Polimorfismo dos fármacos: o impacto para o registro de

1
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS – PUC-GO
INSTITUTO DE ESTUDOS FARMACÊUTICOS – IFAR
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM VIGILÂNCIA SANITÁRIA
POLIMORFISMO DOS FÁRMACOS: O IMPACTO PARA O REGISTRO DE
MEDICAMENTOS GENÉRICOS NO BRASIL
Gustavo Santos Sales1
Izabela Nunes Chinchilla2
1
Farmacêutico Industrial, UFOP; Aluno de Pós-Graduação em Vigilância Sanitária, PUC-GO/IFAR, Brasil.
[email protected].
2
Orientadora: Farmacêutica Industrial, UFMG; Especialista em Análises para Registro de Medicamentos,
UNIFRA-RS; Especialista em Vigilância Sanitária e Epidemiológica, UNAERP; Especialista em Regulación
Sanitaria Mexicana, Universidad Intercontinental, México. [email protected].
Resumo
O polimorfismo é a capacidade de uma substância existir em mais de uma estrutura cristalina. Diferentes formas
cristalinas de um mesmo fármaco podem apresentar diferentes propriedades, o que pode influenciar diretamente
o processo de fabricação de um medicamento e, consequentemente, afetar diretamente suas características físicoquímicas, dentre outras aspectos importantes a serem considerados para qualidade, eficácia e segurança de um
medicamento. O objetivo do trabalho foi avaliar como o polimorfismo dos fármacos pode ser relevante e
influente no processo de registro de um medicamento genérico no Brasil, através de revisão literária de artigos
científicos, livros técnicos e legislação pertinente ao assunto. A conclusão obtida foi que o polimorfismo pode
influenciar a qualidade de um medicamento e, portanto, é um importante aspecto a ser considerado no momento
da avaliação do registro de um medicamento genérico no Brasil.
Palavras-chave: polimorfismo, fármacos, medicamentos genéricos.
POLYMORPHISM OF DRUG SUBSTANCE: THE IMPACT FOR THE REGISTRATION OF GENERIC
DRUGS IN BRAZIL
Abstract
Polymorphism is defined as the ability of a substance exists in more than one crystal structure. Different
crystalline forms of the same drug substance can have different properties, which can directly influence the
manufacturing process of a medicinal product and, consequently, affect directly their physicochemical
characteristics, among other important aspects to consider for quality, efficacy and safety of a generic drug. The
aim of this paper was to evaluate how the polymorphism of drugs can be relevant and influential in the
registration process of a generic drug in Brazil, through literary review of scientific articles, technical books and
relevant legislation. The conclusion obtained was that the polymorphism may influence the quality of a
medicinal product and, therefore, is an important aspect to be considered when assessing the registration of a
generic drug in Brazil.
Key-words: polymorphism, drug substance, generic drug.
2
1 INTRODUÇÃO
Segundo a Organização Mundial da Saúde - OMS (2010), o uso racional de
medicamentos ocorre quando o paciente recebe o medicamento adequado na dose correta,
durante um período de tempo suficiente, ao menor custo para ele e para a comunidade. Um
exemplo de ação direta almejando o uso racional de medicamentos foi a criação dos
medicamentos genéricos nos Estados Unidos da América (EUA) em 1984, quando o país
buscava uma alternativa legal para reduzir os custos dos tratamentos de saúde e ampliar o
acesso da população aos medicamentos (SAAD, 2008). Em contrapartida, a criação do
medicamento genérico no Brasil ocorreu apenas em 1999, a partir da Lei 9.787, a qual
estabeleceu as bases legais para essa categoria de medicamentos e também as atribuições de
poderes da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para sua regulamentação,
quanto às condições de registro e controle de qualidade (BRASIL, 1999).
Em 2007, a ANVISA publicou a Resolução da Diretoria Colegiada RDC 16, que
estabelece os preceitos e procedimentos técnicos para registro de medicamento genérico no
Brasil, vigentes até o momento (BRASIL, 2007). Portanto, atualmente, a concessão do
registro de um medicamento genérico no Brasil, é necessariamente condicionada ao
cumprimento de todos os requisitos exigidos por esta resolução. Dentre essas exigências, está
a apresentação dos dados técnicos do fármaco utilizado na fabricação do medicamento, que
inclui as informações sobre polimorfismo, que é a capacidade de uma substância existir em
mais de uma estrutura cristalina (RAW et al, 2004) – característica a ser abordada com mais
detalhes neste trabalho.
