Sulfas e Trimetoprima

Locais de ação dos antibióticos
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Farmacologia
Prof. Luiz Bragança
Antibióticos
sulfas e trimetoprima
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Histórico
1908 sintetizada a sulfanilamida por Gelmo
1932 Gerhard Domagk pesquisa de corantes para
tingir Estafilococos aureus…
Prontosil rubrum protegia os ratos e coelhos
contra dose letal de estafilo e estreptococos
hemolíticos.
1933: 1º uso clínico do prontosil em
“criança de 10 meses com sepse
estafilocócica. cura.
1935, França (Instituto Pasteur)
experimentos clínicos e descobriu-se:
Prontosil era metabolizado à sulfanilamida,
excelente antibacteriano.
Nascem as "sulfas".
1938: prêmio Nobel de Medicina para
Domagk.
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Histórico
A morte nos EUA de mais de cem pessoas devido ao lançamento de
uma preparação de sulfonamida altamente tóxica por “empresários
pouco escrupulosos” em 1938 foi importante impulso para a criação da
agência reguladora de medicamentos dos EUA, a Food and Drug
Administration (FDA).
sulfonamidas mais potentes, em pó, foram
dados aos soldados americanos durante a 2ª
Guerra Mundial, com instruções para espalhálo nas feridas.
# PRECURSORA DE OUTRAS DROGAS:
Sulfoniluréias, tiazídicos, tionamidas
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2.
Sulfas -
Química
Sulfa
PABA
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SULFAS
diidropteroatosintetase
AC
Fólico
Trimetoprim
AC
TMP
diidrofolato redutase
Folínico
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Sulfonamidas - Mecanismo de Ação
São análogos estruturais do ácido paraaminobenzóico (PABA).
São inibidores competitivos da enzima bacteriana
(diidropteroatosintetase) responsável pela
incorporação do PABA no ácido diidropteróico,
precursor imediato do ácido fólico (ácido
dihidrofólico).
São bacteriostáticos.
O efeito é anulado competitivamente pelo PABA.
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Locais de ação dos antibióticos
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Sensibilidade:
Os microrganismos sensíveis são
aqueles que precisam sintetizar seu
próprio ácido fólico.
As bactérias capazes de utilizar o folato
pré formado não são afetadas.
Usando SULFAS precisamos prescrever ácido
fólico para os pacientes ?
Não, as células humanas utilizam ácido fólico
pré-formado (obtido da alimentação).
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Locais de ação dos antibióticos
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Inibido por
2.
Sulfas + TMP
Mecanismo
de ação
= Ácido
fólico
Inibido por
trimetoprima
= Ácido
folínico
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Resistência bacteriana
Constituição enzimática alterada da célula bacteriana.
Pode ser caracterizada por:
3.
Sulfas -
alteração da enzima que utiliza o PABA, diidropteroatosintetase.
destruição e inativação da droga.
Diminuição da permeabilidade bacteriana ou efluxo ativo da
droga.
uso de via metabólica alternativa para o metabólito essencial ou
produção aumentada do metabólito essencial ou antagonismo da
droga.
(ex. alguns estafilococos resistentes, são capazes de sintetizar
uma quantidade de PABA 70x maior que cepas originais
sensíveis.)
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4.
Sulfas -
Classificação
radicais - 6 grupos derivados sulfonamídicos
classificados pela absorção oral (AB) e excreção (EX):
Solúveis - rápida AB e EX, de ação curta (6 h): sulfadiazina, Smerazina
solúveis - rápida AB e EX mais demorada, de ação intermediária (12h):
sulfametoxazol
solúveis - de rápida AB e lenta EX, de ação prolongada (24 h):
sulfametoxipiridazina
solúveis de rápida AB e muito lenta EX, de ação ultra-prolongada (7d):
sulfadoxina.
não absorvíveis por via oral: Sulfatalidina ou pouco abs: sulfasalazina
de uso tópico: sulfacetamida e sulfadiazina-prata
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5.
