efluxo ativo da droga. uso de via metabólica alternativa para o metabólito essencial ou produção aumentada do metabólito essencial ou antagonismo da droga. (ex. alguns estafilococos resistentes, são capazes de sintetizar uma quantidade de PABA 70x maior que cepas originais sensíveis.) 05/06/2013 11 4. Sulfas - Classificação radicais - 6 grupos derivados sulfonamídicos classificados pela absorção oral (AB) e excreção (EX): Solúveis - rápida AB e EX, de ação curta (6 h): sulfadiazina, Smerazina solúveis - rápida AB e EX mais demorada, de ação intermediária (12h): sulfametoxazol solúveis - de rápida AB e lenta EX, de ação prolongada (24 h): sulfametoxipiridazina solúveis de rápida AB e muito lenta EX, de ação ultra-prolongada (7d): sulfadoxina. não absorvíveis por via oral: Sulfatalidina ou pouco abs: sulfasalazina de uso tópico: sulfacetamida e sulfadiazina-prata 05/06/2013 12 5. Sulfas - Espectro de ação Semelhante. bactérias, fungos e protozoários. Não tem ação contra enterococos, Pseudomonas aeruginosa e micobactérias. ação contra: Paracoccidioides brasilienses, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii plasmódios da malária humana (associado com pirimetamina ou trimetoprima). 05/06/2013 13 5. Sulfas - Espectro de ação Tracoma e conjuntivite de inclusão (Chlamydia tracomatis) S diazina e S doxina Cancróide ou Cancro mole (Haemophilus ducreyi) S diazina e S metoxina; Colite ulcerativa e Doença de Crohn; S salazina Peste bubônica S diazina. Infecções Urinárias Brucelose (cotrimoxazol) = escolha em Gestantes 05/06/2013 14 5. Sulfas - Espectro de ação Chlamydia tracomatis Tracoma (conjuntivite granulomatosa) e conjuntivite de inclusão S diazina e S doxina. Linfogranuloma Venéreo Tianfenicol, 1,5g/dia, VO, 14 dias; cotrimoxazol, 800 /160mg, 2 x/dia, VO, 14 dias; Doxiciclina, 100mg, 12/12 h, no min. 14 dias (CDC recomenda 21d); Eritromicina, 500mg, VO, 4 vezes/dia, por 21 dias (CDC); Azitromicina, (CDC) 1g, 1 vez/semana, por 3 semanas, mas ha ausencia de dados clinicos que apoiem o seu uso. Manual do MS, 2010 05/06/2013 15 5. Sulfas - Espectro de ação Nocardiose (Nocardia brasiliensis) e Actinomicose. Actinomicetoma por Nocardia brasiliensis Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.37 no.3, 2004 O paciente foi tratado com a associação sulfametoxazoltrimetoprima (800/160mg) duas vezes ao dia, durante 12 meses. Actinomicetomas: paciente fere com espinho no pé ou perna ou costas e inicia quadro de secreção purulenta do subcutâneo... 05/06/2013 5. Sulfas - Espectro de ação Nocardiose (Nocardia brasiliensis) e Actinomicose= S diazina/doxina são de escolha também na Toxoplasmose “Diaminodiphenylsulfone (DDS) 50mg/day and Trimethoprim sulfamethoxazole (TMP/SMZ) 800/160mg BID was initiated. Because of her favorable response after four months the TMP/SMZ dose was decreased by half; DDS was continued at 50mg/day. Actinomycetoma por Nocardia brasiliensis. Dermatology Online Journal, 2008 After 18 months, DDS was discontinued and TMP/SMZ continued for three additional months when clinical and microbiological clearing was confirmed. The patient remained clear when she was examined 2½ years after all medication was stopped”. Volume 14 Number 8 17 05/06/2013 Sulfonamidas - Espectro antimicrobiano: A resistência às sulfonamidas. há microrganismos que podem ser sensíveis in vitro : Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, H. influenza; H. ducreyi, C. trachomatis, Nocardia, Actinomyces 05/06/2013 18 4. Sulfas - Farmacocinética Absorção VO varia de 70-100%. Rápida. E o principal local de absorção é o intestino delgado. Em outros locais como trato respiratório ou pele escoriada é variável. Distribuição: todos tecidos e líquidos orgânicos, mas sua concentração liquórica e nos humores aquoso e vítreo é variável com cada tipo de sulfa. Atravessam a placenta, dando concentrações terapêuticas no feto e no líquido amniótico. Potencialidade tóxica para o feto: durante a gravidez, deve ser reservado a situações definidas de grande benefício. Pequena quantidade dessas substâncias é encontrada no leite materno. 