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Artigo Original
Contaminação de Lúmen de Cateter de Hemodiálise:
Prevenção e Tratamento com M-EDTA
Contaminaton of Dialysis CatheterLumen:
Prevention and Treatment with M-EDTA
João Carlos Biernat, Fernando dos Santos, Ana Maria Giancristoforo dos Santos, Áurea Alice
Raubach, Maria Elaine Latosinski Souza, Maria Salete Stumpf Demin, Daiane Kochhann, Marcela
Santiago Biernat
Clinirim - Clínica de Doenças Renais. Porto Alegre - RS.
RESUMO
Introdução: Contaminação é complicação freqüente associada ao uso de cateter venoso central. A presença de biofilme, recalcitrante ao tratamento
convencional, perpetua esta infecção. Na rotina atual, emprega-se heparina para preencher a luz do cateter, porém heparina não protege contra infecção,
uma vez que não tem ação antibiótica. Uma alternativa à heparina é o emprego de edetato dissódico e minociclina (M-EDTA), um potente quelante de
cálcio, magnésio e ferro que destrói a membrana celular bacteriana e fúngica, além de desestruturar o biofilme, permitindo a ação local em alta
concentração de antibiótico associado. Objetivos: Verificar a eficiência de uma solução contendo M-EDTA como selo em cateter de Hemodiálise em
comparação com Heparina. Metodologia: Coletaram-se 160 hemoculturas seriadas, prospectivas, de 15 cateteres de pacientes renais crônicos antes de
dialisar. Após a diálise, aplicou-se heparina nos cateteres do grupo A (oito cateteres) e M-EDTA nos do grupo B (sete cateteres). Na análise estatística, foi
usado o Teste de Comparação entre Proporções Independentes, sendo considerado significativo um p< 0,05. Resultados: No grupo A, oito hemoculturas
foram positivas, com incidência de 9,52 % após 248 dias de observação. No grupo B, uma hemocultura foi positiva, com 1,31% de contaminação (p<0,05)
após 203 dias de observação. Foram identificados Staphylococcus aureus (quatro amostras), Klebsiella pneumoniae (três amostras) e Streptococcus
pneumoniae (uma amostra) no grupo A e uma amostra de Klebsiella pneumoniae no grupo B. Conclusão: A solução de M-EDTA, comparada com
heparina, previne e trata infecção em cateter de hemodiálise, sendo alternativa promissora para reduzir a preocupante prevalência de sepse em paciente
renal crônico usuário de cateter.
Descritores: Biofilme. Cateter. Contaminação. Diálise. Heparina. M-EDTA.
ABSTRACT
Background: Contamination is a frequent complication associated with the use of central venous catheters. The presence of biofilm, resistant to
conventional treatment, perpetuates such infections. Currently heparin is employed to fill the catheter lumens, though it does not protect from infection since
it has no antibiotic action. One alternative to heparin is the use of minocycline and edetic acid (M-EDTA), a potent calcium, magnesium and iron chelating
agent that destroys bacterial and fungal cell membrane and disrupts biofilm, thus allowing the associated antibiotic to exert its action locally at a high
concentration. Objective: To compare the efficiency of a solution of M-EDTA as a lock in hemodialysis catheters with that of heparin. Methods: One
hundred and sixty serial, prospective hemocultures were drawn from 15 catheters of chronic renal patients before dialysis. After dialysis, heparin was instilled
in the catheters of group A (8 catheters) and M-EDTA in those of group B (7 catheters).The statistical analysis was performed using the comparative test
between independent proportions. A p-value of < 0.05 was considered significant. Results: Among the catheters in group A, 8 hemocultures were positive,
with an incidence of 9.52% after 248 days of follow-up. In group B, 1 hemoculture was positive, representing 1.31% of contamination (p<0.05) after 203
days of follow-up. The bacteria identified were Staphylococcus aureus (4 samples), Klebsiella pneumoniae (3 samples) and Streptococcus pneumoniae (1
sample) in group A and 1 sample with Klebsiella pneumoniae in group B. Conclusions: The M-EDTA solution, compared to heparin, prevents and treats
infections in hemodialysis catheters, representing a promising alternative for decreasing the alarming prevalence of sepsis among chronic renal patients
using catheters.
Keywords: Biofilm. Catheter.Contamination. Dialysis. Heparin. M-EDTA.
Recebido em 16/01/08 / Aprovado em 24/03/08
Endereço para correspondência:
Dr. João Carlos Biernat - Clinirim
Rua Sport Clube São José 222.