Sulfas -
Espectro de ação
Semelhante. bactérias, fungos e protozoários.
Não tem ação contra enterococos, Pseudomonas
aeruginosa e micobactérias.
ação contra:
Paracoccidioides brasilienses,
Toxoplasma gondii,
Pneumocystis carinii
plasmódios da malária humana
(associado com pirimetamina ou trimetoprima).
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5.
Sulfas -
Espectro de ação
Tracoma e conjuntivite de inclusão (Chlamydia
tracomatis) S diazina e S doxina
Cancróide ou Cancro mole (Haemophilus ducreyi) S diazina e S metoxina;
Colite ulcerativa e Doença de Crohn; S salazina
Peste bubônica S diazina.
Infecções Urinárias
Brucelose (cotrimoxazol) = escolha em Gestantes
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5.
Sulfas -
Espectro de ação
Chlamydia tracomatis
Tracoma (conjuntivite granulomatosa) e conjuntivite de
inclusão S diazina e S doxina.
Linfogranuloma Venéreo
Tianfenicol, 1,5g/dia, VO, 14 dias;
cotrimoxazol, 800 /160mg, 2 x/dia, VO,
14 dias; Doxiciclina, 100mg, 12/12 h, no min. 14
dias (CDC recomenda 21d); Eritromicina, 500mg,
VO, 4 vezes/dia, por 21 dias (CDC); Azitromicina,
(CDC) 1g, 1 vez/semana, por 3 semanas, mas ha
ausencia de dados clinicos que apoiem o seu uso.
Manual do MS, 2010
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5.
Sulfas -
Espectro de ação
Nocardiose (Nocardia brasiliensis) e Actinomicose.
Actinomicetoma por Nocardia brasiliensis
Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.37 no.3, 2004
O paciente foi tratado com a associação sulfametoxazoltrimetoprima (800/160mg) duas vezes ao dia, durante 12 meses.
Actinomicetomas: paciente fere com espinho no pé ou perna ou costas e inicia
quadro de secreção purulenta do subcutâneo...
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5.
Sulfas -
Espectro de ação
Nocardiose (Nocardia brasiliensis) e Actinomicose= S
diazina/doxina são de escolha também na Toxoplasmose
“Diaminodiphenylsulfone (DDS)
50mg/day and Trimethoprim
sulfamethoxazole (TMP/SMZ)
800/160mg BID was initiated. Because
of her favorable response after four months
the TMP/SMZ dose was decreased by half;
DDS was continued at 50mg/day.
Actinomycetoma por Nocardia brasiliensis.
Dermatology Online Journal, 2008
After 18 months, DDS was
discontinued and TMP/SMZ
continued for three additional
months when clinical and
microbiological clearing was confirmed.
The patient remained clear when she
was examined 2½ years after all
medication was stopped”.
Volume 14 Number 8
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Sulfonamidas - Espectro antimicrobiano:
A resistência às sulfonamidas.
há microrganismos que podem ser sensíveis
in vitro :
Streptococcus pyogenes,
S. pneumoniae, H. influenza;
H. ducreyi, C. trachomatis,
Nocardia, Actinomyces
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Sulfas -
Farmacocinética
Absorção
VO varia de 70-100%. Rápida. E o principal local de absorção é o
intestino delgado.
Em outros locais como trato respiratório ou pele escoriada é
variável.
Distribuição: todos tecidos e líquidos orgânicos, mas sua
concentração liquórica e nos humores aquoso e vítreo é variável com cada
tipo de sulfa.
Atravessam a placenta, dando concentrações terapêuticas no
feto e no líquido amniótico.
Potencialidade tóxica para o feto: durante a gravidez, deve ser
reservado a situações definidas de grande benefício.
Pequena quantidade dessas substâncias é encontrada no leite
materno.
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4.
