ATB 2014.indb

Apresentação
O Guia de Antibioticoterapia foi desenvolvido pelo Medcel
para ser um aliado indispensável na resolução das dúvidas e
dos questionamentos do dia-a-dia do médico infectologista,
que deve sempre buscar a investigação mais abrangente de
procedimentos nas atividades terapêuticas – por exemplo, ao
decidir o tratamento exato a partir do diagnóstico de doenças
infecciosas causadas por bactérias. Em momentos como esse
é que se torna fundamental o apoio de um material exclusivo
para essa finalidade, que ofereça as melhores respostas para a
cura de inúmeras patologias e que seja preparado por profissionais altamente experientes.
Autora
Carolina dos Santos Lázari
Graduada em medicina pela Universidade Federal de Uberlândia
(UFU). Especialista em Infectologia pelo Hospital das Clínicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Ex-preceptora do Programa de Residência Médica
em Infectologia da FMUSP. Médica infectologista do Serviço
de Extensão ao Atendimento a Pacientes com HIV/AIDS da
Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP
no período de 2006 a 2012. Médica assistente da Enfermaria
da mesma Divisão.
Índice
Capítulo 1 - Introdução ao uso clínico de antimicrobianos ....................13
1. Introdução ............................................................................................. 13
2. Definições .............................................................................................. 14
3. Princípios básicos ................................................................................. 14
4. Falha terapêutica ................................................................................... 22
Capítulo 2 - Aspectos morfológicos das bactérias:
mecanismos de ação dos antimicrobianos ...........................................25
1. Aspectos morfológicos das bactérias .................................................... 25
2. Identificação das bactérias .................................................................... 28
3. Mecanismos de ação de antimicrobianos ............................................ 30
Capítulo 3 - Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas ......................33
1. Introdução ............................................................................................. 33
2. Classificação .......................................................................................... 36
3. Reações adversas .................................................................................. 45
Capítulo 4 - Antibióticos betalactâmicos: cefalosporinas ......................47
1. Introdução ............................................................................................. 47
2. Classificação .......................................................................................... 47
3. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 49
4. Espectro de ação ................................................................................... 50
5. Mecanismos de resistência ................................................................... 51
6. Uso clínico das drogas da classe ............................................................ 54
7. Reações adversas e toxicidades ............................................................. 60
Capítulo 5 - Antibióticos betalactâmicos: carbapenêmicos ...................63
1. Introdução ............................................................................................ 63
2. Mecanismo e espectro de ação ............................................................ 63
!
3. Mecanismos de resistência ................................................................... 64
4. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 66
5. Uso clínico ............................................................................................. 66
6. Efeitos adversos ..................................................................................... 68
Capítulo 6 - Quinolonas ........................................................................69
1. Introdução ............................................................................................. 69
2. Mecanismo de ação............................................................................... 70
3. Mecanismos de resistência ................................................................... 70
4. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 71
5. Espectro de ação e uso clínico ............................................................... 72
6. Uso clínico das drogas específicas ......................................................... 74
7. Efeitos adversos ..................................................................................... 80
Capítulo 7 - Macrolídeos .......................................................................83
1. Introdução ............................................................................................. 83
2. Eritromicina ........................................................................................... 84
3. Espiramicina .......................................................................................... 85
4. Azitromicina........................................................................................... 86
5. Claritromicina ........................................................................................ 87
6. Efeitos adversos ..................................................................................... 91
Capítulo 8 - Glicopeptídios, oxazolidinonas e lipopeptídios ..................93
1. Glicopeptídios........................................................................................ 93
2. Oxazolidinonas .................................................................................... 102
3. Lipopeptídios ....................................................................................... 105
Capítulo 9 - Aminoglicosídeos ............................................................. 109
1. Introdução ........................................................................................... 109
2. Mecanismos de ação ........................................................................... 109
3. Mecanismos de resistência ................................................................. 110
4. Aspectos farmacológicos ..................................................................... 110
5. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 111
6. Uso clínico das drogas específicas ....................................................... 113