05/06/2013 19 4. Sulfas - Farmacocinética Biotransformação: Hepática (acetilação) metabólito inativo mas potencialmente tóxico Excreção: filtração glomerular; Eliminação parcial pela bile, com reabsorção intestinal; fecal. 05/06/2013 20 Sulfadiazina: Administração por via oral de 6/6 horas. Rápida absorção Ligação a proteínas plasmáticas de 55% Excreção renal na forma livre e acetilada Garantir uma ingestão de líquidos adequada para prevenir a formação de cristais. Em associação com a Pirimetamina* (dose única de 25 mg/d + SDZ 75mg/kg ate máx 4g/d) constitui o tratamento de escolha da Toxoplasmose. (Atual. Terapêutica, Prado, 2007) * Na gestante utiliza-se espiramicina. 05/06/2013 21 Toxoplasmose 05/06/2013 22 05/06/2013 23 05/06/2013 24 Sulfadiazina: 05/06/2013 25 05/06/2013 26 Sulfadoxina: Só existe em associação com a Pirimetamina Administração por via oral e intramuscular Usos: Profilaxia e tratamento da malária: Resistência de até 90% na Amazônia Ocidental. Troca por quinina e tetraciclina. (Atual. Terapêutica, Prado, 2007) Toxoplasmose (em gestante pesar R x B) P. carini em HIV+ Apresentações: Comprimidos de 500mg de sulfa + 25 mg de pirimetamina. Ampola: 2,5ml 05/06/2013 27 Sulfasalazina: Dec. de 40 para artrite reumatóide. Pouco absorvida pelo TGI. Usos: Doença Inflamatória Intestinal (Colite ulcerativa); enterite regional, colite granulomatosa; d. Crohn. É degradada por bactérias intestinais em Sulfapiridina, que será excretada na urina, e em 5-aminossalicilato (5-ASA), que atinge altas concentrações nas fezes. Este é o agente eficaz na Doença Inflamatória Intestinal. 05/06/2013 28 Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas vol. 41, n. 2, abr./jun., 2005 http://www.opas.org.br/medicamentos/docs Os Aminossalicilatos (sais de ácido 5-aminossalicílico) são comercializados com o nome Mesalazina. 05/06/2013 30 Em uso de SULFAsalazina 20% têm hipersensibilidade: febre, artralgia, erupção cutânea; Em alguns casos tenta-se dessensibilização. náusea e AST/ALT.; alteração hematológica. Pode causar infertilidade reversível em homens (número e forma dos SPTZ) 31 Efeitos Colaterais de Azulfin - Bula As reações adversas mais comuns, associadas com a sulfasalazina são anorexia, cefaléia, náuseas, vômitos, distensão abdominal e oligospermia aparentemente reversível. Estas reações ocorrem em cerca de um terço dos pacientes. menos freqüentes: (1 para cada 30 pacientes) rash cutâneo, prurido, urticária, febre, Heinz body anemia, anemia hemolítica e cianose. podem ocorrer raramente (cerca de 1:1000 pacientes): Discrasias sanguíneas, reações de hipersensibilidade, reações gastrointestinais, reações do SNC, reações renais. Raramente, pode ocorrer bócio, diurese e hipoglicemia em pacientes recebendo sulfonamidas. Pode ocorrer sensibilidade cruzada com estes agentes. Os ratos parecem ser especialmente suscetíveis aos efeitos bociogênicos das sulfonamidas e a administração prolongada produziu malignidade da tireóide nestas 32 espécies. Uso de medicamentos durante a lactação . Chaves RG e Lamounier