Sulfas -
Farmacocinética
Biotransformação: Hepática (acetilação)
metabólito inativo mas potencialmente tóxico
Excreção: filtração glomerular;
Eliminação parcial pela bile, com reabsorção
intestinal; fecal.
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Sulfadiazina:
Administração por via oral de 6/6 horas.
Rápida absorção
Ligação a proteínas plasmáticas de 55%
Excreção renal na forma livre e acetilada
Garantir uma ingestão de líquidos adequada para
prevenir a formação de cristais.
Em associação com a Pirimetamina* (dose
única de 25 mg/d + SDZ 75mg/kg ate máx 4g/d) constitui o
tratamento de escolha da Toxoplasmose. (Atual.
Terapêutica, Prado, 2007)
* Na gestante utiliza-se espiramicina.
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Toxoplasmose
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Sulfadiazina:
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Sulfadoxina:
Só existe em associação com a Pirimetamina
Administração por via oral e intramuscular
Usos:
Profilaxia e tratamento da malária:
Resistência de até 90% na
Amazônia Ocidental. Troca por quinina e tetraciclina.
(Atual. Terapêutica, Prado, 2007)
Toxoplasmose (em gestante pesar R x B)
P. carini em HIV+
Apresentações:
Comprimidos de 500mg de sulfa + 25 mg de pirimetamina.
Ampola: 2,5ml
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Sulfasalazina:
Dec. de 40 para artrite reumatóide. Pouco absorvida pelo TGI.
Usos: Doença Inflamatória Intestinal (Colite
ulcerativa); enterite regional, colite granulomatosa;
d. Crohn.
É degradada por bactérias intestinais em
Sulfapiridina, que será excretada na urina, e em
5-aminossalicilato (5-ASA), que atinge altas
concentrações nas fezes. Este é o agente eficaz na Doença
Inflamatória Intestinal.
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Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas vol. 41, n. 2, abr./jun., 2005
http://www.opas.org.br/medicamentos/docs
Os Aminossalicilatos (sais de ácido 5-aminossalicílico) são
comercializados com o nome Mesalazina.
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Em uso de SULFAsalazina 20% têm
hipersensibilidade: febre, artralgia, erupção cutânea; Em
alguns casos tenta-se dessensibilização.
náusea e AST/ALT.;
alteração hematológica.
Pode causar infertilidade reversível em homens (número
e forma dos SPTZ)
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Efeitos Colaterais de Azulfin - Bula
As reações adversas mais comuns, associadas com a sulfasalazina são
anorexia, cefaléia, náuseas, vômitos, distensão abdominal e
oligospermia aparentemente reversível. Estas reações ocorrem em
cerca de um terço dos pacientes.
menos freqüentes: (1 para cada 30 pacientes)
rash cutâneo, prurido, urticária, febre, Heinz body anemia, anemia
hemolítica e cianose.
podem ocorrer raramente (cerca de 1:1000 pacientes):
Discrasias sanguíneas, reações de hipersensibilidade, reações gastrointestinais,
reações do SNC, reações renais. Raramente, pode ocorrer bócio, diurese e
hipoglicemia em pacientes recebendo sulfonamidas. Pode ocorrer sensibilidade
cruzada com estes agentes.
Os ratos parecem ser especialmente suscetíveis aos efeitos bociogênicos das
sulfonamidas e a administração prolongada produziu malignidade da tireóide nestas
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espécies.
Uso de medicamentos durante a lactação . Chaves RG e Lamounier JA
Jornal de Pediatria - Vol. 80, Nº5(Supl), 2004
ATENÇÃO PARA RISCOS
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Mulheres Grávidas e Nutrizes
A sulfasalazina interfere com o metabolismo normal do ácido fólico, que deve ser
suplementado no período pré-concepção. A taxa de malformações com seu uso é
quase igual à da população em geral.
Deve ser utilizada com cautela em pacientes amamentando.