7. Efeitos adversos ................................................................................... 117
Capítulo 10 - Polimixinas .................................................................... 119
1. Introdução ........................................................................................... 119
2. Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos.................................. 119
3. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 120
4. Efeitos adversos ................................................................................... 122
Capítulo 11 - Tetraciclinas ................................................................... 123
1. Introdução ........................................................................................... 123
2. Aspectos farmacológicos ..................................................................... 123
3. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 124
4. Efeitos adversos ................................................................................... 126
5. Glicilciclinas: tigeciclina ....................................................................... 126
Capítulo 12 - Sulfonamidas: sulfadiazina e
sulfametoxazol-trimetoprima ............................................................. 129
1. Introdução ........................................................................................... 129
2. Sulfadiazina ......................................................................................... 130
3. Sulfametoxazol-trimetoprima.............................................................. 130
Capítulo 13 - Antifúngicos ................................................................... 133
1. Introdução ........................................................................................... 133
2. Anfotericina B ..................................................................................... 135
3. Azólicos ................................................................................................ 138
4. Equinocandinas ................................................................................... 143
Capítulo 14 - Antivirais ....................................................................... 147
1. Introdução ........................................................................................... 147
2. Aciclovir e valaciclovir.......................................................................... 148
3. Ganciclovir e valganciclovir ................................................................. 149
4. Oseltamivir e zanamivir ....................................................................... 150
5. Tratamento das hepatites virais .......................................................... 152
Capítulo 15 - Antirretrovirais .............................................................. 155
1. Introdução ........................................................................................... 155
2. Ciclo de vida do HIV ............................................................................. 156
3. Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV ......................... 158
4. Inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos ........... 160
5. Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos .... 162
6. Inibidores de protease......................................................................... 164
7. Inibidores de fusão .............................................................................. 165
8. Inibidores de integrase ........................................................................ 166
9. Inibidores de correceptor CCR5........................................................... 166
Capítulo 16 - Antimicrobianos contra tuberculose............................... 167
1. Introdução ........................................................................................... 167
2. Rifampicina .......................................................................................... 167
3. Isoniazida ............................................................................................. 168
4. Pirazinamida ........................................................................................ 169
5. Etambutol ............................................................................................ 169
6. Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose ............ 170
Capítulo 17 - Antiparasitários ............................................................. 173
Capítulo 18 - Antibioticoprofilaxia cirúrgica ........................................ 177
1. Introdução ........................................................................................... 177
2. Agentes comuns de infecção de sítio cirúrgico.................................... 179
3. Administração das drogas ................................................................... 181
4. Recomendações específicas ................................................................ 183
13
Capítulo 1
Introdução ao uso clínico de antimicrobianos
1. Introdução
Até 1936, não havia medicamentos realmente efetivos no tratamento de
infecções por bactérias, as quais ocasionavam milhares de mortes. A partir
desse ano, surgiram os primeiros estudos para o tratamento de infecções
com sulfamídicos, que passaram a ser empregados para esse fim. Em 1942,
foi introduzido na prática clínica o uso da penicilina G, substância bactericida de síntese natural que havia sido descoberta por Alexander Fleming em
1928. Novas substâncias com atividade microbicida foram sendo descobertas
em seguida, e, finalmente, na década de 1960, foram desenvolvidos compostos sintéticos e semissintéticos, o que aumentou muito a capacidade de
produção e o espectro de atividade das drogas antimicrobianas. O impacto
na sobrevida da população foi significativo, e a perspectiva de erradicação de
todas as infecções, agora passíveis de tratamento, foi considerada.
Tabela 1 - Histórico da descoberta de alguns antimicrobianos naturais e micro-organismos a partir dos quais foram extraídos
Descoberta
Contexto
Alexander Fleming constata a atividade antibacteriana de uma subs1929
tância produzida pelo fungo Penicillium notatum.
1932
Atividade antibacteriana das sulfas in vivo.
Surgimento de inúmeros derivados sulfamídicos com atividade anti1938 a 1942
bacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatiazol e sulfamerazina).
1941
Utilização da penicilina, pela 1ª vez, em infecções humanas.
1943
Uso terapêutico da penicilina na prática clínica.
Descoberta da estreptomicina, obtida de culturas de um actinomice1944
to, o Streptomyces griseus.