CEP 91030-510, Porto Alegre, RS
E-mail: [email protected]
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Tratamento de Cateter de Hemodiálise com M-EDTA
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INTRODUÇÃO
Infecção continua sendo uma importante causa de
morbidade e mortalidade de pacientes com Insuficiência
Renal, mesmo diante de todos os avanços obtidos com
novas drogas e cuidados preventivos. Conforme registros
do United States Renal Data System, infecção é a segunda
maior causa de morte em pacientes com Insuficiência
Renal Crônica (IRC) em diálise, só perdendo para patologias cardiovasculares. Sepse contribui com mais de 75%
dessas mortes por infecção1. A taxa anual de sepse é
muito maior nos pacientes em diálise do que na população
em geral, sendo cem vezes maior na faixa etária de 64 até
74 anos2.
O emprego de cateter em vez de fístula para realização de hemodiálise tem alcançando taxas superiores a
25%, como descrito em 20043. Em nosso meio, conforme
dados da Sociedade Brasileira de Nefrologia, CENSO da
SBN-2007, a média de pacientes em Hemodiálise com
acesso venoso central (temporário e permanente) era de
9,4% em janeiro de 2007, havendo, em 35% das Unidades,
emprego superior a 10%4. A média encontrada no Brasil,
de 9,4%, está bem abaixo dos 25% dos EUA, dando uma
idéia de que a utilização de fístula AV no país é satisfatória. O uso correto de cateter representa um importante avanço tecnológico, de valor indiscutível; no entanto, a associação deste dispositivo com graves complicações infecciosas da corrente circulatória é fato bem conhecido5.
A incidência de bacteriemia relacionada a cateter
varia entre taxas como 4,1 casos por 1.000 pacientes-dia
a valores tão altos quanto 19,8 casos por 1.000 pacientesdia6. Considerando uma taxa de mortalidade de 5% a 10%
por cada bacteriemia relacionada a cateter, ocorreriam de
2.750 a 5.500 mortes por ano, apenas nos EUA, decorrentes de 55.000 casos ao ano de sepse relacionada a
cateter que lá acontecem7.
Microorganismos podem aderir e colonizar qualquer superfície biomaterial, colocando o paciente em risco
de infecção local e sistêmica. O tratamento com antibióticos convencionais em geral falha porque essas bactérias,
denominadas sésseis, desenvolvem biofilmes e se tornam
mais tolerantes ou fenotipicamente mais resistentes aos
antibióticos do que as bactérias planctônicas, que vivem
circulantes no sangue8.
A insensibilidade das bactérias de biofilmes aos
antibióticos decorre da composição da sua parede celular,
da estrutura de sua superfície, da variação fenotípica e da
atividade enzimática9,10. Sugere-se, também, que a matriz
exopolissacarídica do biofilme, carregada negativamente,
confere às bactérias sésseis uma eficaz proteção contra os
antibióticos catiônicos, restringindo a penetração deles no
biofilme11.
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Embora a antibioticoterapia e as defesas do
hospedeiro (anticorpos, neutrófilos, fagócitos, enzimas
líticas) sejam eficazes para eliminar bactérias planctônicas, quando circulando livres na corrente sangüínea, não
há ainda nenhuma forma estabelecida de tratamento capaz
de erradicar completamente todas as bactérias sésseis de
biofilmes associadas a cateter12. O biofilme funciona
como uma barreira, impedindo a efetiva ação dos
antibióticos e mecanismos naturais de defesa contra
infecção. Além disso, nem antibióticos injetados na
corrente circulatória nem os mecanismos naturais de
defesa conseguem alcançar o lúmen de um cateter selado.
A utilização de compostos químicos e antibióticos tem sido proposta para preenchimento de cateter
(lock-terapia ou selo-terapia) na tentativa de reduzir os
altos índices de morbidade e mortalidade associadas à
contaminação de tais dispositivos13. A selo-terapia
constitui-se na instilação de um antibiótico ou antimicrobiano, com ou sem anticoagulante, apenas no lúmen
de cateter, numa concentração 100 a 1.000 vezes
superior à Concentração Inibitória Mínima usada
habitualmente para terapia sistêmica com essa mesma
substância. Essa solução concentrada permanece na luz
durante o período de tempo em que o cateter não é
usado, no intervalo entre as diálises14.