A mesalazina é considerada segura durante a gestação
e pode ser uma alternativa para pacientes em uso de
sulfasalazina que estejam planejando gestar. Aconselhase cautela no seu emprego durante a gestação.
http://www.opas.org.br/medicamentos/docs
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Sulfadiazina de prata:
Administração tópica
Inibe o crescimento in vitro de quase todas as bactérias e
fungos patogênicos, incluindo algumas espécies resistentes às sulfas.
reduz a colonização microbiana e a incidência de feridas
decorrentes de queimaduras.
Não deve ser utilizada em infecção profunda.
A prata é liberada lentamente, em concentrações que se
mostram seletivamente tóxicas para os microrganismos.
"A Sulfadiazina de prata tem efeito bactericida devido ao íon prata que é liberado
localmente por ação de enzimas bacterianas e tissulares.
A prata age sobre radicais sulfidrilas e aminas da células microbiana,
causando a precipitação de proteínas, e lesa a parede e a membrana
citoplasmática, causando a morte celular. Este efeito não é observado nos
tecidos porque a prata é muito pouco absorvida."
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Sulfadiazina:
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1968
Sulfametoxazol + Trimetoprima = Cotrimoxazol
SMZ
TMP
Pteridina + PABA
↓←Bloqueio pelas sulfonamidas
Ácido Diidropteróico
↓←glutamato
Ácido Diidrofólico ÁCIDO FÓLICO
trimetoprima
↓←NADPH
↓←Bloqueio pela trimetoprima
↓→NADP
Ácido Tetraidrofólico ÁCIDO FOLÍNICO
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Sulfametoxazol + Trimetoprima (Cotrimoxazol)
Os perfis farmacocinéticos destes fármacos estão estreitamente
combinados.
Usos:
ITU isenta de complicações (3 dias? 7 d? 10 d?)
Prostatite (30 dias); uretrite
Infecções brônquicas (hemófilos e pneumococo)
Infecções por Salmonelas e Shigelas (alternativa para
fluorquinolonas, ampicilina e tetraciclinas)
Toxoplasmose
Pneumocistose - escolha
Nocardiose e Actinomicose
Malária e Paracoccidiodomicose;
Isosporíase e Pediculose
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5.
Sulfas -
Espectro de ação
Avaliação do RISCO x BENEFÍCIO
Exemplo: Brucelose
São eficazes:
tetraciclinas (doxiciclina),
rifampicina,
estreptomicina,
cotrimoxazol (escolha em gestantes).
Manual de ATB, Tavares e col.,2002
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O tratamento de escolha para
infecção aguda por PCP é o
trimetoprima-sulfametoxazol por 21
dias.
A dose para a doença leve e
moderada é de 320 mg de
trimetoprima e 1600 mg de
sulfametoxazole a cada 8 horas.
Doença grave requer terapia
parenteral.
pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP)
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Para pacientes com alergias a drogas
com sulfa a terapia alternativa inclui
pentamidina, atovaquona, dapsonatrimethoprim, ou clindamicinaprimaquina.
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Alguns estudos podem mostrar uma associação entre a
profilaxia falha com trimetoprim-sulfametoxazol e tratamento
em pacientes com mutações do gene diidropteroate sintase
(DHPS), que codifica a enzima folato biossintese inhibida pelo
sulfametoxazol. Resistência para outros fármacos também
emergiu em pacientes recebendo a terapia profilática.
Autores: Dra. Christine Kim, Dr. Harold Moskowitz, Dr. Craig A Goolsby, Dra. Leslie D.
Matesick, Dr. Michael S. Bronze,Luis M. Soler
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Sulfonamidas Reações Adversas:
1- Trato urinário: Cristalúria (sulfadiazina e SMZ).
2- Sistema Hematopoiético: Anemia Hemolítica
Aguda, Agranulocitose, Anemia Aplástica.
3- Hipersensibilidade:
Exantemas morbiliformes, escarlatiniformes,
urticariformes, erisipelóides, penfigóides,
purpúricos e petequiais, bem como eritema nodoso,
eritema multiforme do tipo Síndrome de StevensJohnson, dermatite esfoliativa e
fotossensibilidade.