Descoberta da cefalosporina C, obtida de culturas de Cephalosporium
1953
acremonium.
1956
Obtenção da vancomicina a partir de culturas de Streptomyces orientalis.
Início da produção dos antibióticos semissintéticos, após a obtenção
1959
do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) em laboratório.
Surgimento da meticilina e da oxacilina, ativas contra os Staphy1960 a 1961 lococcus produtores de penicilinase, importante causa de infecções
intra-hospitalares naquele momento.
1962
Obtenção da 1ª cefalosporina semissintética, a cefalotina.
Obtenção da gentamicina, a partir de culturas de Micromonospora
1963
purpurea.
14
Guia de Antibioticoterapia
Contudo, o pensamento do uso inesgotável de antimicrobianos propiciou
o aumento substancial da sua prescrição e, consequentemente, o seu uso
indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistência
bacteriana aos principais antimicrobianos, relacionado à pressão seletiva imposta pelo uso abusivo e impreciso desses compostos, dificultando progressivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que
estas desapareceriam da prática médica a partir da introdução dos antimicrobianos. No final da década de 1940, por exemplo, já havia Staphylococci,
gonococos e pneumococos resistentes à sulfonamida.
A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistência,
inclusive a fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múltipla em
uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande dificuldade terapêutica e
tem impacto na sobrevida. A presença das cepas resistentes, especialmente
em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e coletivas. Para o
paciente, há aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecções
crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A disseminação de
resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento
do custo global, vinculados à maior necessidade de tratamento em unidades
críticas, prolongamento do período de internação e necessidade de uso de
drogas de maior custo.
O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antibióticos
evita a progressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamento das doenças infecciosas. A seguir, serão detalhados os principais conceitos
que embasam o uso racional dessas drogas.
2. Definições
Segundo o conceito original, antibióticos seriam substâncias capazes
de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas
naturalmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos. A seguir, essas
substâncias foram estudadas em nível molecular, com a determinação de seus
sítios ativos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintéticos ou
semissintéticos, denominados quimioterápicos.
Atualmente, o termo antimicrobiano refere-se a qualquer composto com
atividade anti-infecciosa, tanto de origem natural (antibióticos) quanto de
síntese laboratorial (quimioterápicos).
3. Princípios básicos
A eficácia da terapia anti-infecciosa está diretamente relacionada à escolha
do antimicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns princípios, relacionados tanto ao paciente quanto a características do ambiente envolvido
e das opções existentes.
25
Capítulo 2
Aspectos morfológicos das bactérias:
mecanismos de ação dos antimicrobianos
1. Aspectos morfológicos das bactérias
As bactérias são organismos unicelulares procariotas, isto é, cuja célula é
desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material
genético permanece imerso no citoplasma e é limitado, em geral constituído
por um cromossomo único. Existem, ainda, fragmentos de ácido nucleico de
conformação circular, chamados plasmídeos, que têm importância na reprodução sexuada e na variabilidade genética desses micro-organismos. Diferenciam-se das células animais, entre outros aspectos, por possuírem parede
celular localizada externamente à sua membrana plasmática.
O conhecimento de alguns aspectos morfológicos das bactérias é essencial à compreensão dos sítios de ação dos antimicrobianos, dos mecanismos
pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferação dessas células e para a
elucidação das características fenotípicas que tornam algumas bactérias resistentes a essas drogas.
A - Parede celular
Trata-se de uma estrutura semirrígida que se dispõe externamente à membrana plasmática da célula bacteriana, conferindo-lhe forma e proteção a
agressões mecânicas e variações osmolares do meio. É composta por peptidoglicanos, responsáveis por sua consistência, em quantidades e com características moleculares variáveis de acordo com a espécie de bactéria.
Os peptidoglicanos são compostos por 2 carboidratos principais – ácido
N-acetilmurâmico e N-acetilglicosamina – ligados a oligopeptídios de aminoácidos variados. Esses carboidratos dispõem-se alternadamente em conformação linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas
entre os oligopeptídios, o que resulta na estrutura final do peptidoglicano
(em rede ou “paliçada”). Essas ligações covalentes, essenciais para a manutenção da arquitetura da parede celular, são catalisadas por enzimas chamadas transpeptidases.