JA Jornal de Pediatria - Vol. 80, Nº5(Supl), 2004 ATENÇÃO PARA RISCOS 05/06/2013 33 Mulheres Grávidas e Nutrizes A sulfasalazina interfere com o metabolismo normal do ácido fólico, que deve ser suplementado no período pré-concepção. A taxa de malformações com seu uso é quase igual à da população em geral. Deve ser utilizada com cautela em pacientes amamentando. A mesalazina é considerada segura durante a gestação e pode ser uma alternativa para pacientes em uso de sulfasalazina que estejam planejando gestar. Aconselhase cautela no seu emprego durante a gestação. http://www.opas.org.br/medicamentos/docs 34 Sulfadiazina de prata: Administração tópica Inibe o crescimento in vitro de quase todas as bactérias e fungos patogênicos, incluindo algumas espécies resistentes às sulfas. reduz a colonização microbiana e a incidência de feridas decorrentes de queimaduras. Não deve ser utilizada em infecção profunda. A prata é liberada lentamente, em concentrações que se mostram seletivamente tóxicas para os microrganismos. "A Sulfadiazina de prata tem efeito bactericida devido ao íon prata que é liberado localmente por ação de enzimas bacterianas e tissulares. A prata age sobre radicais sulfidrilas e aminas da células microbiana, causando a precipitação de proteínas, e lesa a parede e a membrana citoplasmática, causando a morte celular. Este efeito não é observado nos tecidos porque a prata é muito pouco absorvida." 35 Sulfadiazina: 05/06/2013 36 1968 Sulfametoxazol + Trimetoprima = Cotrimoxazol SMZ TMP Pteridina + PABA ↓←Bloqueio pelas sulfonamidas Ácido Diidropteróico ↓←glutamato Ácido Diidrofólico ÁCIDO FÓLICO trimetoprima ↓←NADPH ↓←Bloqueio pela trimetoprima ↓→NADP Ácido Tetraidrofólico ÁCIDO FOLÍNICO 05/06/2013 37 05/06/2013 38 Sulfametoxazol + Trimetoprima (Cotrimoxazol) Os perfis farmacocinéticos destes fármacos estão estreitamente combinados. Usos: ITU isenta de complicações (3 dias? 7 d? 10 d?) Prostatite (30 dias); uretrite Infecções brônquicas (hemófilos e pneumococo) Infecções por Salmonelas e Shigelas (alternativa para fluorquinolonas, ampicilina e tetraciclinas) Toxoplasmose Pneumocistose - escolha Nocardiose e Actinomicose Malária e Paracoccidiodomicose; Isosporíase e Pediculose 05/06/2013 39 5. Sulfas - Espectro de ação Avaliação do RISCO x BENEFÍCIO Exemplo: Brucelose São eficazes: tetraciclinas (doxiciclina), rifampicina, estreptomicina, cotrimoxazol (escolha em gestantes). Manual de ATB, Tavares e col.,2002 05/06/2013 40 O tratamento de escolha para infecção aguda por PCP é o trimetoprima-sulfametoxazol por 21 dias. A dose para a doença leve e moderada é de 320 mg de trimetoprima e 1600 mg de sulfametoxazole a cada 8 horas. Doença grave requer terapia parenteral. pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) 05/06/2013 Para pacientes com alergias a drogas com sulfa a terapia alternativa inclui pentamidina, atovaquona, dapsonatrimethoprim, ou clindamicinaprimaquina. 41 Alguns estudos podem mostrar uma associação entre a profilaxia falha com trimetoprim-sulfametoxazol e tratamento em pacientes com mutações do gene diidropteroate sintase (DHPS), que codifica a enzima folato biossintese inhibida pelo sulfametoxazol. Resistência para outros fármacos também emergiu em pacientes recebendo a terapia profilática. Autores: Dra. Christine Kim, Dr. Harold Moskowitz, Dr. Craig A Goolsby, Dra. Leslie D. Matesick, Dr. Michael S. Bronze,Luis M. Soler 05/06/2013 42 Sulfonamidas Reações Adversas: 1- Trato urinário: Cristalúria (sulfadiazina e SMZ). 2- Sistema Hematopoiético: Anemia Hemolítica Aguda, Agranulocitose, Anemia Aplástica. 