Diversos órgãos, autoridades reguladoras e instituições do setor farmacêutico, tais
como o Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e o International Conference on
Harmonisation (ICH), ampliaram a definição formal de polimorfismo, de modo que os
diversos sólidos (polimorfos, solvatos e sólidos amorfos) sejam considerados dentro desse
conceito (ICH, 2000; RAW et al, 2004). Quando há quantidades estequiométricas de
solventes na estrutura da molécula, temos os solvatos, ao passo que, no caso do solvente ser
água, teremos então um hidrato. Entretanto, quando não há organização molecular e não há
definição da forma cristalina, dizemos que se trata de um amorfo (RAW et al, 2004).
Diferentes polimorfos de um mesmo fármaco podem apresentar diferentes
propriedades físico-químicas, o que pode influenciar diretamente o processo de fabricação de
um medicamento e, consequentemente, afetar diretamente sua dissolução, estabilidade,
biodisponibilidade (GRANT & BYRN, 2004; YU et al, 2004), dentre outras características
3
importantes a serem consideradas para qualidade, eficácia e segurança de um medicamento.
Portanto, é extremamente necessária a identificação e o controle do polimorfo a ser utilizado
na fabricação de um novo medicamento, não apenas na etapa de desenvolvimento, mas
também durante seu período de comercialização (RAW et al, 2004; SINGHAL &
CURATOLO, 2004).
2 METODOLOGIA
Para a elaboração deste trabalho de revisão bibliográfica, foi realizado um estudo
descritivo, documental e de caráter retrospectivo, baseado em pesquisas bibliográficas
científicas – coleta em banco de dados como o Bireme, Pubmed e Scielo – em concomitância
à consulta de livros técnicos e legislação vigente de registro de medicamentos no Brasil.
3 DISCUSSÃO
3.1. Relação do polimorfismo de um fármaco com o medicamento
A lei 9.787/1999 estabeleceu as bases legais para a instituição do medicamento
genérico no Brasil, objetivando garantir os princípios da qualidade, segurança e eficácia, e
possibilitando assim sua intercambialidade com o produto de referência (ARAÚJO et al,
2010). Os medicamentos genéricos são cópias dos medicamentos referência presentes no
mercado (COSTA, 2005) e devem comprovar tanto sua equivalência farmacêutica (ensaios in
vitro), quanto sua bioequivalência (ensaios in vivo) em comparação ao respectivo
medicamento referência, no momento da submissão do respectivo registro (BRASIL, 2007).
Portanto, uma vez que a solubilidade do fármaco é fator limitante para absorção do
medicamento, podendo inclusive comprometer sua biodisponibilidade, o controle dos fatores
que alteram a dissolução do fármaco é muito importante na garantia da qualidade dos
produtos destinados à população (CAPUCHO, MASTROIANI, CUFFINI, 2008; COSTA,
2005). Dentre os fatores que alteram a solubilidade dos fármacos, pode-se citar sua forma
cristalina ou a ocorrência de polimorfismo (CARINI, 2007).Os polimorfos, apesar de
apresentarem as mesmas propriedades físicas nos estados líquido e gasoso, podem apresentar
diferentes propriedades quando no estado sólido, como: solubilidade, perfil de dissolução,
ponto de fusão, fluidez, espectro molecular, dureza, cristalinidade, cor, estabilidade,
higroscopicidade e reações no estado sólido (VIPPAGUNTA et al., 2001; YU et al, 2005).
4
Essas alterações podem interferir diretamente na ação do medicamento, causando toxicidade
ou falha terapêutica, o que caracteriza um alto risco sanitário para o paciente (CARINI, 2007;
CAPUCHO, MASTROIANI, CUFFINI, 2008).