A síntese de peptidoglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precursores
são produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio externo por meio de moléculas lipídicas através da membrana plasmática. Na face
extracitoplasmática da membrana, organizam-se em cadeias lineares, interligadas pela reação de transpeptidação, isto é, formam ligações cruzadas que
se ancoram em oligopeptídios, sendo catalisadas pela enzima transpeptidase.
26
Guia de Antibioticoterapia
A natureza da parede celular varia entre os diversos gêneros de bactérias, e
é essa característica que permite sua classificação pelo método de coloração
de gram. As bactérias gram-negativas possuem uma única camada de peptidoglicano na parede celular e uma membrana posicionada externamente
à parede, de natureza físico-química semelhante à membrana plasmática,
onde estão presentes proteínas transmembrana denominadas porinas. Pela
natureza delgada da parede, a impregnação por corantes basofílicos é pobre
e o aspecto, à microscopia ótica após a coloração, é eosinofílico (“rosa”).
Membrana celular
Constitui uma barreira de permeabilidade
seletiva para o meio extracelular; alguns
antimicrobianos provocam sua
desestruturação, permitindo a saída de
elementos vitais da bactéria, ocasionando a
morte bacteriana. A membrana celular
contém proteínas ligadoras, como as PBPs
(Penicillin-Binding Proteins).
Parede celular
Gram-positivas
Gram-negativas
Membrana externa
As bactérias gram-positivas são desprovidas
de membrana externa; nas bactérias gram-negativas, a membrana externa constitui
um importante fator de virulência pela
presença dos lipopolissacarídios; a
membrana externa ainda apresenta
proteínas denominadas porinas,
importantes no mecanismo de ação e na
resistência a determinados
antimicrobianos.
A parede celular dos gram-positivos é composta
por inúmeras camadas de peptidoglicanos,
enquanto a parede celular dos gram-negativos
é composta por apenas 1 camada; a parede
celular permite que a bactéria sobreviva em
ambientes com pressão osmótica menor que a
de seu citoplasma.
Espaço periplásmico
Este compartimento contém enzimas
degradativas (proteases, nucleases, fosfatases)
que agem em moléculas grandes e
impermeáveis. Esse espaço contém enzimas
que inativam antibióticos como as
betalactamases. As bactérias gram-positivas
não apresentam espaço periplásmico, mas
secretam exoenzimas e realizam a digestão
extracelular.
Figura 1 - Diferenças morfológicas do envoltório de bactérias gram-positivas e gram-negativas
As bactérias gram-positivas apresentam várias camadas de peptidoglicanos em sua parede que, portanto, é mais espessa e permanece impregnada
por corantes basofílicos mesmo após as etapas de lavagem do método, com
aspecto final “azul” na coloração. São desprovidas de membrana externa. Essas diferenças são responsáveis por diferentes padrões de sensibilidade entre gram-positivos e gram-negativos às diversas classes de antimicrobianos,
daí a importância do conhecimento da classificação pela coloração de gram
de determinada bactéria para a escolha terapêutica adequada.
B - Membrana plasmática e membrana externa
A membrana plasmática da célula procariótica tem características físico-químicas semelhantes às da célula eucariótica e constitui-se basicamente de
uma bicamada de fosfolipídios, onde se ancoram proteínas transmembrana.
Sua principal função é a permeabilidade seletiva, isto é, a regulação de trocas de íons e outras substâncias entre o citoplasma e o meio extracelular, de
acordo com as necessidades da célula. Regula o equilíbrio osmótico entre os
meios, protegendo a célula de lise em situações de variação de osmolaridade.
129
Capítulo 12
Sulfonamidas: sulfadiazina e
sulfametoxazol-trimetoprima
1. Introdução
As sulfonamidas, primeiras drogas com atividade antimicrobiana introduzidas na prática médica a partir de 1935, são compostos derivados da sulfanilamida, uma molécula de estrutura química muito semelhante à do ácido
para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a síntese de ácido fólico em células bacterianas. Esse ácido, por sua vez, é um cofator essencial na
síntese de purinas e, em última análise, de DNA.