Um desses produtos é a associação entre o edetato
dissódico (EDTA) e minociclina. O EDTA é uma
substância orgânica, etilenodiamino-diacetato de sódio,
com propriedades quelantes, que age de modo direto
contra bactérias gram-positivas, gram-negativas e fungos,
removendo cálcio, magnésio e ferro da membrana celular,
ocorre uma maior passagem de agentes biocidas após a
lesão da membrana celular bacteriana, determinando sua
morte15. Essa ação também ocorre contra a estrutura
físico-química de biofilmes existentes na luz de cateteres,
permitindo, assim, a efetiva penetração de antibiótico
associado em altas concentrações locais e o seu efetivo
contato com as bactérias sésseis após a destruição do
biofilme. O EDTA também tem uma boa ação anticoagulante, determinada pela remoção de cálcio do sangue,
evitando a formação de coágulos16.
O EDTA desestrutura o biofilme, afeta a parede
microbiana, remove ferro da bactéria e, assim, altera
profundamente seu metabolismo, pois a depleção de ferro
interfere diretamente na atividade de enzimas bacterianas
envolvidas com a síntese de DNA (ribonucleotídioredutases), transporte de elétrons e defesa de estresse
oxidativo (superoxido-dismutases e catalases)17.
Este estudo foi conduzido com o objetivo de comprovar a hipótese de que a incidência de contaminação de
cateteres de Hemodiálise tratados com M-EDTA é menor
do que a observada em cateteres tratados com heparina.
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MÉTODO
EDTA, para preencher sete cateteres. A formulação de MEDTA continha 30mg/mL de EDTA associados a 3,0mg/mL de
minociclina, produzida pelo Laboratório Lebon, sob nome
CATH-SAFE®, apresentados na forma de cristais em seringas
de 3,0mL que eram dissolvidos em salina antes do uso. A
heparina utilizada continha 5.000 U/mL, sendo produzida pelo
Laboratório Cristália. As soluções de preenchimento foram
infundidas em volume igual ao priming de cada ramo de cateter,
de forma lenta (em pelo menos 10 segundos) ao final das
sessões, permanecendo na luz até a diálise seguinte, quando
eram removidas e descartadas. A infusão de selo de heparina e
M-EDTA, ao final de cada sessão de diálise, também foi
executada com técnica asséptica, conforme já descrito acima.
O material de hemocultura foi incubado por cinco dias
em caldo BHI (Brain Heart Infusion), a 35°C; após este período,
foi feito repique do material para os meios de Mac Conkey (para
isolamento de bactérias Gram-negativas) e Azida Ágar sangue
(para isolar bactérias Gram-positivas). Para a identificação
bacteriana Gram-negativa, foi utilizado sistema Bactray; para
identificar bactérias Gram-positivas, foram realizadas provas
bioquímicas convencionais, incluindo provas de catalase,
coagulase, bacitracina, optoquina, novobiocina e sorologia.
Através de Ficha de Registro Clínico específica,
preenchida em cada sessão de diálise, foram monitorados sinais
e sintomas durante o período de estudo atribuíveis à infecção ou
para-efeito dos produtos utilizados (heparina e M-EDTA).
Observou-se a ocorrência de calafrios, tremores, hipotensão por
infecção de cateter, bem como para-efeitos relacionáveis ao uso
de heparina ou M-EDTA, como hemorragias, reações alérgicas,
precipitados na luz do cateter, parestesias por hipocalcemia. O
uso de antibióticos, a oclusão do cateter ou a sua remoção
implicaram fim de observação. Havendo necessidade de
O estudo foi realizado de modo prospectivo, na
CLINIRIM LTDA., em Porto Alegre, no período de 11/12/2006
até 12/02/2007, onde passavam por diálise 90 pacientes no
momento do estudo.
Como critério de inclusão, foram admitidos pacientes
renais crônicos atendidos em regime ambulatorial, estáveis, em
uso de cateter venoso central. Como critérios de exclusão foram
considerados uso de antibiótico, doença infecciosa em atividade,
cirrose, diátese hemorrágica, alergia reconhecida a componentes do produto em avaliação. Os pacientes foram alocados em
cada grupo (A ou B), conforme a data de ingresso no estudo,
alternando-se um paciente para cada grupo, sendo comparáveis
quanto a dados demográficos, não havendo estatisticamente
diferenças entre os grupos, como mostra a Tabela 1.