3.2. Exemplos de casos cujo polimorfismo do fármaco se mostrou relevante
O polimorfo B do palmitato de cloranfenicol possui uma atividade terapêutica oito
vezes maior que o polimorfo A. Esse fato fez com que a farmacopeia americana (USP)
adicionasse o teste de quantificação do polimorfo indesejado A à monografia do fármaco,
estabelecendo o limite de 10% na matéria-prima (SINGHAL & CURATOLO, 2004;
STORPIRTIS et al, 2011).Em relação à carbamazepina, a USP inseriu o ensaio de difração de
raio-X de pó à monografia do fármaco, de modo que se garanta que a matéria-prima utilizada
seja sempre o polimorfo p-monoclínico (KOBAIASHI et al, 2000; STORPIRTIS et al, 2011),
pois ela pode se apresentar como cristais anidros (polimorfo p-monoclínico, triclínico ou
misturas de ambos), solvatos, cocristais e mesmo como um sólido amorfo (GRZESIAK et al.,
2003). Essa decisão foi tomada a partir de um estudo realizado pelo FDA, em conjunto com
outras universidades, devido a relatos de mortes por medicamentos contendo esse fármaco nos
Estados Unidos, no final dos anos 1980, e que concluiu que o motivo do ocorrido foi a
presença de diferentes polimorfos anidros e/ou solvatos di-hidratados de carbamazepina
utilizada nos medicamentos (STORPIRTIS et al, 2011).O ritonavir foi descoberto pelo
laboratório Abbott em 1992 como apenas uma forma cristalina (polimorfo I) e começou a ser
comercializado em 1996 como o medicamento Norvir®, como cápsula gelatinosa mole,
devido a sua baixa solubilidade. Entretanto, dois anos após o início de sua comercialização,
vários lotes do medicamento foram reprovados nos testes de dissolução, o que causou
recolhimento do produto do mercado em 1999. A investigação realizada indicou que o
fármaco possuía um segundo polimorfo (polimorfo II), com uma solubilidade quase seis
vezes menor que o polimorfo I, em soluções hidroetanólicas (CHEMBURKAR et al, 2000).
Esse fato colaborou para maiores discussões acerca do assunto por parte de agências
reguladoras de vários países, de modo a se tentar evitar novas ocorrências semelhantes
(STORPIRTIS et al, 2011).
3.3 Polimorfismo sob o ponto de vista regulatório
5
O ICH (Conferência Internacional de Harmonização), que reúne órgãos reguladores da
Europa, Estados Unidos e Japão e também representantes da indústria farmacêutica para se
discutir a respeito do registro de produtos farmacêuticos, possui entre seus guias de
procedimentos, o guia relacionado a desenvolvimento de novos fármacos/medicamentos –
Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug
Substances and New Drug Products: Chemical Substances (ICH, 2000) – o qual inclui, dentre
suas árvores de decisão, a árvore #4, relacionada à investigação de polimorfismo, explicada
na Figura 1.
Passo 1:
Realize o teste
de detecção de
polimorfismo
no fármaco.
Diferentes
polimorfos
podem ser
formados?
Não
Não é
necessário
realizar outros
testes
Sim
Caracterize as formas.
- Difração de raio X;
- DSC / análise térmica;
-Microscopia eletrônica;
-Espectroscopia;
- etc.
Passo 2:
Os polimorfos possuem
propriedades diferentes?
(solubilidade, estabilidade,
ponto de fusão etc)
Não
Vá para o
passo 2.
6
Passo 3:
Os testes realizados no
produto são adequados
para indicar alteração de
polimorfos?
Não
Sim
Estabeleça critérios de
aceitação para os testes
relevantes.
7
Fig.2.1: Esquema do diagrama de árvore #4
Fonte: adaptado de ICH, 2000.
O FDA também publicou em 2007, um guia com algumas medidas a serem tomadas
pelas indústrias quanto ao polimorfismo – Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical
Solid Polymorphism – e, inclusive, reforça a relevância dessa característica para os
medicamentos genéricos, enfatizando a possibilidade de interferência na biodisponibilidade
do produto e, por consequência, nos testes de bioequivalência. Diante disso, estabeleceram 3
diagramas de árvore para avaliarem o polimorfismo (FDA, 2007).
O fluxograma de árvore 1 (Figura 2) apresenta recomendações sobre quando é
necessário estabelecer especificações para polimorfos.
8
Há polimorfos
conhecidos com
solubilidades
aparente
diferentes?
Não
Especificações de polimorfo
para o fármaco e produto são
desnecessárias.
Sim
Todos os polimorfos
possuem alta
solubilidade, de
acordo com o Sistema
de Classificação
Sim
Biofarmacêutico?
Não
Fluxograma árvore 2
Figura 2 - Fluxograma de árvore 1
Fonte: adaptado de FDA, 2007.