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dermatite esfoliativa
Petéquia por alergia à
sulfa em paciente com
SIDA
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Outras reações:
4- Febre medicamentosa,
5- HEPATOPATIA: Necrose focal ou difusa do fígado,
cefaléia, náuseas, vômitos, hepatomegalia com
alteração do hepatograma, icterícia, anorexia.
6- Pancreatite; Nefrite; Bronquite, Pneumonite
7- O paciente com SIDA, ao usar cotrimoxazol, poderá
desenvolver hipercalemia por ação tubular renal.
8- Em RN, pode resultar em deslocamento da
bilirrubina da albumina plasmática, com risco de
impregnação dos núcleos da base do cérebro
=Kernicterus.
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Sulfonamidas - Farmacocinética:
Na urina ácida, as sulfonamidas mais antigas
são insolúveis e podem precipitar, produzindo
depósitos cristalinos passíveis de causar
obstrução urinária.
durante a terapia com estes agentes
recomenda-se que a ingesta hídrica seja
aumentada.
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Petechia probably
consecutive to a sulfa
allergy (bactrim)... But it
is common to have
petechia and
hemorrhagic symptoms if
we forget to associate
folic acid in treatment of
TOXO, PCP, TB... In case
of lack of follic acid, you
need more than one
week to recover...
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Sulfonamidas - Interações Medicamentosas:
+ Sinergismo com derivados pirimídicos e macrolídeos.
Comprometem o metabolismo hepático de:
Álcool, Anticoagulantes Orais, Fenitoína,
Metotrexato, Hipoglicemiantes orais
(SULFONILURÉIAS) e Tiopental, com risco de
toxicidade por essas drogas.
Promovem o metabolismo hepático acelerado de
drogas como: anticoncepcionais orais e ciclosporina.
Antiácidos diminuem sua absorção.
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Sulfametoxazol + Trimetoprima (Cotrimoxazol)
Os perfis farmacocinéticos destes fármacos estão estreitamente
combinados.
Usos:
ITU isenta de complicações (3 dias? 7 d? 10 d?)
Prostatite (30 dias); uretrite
Infecções brônquicas (hemófilos e pneumococo)
Infecções por Salmonelas e Shigelas (alternativa para
fluorquinolonas, ampicilina e tetraciclinas)
Toxoplasmose
Pneumocistose - escolha
Nocardiose e Actinomicose
Malária e Paracoccidiodomicose;
Isosporíase e Pediculose
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Rinossinusite (RS) aguda
•Não tratar a RS viral que apresenta sintomas leves e
resolução espontânea (D) (A).
• Em RS leves ou moderadas, preconiza-se a amoxicilina de
7- 10d. Apesar de níveis crescentes de resistência bacteriana,
a associação sulfametoxazol-trimetoprim pode ser utilizada
em casos leves ou moderados (D).
•A amoxicilina pode ser substituída na dependência da evolução clínica por
amoxicilina em associação com o ácido clavulânico ou por uma cefalosporina de 2a
(cefaclor, cefprozil, axetil-cefuroxima) ou 3a geração (cefpodoxima proxetil) por 7 a
14 dias. Novos macrolídeos (azitromicina e claritromicina) e
quinolonas mais recentes (levo, gati, moxifloxacino) em adultos podem também ser
utilizados (D)
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www.projetodiretrizes.org.br
CASO CLÍNICO:
paciente de 23 anos apresenta queixa de “ardência para
urinar e urinando pouco a toda hora”...
Diagnóstico: infecção urinária
Agente etiológico: E. coli
Qual o tratamento ?
Não grávida...
Gestante ou idade fértil com atraso menstrual...
Projeto Diretrizes
Infecções do Trato Urinário
não Complicadas: Tratamento
Elaboração Final: 24.6.2004
Participantes: Lopes HV, Tavares W
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QUINOLONAS = infecções urinárias