Por sua semelhança com a molécula de PABA, as sulfonamidas inibem
de forma competitiva a enzima bacteriana diidropteroato-sintetase, que é
responsável pela incorporação do PABA ao ácido diidrofólico (ácido fólico);
dessa forma, bloqueia a síntese desse mesmo ácido e, consequentemente,
a síntese de ácido tetraidrofólico, metabolicamente ativo (Figura 1). Tal inibição é altamente prejudicial à síntese bacteriana de ácidos nucleicos – uma
vez que as bactérias, ao contrário de células eucarióticas, não utilizam ácidos
fólicos pré-formados e necessitam formá-los a partir do PABA – e confere às
sulfonamidas ação bacteriostática.
A resistência às sulfonamidas hoje é ampla e disseminada e baseia-se tanto
na superprodução de PABA quanto em mutações que resultam na síntese da
enzima diidropteroato-sintetase com menor afinidade pela droga.
Diidropteroato difosfato + ácido para-aminobenzoico (PABA)
Diidropteroato-sintetase
Sulfonamidas
Ácido diidropteroico
Ácido diidrofólico
(ácido fólico)
Diidrofolato-redutase
Trimetoprima
Ácido tetraidrofólico
(atividade coenzimática na síntese de purinas)
O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico; pacientes em uso de
drogas que inibem a enzima diidrofolato-redutase (trimetoprima, pirimetamina,
metotrexato) devem receber ácido folínico e não ácido fólico, para inibir a toxicidade
medular dessas drogas.
Figura 1 - Síntese do ácido tetraidrofólico a partir de PABA
130
Guia de Antibioticoterapia
Existem 6 grupos de sulfonamídicos, classificados de acordo com a sua absorção por via oral e a excreção (Tabela 1).
Tabela 1 - Derivados sulfonamídicos
Características
Sulfas solúveis de rápida
absorção e excreção
Sulfas solúveis de rápida
absorção e excreção mais
lenta
Sulfas solúveis de rápida
absorção e excreção lenta
Sulfas solúveis de rápida
absorção e excreção muito lenta
Tempo de ação
Exemplos
Curto (6 horas)
Sulfadiazina
Intermediário (12 horas)
Sulfametoxazol
Prolongado (24 horas)
Sulfametoxipiridazina
Ultraprolongado (7 dias)
Sulfas não absorvíveis por
via oral
--
Sulfas de uso tópico
--
- Sulfadoxina;
- Sulfaleno.
- Sulfaguanidinina;
- Sulfatalidina.
- Sulfadiazina de prata;
- Sulfassalazina.
Atualmente, os principais derivados sulfamídicos em uso terapêutico são a
sulfadiazina e o sulfametoxazol, abordados a seguir.
2. Sulfadiazina
A sulfadiazina é uma sulfapirimidina, de rápida absorção por via oral e rápida eliminação. Sua absorção é facilitada em pH alcalino. Distribui-se em
todos os líquidos e tecidos orgânicos, inclusive no humor aquoso e no liquor.
A droga é eliminada pelo rim, principalmente por filtração glomerular, diminuindo a sua concentração sérica em 6 horas.
A sulfadiazina é a sulfa mais ativa contra o Toxoplasma gondii. A associação sulfadiazina e pirimetamina é a terapia de escolha para as formas graves
agudas ou de reativação de toxoplasmose (incluindo a toxoplasmose no sistema nervoso central em pacientes com imunodepressão pelo HIV). É utilizada
também na profilaxia secundária da toxoplasmose no sistema nervoso central, agindo concomitantemente na prevenção de pneumonia por P. jiroveci
(pneumocistose).
Apresenta, ainda, atividade contra o fungo Paracoccidioides brasiliensis,
embora não seja considerada droga de escolha para o tratamento da paracoccidioidomicose no Brasil.
3. Sulfametoxazol-trimetoprima
A associação sulfametoxazol-trimetoprima está disponível no Brasil nas
apresentações sulfametoxazol (400mg) + trimetoprima (80mg) em comprimidos para administração por via oral e em ampolas para uso intravenoso.