O fluxograma de árvore 2 apresenta recomendações quando ao menos um dos
polimorfos do fármaco apresenta baixa solubilidade, de acordo com o sistema de classificação
biofarmacêutica (SCB).
Há especificação
de polimorfo na
farmacopeia USP
(ponto de fusão
etc)?
Não
9
Figura 3 - Fluxograma de árvore 2
Fonte: adaptado de FDA, 2007.
No Brasil, a legislação sobre registro de medicamentos também começou a exigir a
apresentação de informações sobre polimorfismo recentemente. No caso de medicamentos
novos, por exemplo, essas informações começaram a ser solicitadas a partir de 2003, através
da Resolução RDC nº 136, de 29 de maio de 2003:
“h) Informações técnicas do(s) princípio ativo(s), como segue, quando aplicável:
(...) h11) Polimorfismo, discriminando as características do polimorfo utilizado e de
outros relacionados ao princípio ativo.” (BRASIL, 2003a)
Houve ainda a publicação da Resolução RE nº 893, de 29 de maio de 2003, que tratava
das alterações, inclusões e notificações pós-registro de medicamentos, que passou a exigir as
informações sobre polimorfismo nos casos em que houvesse alterações ou inclusões pósregistro, relacionadas ao fármaco:
10
“2.5. Alteração na rota de síntese de fármaco novo e genéricos já registrados,
será exigida:
(...)
2.5.4.7. Para os fármacos que apresentem polimorfismo: fornecer informações
sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica
para sua determinação;
2.6 Alteração de fabricante dos fármacos similares e genéricos já registrados.
Será exigido:
(...)
2.6.4.7. Para os fármacos que apresentam polimorfismo: informações sobre os
prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua
determinação;
3.11. Inclusão de fabricante do fármaco àquele já informado no registro.
Aplica-se a medicamentos novos, similares e genéricos já registrados. Será
exigida a documentação seguinte:
(...)
3.11.4.7. Para os fármacos que apresentem polimorfismo, apresentar
informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a
metodologia analítica para sua determinação;” (BRASIL, 2003b)
Atualmente, conforme a RDC nº 16, de 02 de março de 2007, para a submissão do
registro de um medicamento genérico, o dossiê apresentado deve conter as informações do
fabricante do fármaco utilizado na fabricação do ativo, incluindo as informações sobre os
possíveis polimorfos do fármaco utilizado.
“12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas.
Fármacos:
(...)
12.2.6. No caso de fármacos que apresentem polimorfismo, metodologia
analítica adotada e resultados dos testes de determinação dos prováveis
polimorfos do fármaco.” (BRASIL, 2007)
Essa mesma resolução informa que um medicamento genérico pode ter no máximo
três fabricantes de fármaco, de modo que todos tenham que apresentar as informações a
respeito de polimorfismo, entretanto, os estudos de equivalência farmacêutica e
bioequivalência são realizados apenas com um lote do medicamento. No caso dos demais
fabricantes utilizados, deverá ser apresentada uma documentação adicional, que inclui dossiês
de produção e controle de qualidade, e perfil de dissolução comparativo entre um lote
submetido ao estudo de bioequivalência (biolote) e o lote produzido com fármaco de outro
fabricante, não sendo necessário outro estudo de bioequivalência (BRASIL, 2007).Em relação
às alterações, inclusões e notificações pós-registro para os medicamentos genéricos, quando
há alterações ou inclusões relacionadas ao fármaco, é necessária a apresentação das
informações relacionadas a polimorfismo. A Resolução RDC nº 48, de 6 de outubro de 2009,
válida para medicamentos novos, similares, genéricos e específicos, revogou a Resolução
RDC nº 893/2003 e está em vigor atualmente.
“Capítulo XII
11
Das mudanças relacionadas ao fármaco
(...)
Art. 123. A petição de alteração ou inclusão de rota de síntese do fármaco deve
ser acompanhada dos seguintes documentos:
(...)
§ 1º A rota de síntese deverá conter as informações referentes aos solventes
utilizados, lista de solventes residuais, polimorfismo, aos limites, quantificação
e especificação de impurezas de síntese e produtos de degradação, além das
informações referentes à quiralidade e proporção de isômeros.
(...)