Foram coletadas 160 hemoculturas seriadas, a cada dois
dias, de 15 cateteres objeto do estudo. Antes do início da sessão
de diálise, procedeu-se ao descarte completo de 3,0mL solução
de preenchimento (priming) do cateter, evitando que resíduos de
heparina ou M-EDTA pudessem permanecer no lúmen do
cateter. A seguir, realizou-se a coleta da hemocultura, com
seringas apropriadas de 10mL, removendo-se 10mL de sangue
por exame, com técnica asséptica, fazendo-se anti-sepsia da
área externa do cateter e canhão com gaze estéril, embebida em
solução de PVPI a 10% (poli-vinil-pirrolidona-iodo) antes da
coleta. O técnico utilizava luvas, gorro, máscara e avental
estéreis em cada procedimento de coleta.
Os cateteres utilizados eram temporários, de duplo
lúmen, de poliuretano. Os cateteres foram divididos em dois
grupos, usando-se, no Grupo A, heparina sódica como solução
de preenchimento em oito cateteres e, no Grupo B, o produto M-
Tabela 1. Características demográficas e clínicas
Parâmetros
Idade, média (DP) em anos
Sexo feminino, % de pacientes
Diabetes, % de pacientes
Número de hemoculturas, mediana (min - max)
Número de hemoculturas total
Número de hemoculturas por cateter
Cateteres, número
Tempo total de cateter, em dias
Tempo por cateter, em dias, mediana (min - max)
Tempo de permanência de cateter
< 15 dias
16-45 dias
46-90 dias
Grupo A - Heparina
52,5 (18,4)
50
33.3
8(5-20)
84
10.5
8
248
32(11-63)
Grupo B – M-EDTA
65(14.5)
60
40
8(4-23)
76
10,8
7
203
28)7-63)
1
6
1
3
2
2
P
0.250*
1.000**
1.000**
0.779****
1.000****
0.536****
0.197***
* teste t-student para amostras independentes; ** teste Exato de Fisher; *** teste qui-quadrado de Pearson; **** teste de Mann-Whitney
Tabela 2. Resultados
Parâmetros
Nº de hemoculturas positivas
Hemoculturas positivas por mês de observação
Hemoculturas positivas por 1000 dias de observação
Grupo A - Heparina
8
0,96
32,6
Grupo B – M-EDTA
1
0,14
4,9
P
<0,05*****
*****teste de comparação de proporções independentes
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Tratamento de Cateter de Hemodiálise com M-EDTA
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antibióticos, seu uso era efetivado conforme a rotina da Unidade
e condição clínica do paciente, não sendo baseados nos resultados de hemoculturas deste projeto, cujos laudos somente foram
liberados após completar o protocolo de 160 hemoculturas.
Dados demográficos e características do estudo estão
mostrados na Tabela 1. Como desfecho primário do estudo foi
considerada a primeira hemocultura positiva, sendo determinado o Período Livre de Hemocultura Positiva em cada grupo,
com análise de sobrevida através de curvas de Kaplan-Meier,
mostrada na Figura 2.
A análise estatística foi realizada usando-se o Teste de
Comparação entre Proporções Independentes, sendo
considerado significativo um p < 0,05, Teste t de Student para
amostras independentes, Teste exato de Fischer, Teste quiquadrado de Pearson e Teste de Mann-Whitney. Foi obtido
consentimento formal, por escrito, de cada paciente, para
participação do estudo, sendo o protocolo aprovado pela
Comissão de Ética em Pesquisa da Instituição.
32,6 hemoculturas positivas por 1.000 dias de observação
contra 4,9 hemoculturas positivas por 1.000 dias de
observação no Grupo B. (Tabela 1).
O Período Livre de Hemocultura Positiva para 75
dias foi bem maior para o Grupo B, que recebeu MEDTA, do que o grupo A, que recebeu heparina ( 81,8%
contra 50%), como mostra a Figura 2.
Evolução Clínica
No Grupo A, quatro cateteres foram removidos
devido à bacteriemia, ocorrendo sete hemoculturas
positivas nestes cateteres; outros quatro cateteres foram
retirados por maturação de fístula AV, registrando-se
nestes uma hemocultura positiva.
RESULTADOS
Quanto às hemoculturas, oito tiveram resultado
positivo no Grupo A (heparina), com uma incidência de
9,25% de contaminação; no Grupo B (M-EDTA), uma
hemocultura foi positiva, determinando uma incidência
de 1,31% de contaminação, sendo p< 0,05, conforme
Figura 1. Nos cateteres do Grupo A, foram identificadas
as bactérias Klebsiella pneumoniae em quatro amostras,
Staphylococcus aureus em três amostras e Streptococcus
pneumoniae em uma amostra. Na única amostra de
hemocultura positiva do Grupo B, foi identificada a
bactéria Klebsiella pneumoniae, como mostrado na
Tabela 3.