3- Hipersensibilidade: Exantemas morbiliformes, escarlatiniformes, urticariformes, erisipelóides, penfigóides, purpúricos e petequiais, bem como eritema nodoso, eritema multiforme do tipo Síndrome de StevensJohnson, dermatite esfoliativa e fotossensibilidade. 05/06/2013 43 dermatite esfoliativa Petéquia por alergia à sulfa em paciente com SIDA 05/06/2013 44 Outras reações: 4- Febre medicamentosa, 5- HEPATOPATIA: Necrose focal ou difusa do fígado, cefaléia, náuseas, vômitos, hepatomegalia com alteração do hepatograma, icterícia, anorexia. 6- Pancreatite; Nefrite; Bronquite, Pneumonite 7- O paciente com SIDA, ao usar cotrimoxazol, poderá desenvolver hipercalemia por ação tubular renal. 8- Em RN, pode resultar em deslocamento da bilirrubina da albumina plasmática, com risco de impregnação dos núcleos da base do cérebro =Kernicterus. 05/06/2013 45 Sulfonamidas - Farmacocinética: Na urina ácida, as sulfonamidas mais antigas são insolúveis e podem precipitar, produzindo depósitos cristalinos passíveis de causar obstrução urinária. durante a terapia com estes agentes recomenda-se que a ingesta hídrica seja aumentada. 05/06/2013 46 Petechia probably consecutive to a sulfa allergy (bactrim)... But it is common to have petechia and hemorrhagic symptoms if we forget to associate folic acid in treatment of TOXO, PCP, TB... In case of lack of follic acid, you need more than one week to recover... 05/06/2013 47 Sulfonamidas - Interações Medicamentosas: + Sinergismo com derivados pirimídicos e macrolídeos. Comprometem o metabolismo hepático de: Álcool, Anticoagulantes Orais, Fenitoína, Metotrexato, Hipoglicemiantes orais (SULFONILURÉIAS) e Tiopental, com risco de toxicidade por essas drogas. Promovem o metabolismo hepático acelerado de drogas como: anticoncepcionais orais e ciclosporina. Antiácidos diminuem sua absorção. 05/06/2013 48 Sulfametoxazol + Trimetoprima (Cotrimoxazol) Os perfis farmacocinéticos destes fármacos estão estreitamente combinados. Usos: ITU isenta de complicações (3 dias? 7 d? 10 d?) Prostatite (30 dias); uretrite Infecções brônquicas (hemófilos e pneumococo) Infecções por Salmonelas e Shigelas (alternativa para fluorquinolonas, ampicilina e tetraciclinas) Toxoplasmose Pneumocistose - escolha Nocardiose e Actinomicose Malária e Paracoccidiodomicose; Isosporíase e Pediculose 05/06/2013 49 Rinossinusite (RS) aguda •Não tratar a RS viral que apresenta sintomas leves e resolução espontânea (D) (A). • Em RS leves ou moderadas, preconiza-se a amoxicilina de 7- 10d. Apesar de níveis crescentes de resistência bacteriana, a associação sulfametoxazol-trimetoprim pode ser utilizada em casos leves ou moderados (D). •A amoxicilina pode ser substituída na dependência da evolução clínica por amoxicilina em associação com o ácido clavulânico ou por uma cefalosporina de 2a (cefaclor, cefprozil, axetil-cefuroxima) ou 3a geração (cefpodoxima proxetil) por 7 a 14 dias. Novos macrolídeos (azitromicina e claritromicina) e quinolonas mais recentes (levo, gati, moxifloxacino) em adultos podem também ser utilizados (D) 05/06/2013 50 www.projetodiretrizes.org.br CASO CLÍNICO: paciente de 23 anos apresenta queixa de “ardência para urinar e urinando pouco a toda hora”... Diagnóstico: infecção urinária Agente etiológico: E. coli Qual o tratamento ? Não grávida... Gestante ou idade fértil com atraso menstrual... Projeto Diretrizes Infecções do Trato Urinário não Complicadas: Tratamento Elaboração Final: 24.6.2004 Participantes: Lopes HV, Tavares W 05/06/2013 52 QUINOLONAS = infecções urinárias