Art. 128. A petição de alteração ou inclusão de local de fabricação do fármaco
deve ser acompanhada dos seguintes documentos:
(...)
§ 1º A rota de síntese deverá conter as informações referentes aos solventes
utilizados, lista de solventes residuais, polimorfismo, aos limites, quantificação
e especificação de impurezas de síntese e produtos de degradação, além das
informações referentes à quiralidade e proporção de isômeros.” (BRASIL,
2009)
3.4 Técnicas utilizadas para avaliação do polimorfismo
Há uma enorme variedade de técnicas que podem ser utilizadas na caracterização das
formas cristalinas do fármaco, durante as etapas de desenvolvimento e produção do
medicamento. (COSTA, 2005). Na tabela 1, há um resumo sobre as vantagens e desvantagens
das técnicas mais utilizadas atualmente:
Tabela 1: Vantagens e Desvantagens das técnicas analíticas utilizadas para caracterização de polimorfos.
Técnica
Difração de raio-X de pó.
Difração de raio-X de monocristal
Calorimetria exploratória
diferencial (DSC)
Termogravimetria (TG)
Infravermelho médio (MIR)
Infravermelho próximo (NIR)
Vantagens
Desvantagens
- Padrão “ouro” para identificação
de fase.
- Mostra diferenças significativas
entre as formas cristalinas.
- Fase final de identificação.
- Entendimento profundo da
estrutura do cristal.
São
requeridas
pequenas
amostras.
- Infomações na transição de fase e
na interação com excipientes.
- Informações quantitativas na
estequiometria de solvatos e
hidratos.
- Método complementar de
identificação.
- Habilidade em mostrar os
diferentes estados da água.
- O tamanho da amostra pode ser
bem
pequeno
se
utilizar
microscopia.
- Método complementar na
identificação de fase.
Habilidade
de
penetrar
- É necessário orientação para
utilização.
- Pode existir interferência com
excipientes.
- Dificuldade em preparar amostras
de monocristal.
- Não gera informações da natureza
da transição.
- Interferências entre os excipientes
cristalinos e amorfos.
- Mais útil com hidratos e solvatos;
- Interferência dos excipientes que
contém água.
Interferências graves com a
mistura.
- Interferência com excipientes;
diferenças pequenas entre eles.
- Baixa intensidade.
- Inclinação significativa da linha
de base.
12
Raman
Ressonância magnética nuclear de
estado sólido (SSNMR)
Microscopia polarizada
Termomicroscopia
recipientes.
- Habilidade de mostrar diferentes
estados da água.
- Método complementar de
identificação.
- Pequena quantidade de amostra.
- Consegue penetrar recipientes.
- Interferência mínima com a água.
- Método complementar de
identificação.
- Informação de nível atômico.
- Informações do tamanho e da
morfologia do cristal.
- Informações qualitativas da
cristalização.
- Método complementar de
identificação.
- Excelente para detecção da fase
amorfa.
Sorção de solventes
- Definição da estabilidade dos
hidratos.
Fonte: Adaptado de ZHANG et al, 2004.
- As diferenças podem ser sutis.
- Interferência com excipientes.
- Interferência com excipientes.
- Tempo relativamente longo na
geração de dados.
- Artefatos experimentais.
- Interferência com excipientes.
- Interferência com excipientes.
- Interferência com excipientes
amorfos.
A técnica que se destaca como a mais indicada para detecção e caracterização de
polimorfos é a difração de raio-X (LIMBERGER, 2011), mas a combinação de diferentes
técnicas tem proporcionado ótimos resultados e mostrado-se como uma possível alternativa
para os fabricantes de medicamentos, inclusive no controle de qualidade do produto final
obtido (ROCHA et al, 2011).
3.5 Polimorfismo durante o processo de fabricação
Tanto a fabricação do fármaco, quanto a fabricação do medicamento, envolvem várias
etapas até a obtenção dos produtos desejados e podem por si sós, alterar a forma cristalina do
fármaco. Sendo assim, a identificação, caracterização e seleção de formas cristalinas no
desenvolvimento de um medicamento são importantes etapas para se garantir que a forma
cristalina utilizada permaneça inalterada até o final do prazo de validade deste produto
(ARAUJO et al, 2012), mas também é necessário ter um controle eficaz de matéria-prima,
incluindo um rigoroso programa de qualificação de fornecedores (SCHAURICH, 2009). É
importante também que seja feito um controle de processo eficaz, em etapas unitárias como
moagem, granulação, secagem e compressão, que podem favorecer mudanças na forma
cristalina (ZHANGA, 2004). Portanto, principalmente nos casos em que o polimorfo a ser
utilizado não é o mais estável, devem-se conhecer bem os respectivos processos de fabricação
13
para se determinar e controlar os parâmetros críticos e assim, evitar qualquer mudança
indesejada (STORPIRTIS et al, 2011) .