Foram realizadas 84 hemoculturas seriadas nos
oito cateteres do Grupo A, que recebeu heparina e 76
hemoculturas nos sete cateteres do Grupo B, que recebeu
M-EDTA; no grupo A, o tempo médio de observação foi
de 248 dias e, no Grupo B, foi de 203 dias; o tempo médio
de permanência do cateter in situ foi de 31 dias no Grupo
A e de 29 dias no Grupo B (Tabela 1).
O número médio de hemoculturas positivas por
mês de observação foi de 0,96 ao mês no Grupo A e de
0,14 ao mês no Grupo B; expressando estes resultados em
1.000 dias de observação. No Grupo A, detectaram-se
Figura 1. Percentual de hemoculturas positivas no grupo com
Heparina (barra aberta) e no grupo com M-EDTA (barra fechada)
*p<0,05
Tabela 3. Bactérias Identificadas em Hemoculturas
Grupo A – Heparina
Klebsiella pneumoniae
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Grupo B – M-EDTA
Staphylococcus aureus
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3
4
1
1
Figura 2. Período Livre de Hemocultura Positiva
Grupo A (Heparina) Grupo B (M-EDTA )
p*=0,313 * teste qui-quadrado de Log Rank
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No grupo B, três cateteres foram removidos em
decorrência de final de observação, não havendo
hemoculturas positivas oriundas destes cateteres; outros
quatro cateteres foram removidos por maturação de
fístula, detectando-se uma hemocultura positiva em
paciente assintomático.
Não foram registrados para-efeitos atribuíveis ao
uso de M-EDTA e heparina durante o período de
observação.
DISCUSSÃO
Este estudo teve como enfoque principal avaliar,
prospectivamente, através de 160 hemoculturas seriadas,
o nível de colonização de cateteres de hemodiálise. Em
pacientes assintomáticos, foi aplicado um selo com uma
nova alternativa terapêutica representada por um quelante
de ferro e cálcio associado à minociclina, sendo os
resultados comparados com heparina.
Com a utilização de M-EDTA, a contaminação foi
observada pela positividade de apenas 1,31% das
hemoculturas, enquanto que, com heparina, 9,25% das
hemoculturas foram positivas, sendo demonstrado um
evidente benefício em termos de menor colonização
bacteriana e menor risco de sepse .
A maioria dos cateteres venosos centrais desenvolve um biofilme bacteriano em sua superfície interna
tão cedo quanto 24 horas após a sua instalação18,19.
Portanto, a colonização bacteriana é quase imediata,
podendo evoluir ou não para sepse. Uma vez que o risco
de sepse é enorme, o conceito atual é promover o tratamento endoluminal do cateter, protegendo ao máximo a
sua luz por meio de antimicrobianos eficazes, com
capacidade de evitar a proliferação bacteriana e fúngica e
seus biofilmes.
As bactérias gram-positivas que mais infectam
cateteres (Staphylococcus aureus e Estafilococo coagulasenegativa - ECN) provêm da própria pele do paciente,
como microbiota da área de inserção de cateter ou mesmo
são veiculadas pela equipe de saúde20,21. Usando a técnica
de eletroforese de campo pulsado (PFGE - Pulsed Field
Eletrophoresis of Genomic), que permite identificar
subtipos do DNA de cepas de Staphylococcus aureus, foi
comprovado que a mesma bactéria presente na pele do
paciente antes de ser inserido cateter venoso central foi
também identificada, seqüencialmente, no segmento
proximal do cateter, na sua ponta e no sangue22. Já as
bactérias gram-negativas são, em geral, oriundas do
próprio ambiente hospitalar ou da unidade de diálise, pela
seleção de cepas, devido ao uso indiscriminado de
antibióticos de largo espectro, sendo mais prevalentes
Acinetobacter sp, Pseudomonas sp, Enterobacter sp e
Klebsiella pneumoniae23.
Recentemente Pizzolito e colaboradores descreveram em Araraquara-SP a presença de biofilmes na superfície de todos os 59 cateteres venosos centrais examinados através de microscopia eletrônica de varredura24.