4 CONCLUSÃO
O medicamento genérico é uma grande conquista da população brasileira, pois sua
criação fundamenta-se em importantes pilares para a saúde pública: qualidade e preço
acessível. Portanto, a regulamentação do medicamento genérico no Brasil é uma importante
ferramenta na busca pelo acesso da população à saúde de qualidade. Diante disso, a avaliação
das informações acerca de polimorfismo de fármacos que são utilizados na fabricação de um
medicamento genérico se torna extremamente necessária. A população desempenha um papel
muito importante no que tange a qualidade dos medicamentos, pois como consumidor final,
deve sempre manter uma postura crítica e colaborativa, informando toda e qualquer mudança
que notar em um medicamento. Essas informações podem ser muito importantes na detecção
de um problema maior de qualidade do produto, como um medicamento sendo fabricado com
um polimorfo diferente daquele que deveria estar presente no mesmo.A legislação brasileira
de medicamentos genéricos, apesar de já exigir que o solicitante de registro de medicamento
genérico apresente informações sobre como o controle de polimorfismo é realizado, incluindo
os testes realizados e os respectivos resultados, poderia estabelecer também o modo como isso
deveria ser realizado. Um exemplo prático desta ação seria a indicação das metodologias que
se aplicariam a cada caso, ou, ainda, a criação de guias a serem utilizados pelas indústrias de
medicamentos, como aqueles já indicados pelo ICH e FDA, não apenas para a submissão de
registro do medicamento, mas também para aplicação nas rotinas de fabricação, fazendo com
que os fabricantes demonstrem que controlam a ocorrência ou não de polimorfismo em seu
produto final.Em relação aos fabricantes de medicamentos, é importante que eles mantenham
um controle rigoroso das matérias-primas ativas utilizadas na fabricação dos medicamentos,
estabelecendo rotinas de controle do polimorfismo nos insumos recebidos e também criando
mecanismos de avaliação dessa característica durante o processo de fabricação dos
medicamentos, garantindo assim, que o produto final obtido esteja sempre de acordo com
aquilo que foi informado no registro do produto junto aos órgãos reguladores.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ARAUJO, G.L.B. et al. Polimorfismo na produção de medicamentos. Rev Ciênc Farm Apl.
v.33, p.27-36, 2012.
14
ARAÚJO, L.U. et al. Medicamentos genéricos no Brasil: panorama histórico e legislação.
Rev Panam Salud Publica. v.28, n.6, p.480-92, 2010.
BRASIL. Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. Lei dos medicamentos genéricos no
Brasil. Poder Executivo, Brasília, 1999.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº
136, de 29 de maio de 2003. Aprova o regulamento técnico para medicamentos novos.
Brasília, 2003a.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº
893, de 29 de maio de 2003. Alterações, Inclusões e Notificações Pós-registro de
medicamentos. Brasília, 2003b.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº
16, de 02 de março de 2007. Aprova o regulamento técnico para medicamentos genéricos.
Brasília, 2007.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº
48, de 06 de outubro de 2009. Alterações, Inclusões e Notificações pós-registro de
medicamentos. Brasília, 2009.
CARINI, J. P. Avaliação das Propriedades Físico-Químicas da Matéria-Prima
Talidomida com Ênfase no Polimorfismo e sua Influência Frente à Dissolução e
Compactação. Dissertação. 192f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) –
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2007.
CAPUCHO, H. C., MASTROIANI, P. C., CUFFINI, S. Farmacovigilância no Brasil: a
relação entre polimorfismo de fármacos, efetividade e segurança de medicamentos. Revista
de Ciências Farmacêuticas Básicas e Aplicadas. v. 29, n.3, p. 277-283, 2008.
COSTA, L.L. Avaliação do polimorfismo de fármacos utilizados para produção de
medicamentos genéricos no Brasil: 2005. 93f. Dissertação (Mestrado Profissionalizante em
Desenvolvimento Tecnológico e Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos) –
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2005.
CHEMBURKAR, S. R. et al. Dealing with the impact of ritanovir polymorphs on the late
stages of bulk drug process development. Organic Process Research & Development. v. 4,
p. 413-417, 2000.
FDA - FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Guidande for Industry. ANDAs:
Pharmaceutical Solid Polymorphism – Chemistry, Manufacturing, and Controls
Information.
2007.
Disponível
em:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidance
s/ucm072866.pdf . Acesso em: 10 jan. 2013.
GASPAROTTO, F.S. Quantitative analysis of piroxicam polymorphs pharmaceutical
mixtures by hyperspectral imaging and chemometrics. Dissertação. 2005. 87f. Dissertação
(Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do
Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2005.
15
GRANT, D.J.W.; BYRN, S.R. Timely re-examination of drug polymorphism in
pharmaceutical development and regulation. Adv Drug Deliv Rev.v.56, p.237-9, 2004.
GRZESIAK, A.L.; LANG, M.; KIM, K.; MATZEGER, A.J. Comparison of the four
anhydrous polymorphs of carbamazepine and the crystal structure of form I. Journal of
Pharmaceutical Sciences. v.92, n.11, p. 2260-2271, 2003.
KOBAIASHI, Y.; ITO, S.; ITAI, S.; YAMAMOTO, K. Physicochemical properties and
bioavailability of carbamazepine polymorphs. Int. J. Pharm., v.193, p.137-146, 2000.
ICH - INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL
REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN
USE. Quality guidelines: Q6: specifications for new drug substances and products. 2000.
Disponível
em:
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/qualitysingle/article/specifications-test-procedures-and-acceptance-criteria-for-new-drug-substancesand-new-drug-produc.html>. Acesso em: 03 out. 2012.
LIMBERGER, A.L.M.B. Estudo do polimorfismo em diferentes fármacos de interesse
para a indústria farmacêutica: cimetidina, mebendazol e paracetamol: 2011. 103f.
Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Programa de Pós-Graduação em Farmacologia,
Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, 2011.
OMS - ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD. Medicamentos: uso racional de los
medicamentos.
2010.
Disponível
em:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs338/es/index.html. Acesso em: 02 out. 2012.
RAW, A.S. et al. Regulatory considerations of pharmaceutical solid polymorphism in
Abbreviated New Drug Applications (ANDAs). Adv. Drug Deliveries Amsterdam, v. 56, n.
3, p. 397-414, 2004.
ROCHA, W.F.C.R et al. Quantitative analysis of piroxicam polymorphs pharmaceutical
mixtures by hyperspectral imaging and chemometrics. Chemometrics and Intelligent
Laboratory Systems.v.106, p. 198-204, 2011.
SAAD, F. Políticas regulatórias do Brasil, Canadá, EUA e Portugal (CEE) Estudo
comparativo dos diferentes níveis de exigência para o registro de medicamentos
genéricos. 2008. 241 f. Dissertação (Mestrado profissional em Farmacologia Clínica) Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2008.
SINGHAL, D.; CURATOLO, W. Drug polymorphism and dosage from desing: a pratical
perspective. Advanced Drug Delivery Reviews. v. 56, p. 335-347, 2004.
SHAURICH, A.P. Qualificação de Fornecedores para o Sistema Público de Produção de
Medicamentos. 2009. 65f. Dissertação (Mestrado profissional em Gestão em Assistência
Farmacêutica) – Faculdade de Farmácia – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto
Alegre, 2009.STORPIRTIS, S. et al. Ciências Farmacêuticas: Biofarmacotécnica. Rio de
Janeiro: Editora Guanabara Koogan. p. 21 – 31, 2011.
16
VIPPAGUNTA, S. R., BRITTAIN, H. G., GRANT, D. J. W. Crystalline solids. Advanced
Drug Delivery Reviews. v. 48, p. 3-26, 2001.
YU, L. Amorphous pharmaceuticals solids: preparation, characterization and stabilization.
Advanced Drug Delivery Reviews. v. 48, p. 27-42, 2001.
ZHANG, G. G. Z., et al. Phase transformation considerations during process development and
manufacture of solid oral dosage forms. Advanced Drug Delivery Reviews. v. 56, p. 371390, 2004.