O EDTA é um potente quelante de cálcio, ferro e
magnésio, também com segura e boa atividade anticoagulante. Possui uma bem documentada ação antiestafilocócica, descrita em 1988 por Root e colaboradores25, e
antifúngica, como descrito por Gil, Casanova e Martinez,
em 199426. A minociclina é um antibiótico derivado de
tetraciclina, de amplo espectro, com uma comprovada
ação antiestafilocócica e antiestreptocócica, inclusive
contra cepas meticilino-resistentes27.
Cabe salientar que a aplicação de antimicrobiano
na luz do cateter pretende prevenir e tratar tão somente o
lúmen deste dispositivo e não o paciente. Assim, não há
introdução de EDTA e minociclina na corrente
circulatória. A erradicação da origem da infecção, com a
conseqüente prevenção de suas complicações, é o
objetivo dessa nova conduta.
O atual uso rotineiro de apenas heparina como
“selo” de cateter de hemodiálise precisa ser revisto. Sabese hoje que heparina não tem nenhuma ação bactericida28,
sendo discutível a sua ação anticoagulante após 12 horas.
Além disso, um relato de Shanks29 traz um fato novo e
inquietante: um componente de heparina denominado
sulfato de heparan serve como substrato para biofilme,
isto é, facilita o desenvolvimento de bactérias e biofilmes.
Assim, a heparina, além de carecer de atividade bactericida, favorece o desenvolvimento de infecção em um sítio
tão crítico como cateter de veia central.
Até o momento, as diretrizes do K/DOQI não
abordam o uso de soluções no preenchimento de lúmen de
cateter para prevenção de infecção30. Do mesmo modo, as
recomendações do CDC para cateter datadas de 2002
sugerem o uso de antibióticos como selo em cateter
apenas para pacientes com infecção recorrente e para os
quais o máximo de aderência a técnicas estéreis já tenha
sido determinado21.
Já existem no mercado internacional diversas
apresentações de produtos com a finalidade específica de
erradicar biofilme de cateteres. Citamos uma formulação
contendo citrato de sódio a 7% e azul de metileno a
0,05%, desenvolvida por Ash, nos EUA, bem como uma
outra com citrato de sódio a 4% associada a taurolidine,
oriunda da Alemanha. Recentemente uma associação de
citrato de sódio a 4% e taurolidine a 1,3% foi lançada nos
EUA. Em artigo publicado por Betjes e van Agteren31, é
realizada uma boa revisão quanto ao emprego de citrato e
taurolidine em cateteres.
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Também podem ser empregadas formulações de
citrato de sódio puro, em diferentes concentrações, como
4%, 5%, 10% e 30%; o uso de citrato hipertônico a 30%,
na comparação com heparina, mostrou bons resultados,
conforme o CITRATE Study Group, da Holanda,
reduzindo de 4,1 para 1,1 a taxa de Infecção Relacionada
a Cateter por 1.000 cateteres-dia32. Neste estudo, o
número de óbitos por sepse de cateter foi de cinco no
grupo com heparina contra zero no grupo com citrato a
30%, não sendo relatadas complicações decorrentes de
seu emprego. Já uma apresentação de citrato de sódio a
46,7% foi retirada do mercado americano pelo FDA, em
abril de 2000, após acidente fatal com instilação sistêmica
desta solução33.
O uso de citrato de sódio preparado em farmácia
de manipulação não é aconselhável pelo risco de contaminação de soluções injetáveis produzidas em condições
inadequadas, sem controle de qualidade e observância das
especificações da legislação brasileira, editada pela
ANVISA34. Recentemente, em São Paulo, foi relatado
contaminação em dezenas de pacientes que receberam
heparina manipulada, usada como selo de cateter, determinando sepse por Pseudomonas putrida, com graves
repercussões clínicas35. Um outro alerta é que tanto citrato de sódio como EDTA, infundidos inadvertidamente na
corrente circulatória, podem determinar hipocalcemia
transitória, parestesias e arritmia36.
Quanto ao citrato de sódio em baixa concentração,
em estudo com mais de dois anos de duração, com mais
de 30.000 cateteres-dia em cada grupo, comparando heparina com citrato a 4%, Pierratos, em 2007, no Canadá,
concluiu que tanto heparina como citrato a 4% não possuem atividade antimicrobiana, ocorrendo bacteriemias
nesses dois grupos sem haver diferença estatisticamente
significante37. Já o selo de heparina com gentamicina
pode gerar hipoacusia por ototoxicidade38 e resistência
bacteriana à gentamicina, além de sua ineficiência, pois
gentamicina, como outros antibióticos, não penetra em
biofilme, a não ser em níveis subterapêuticos, tão somente
indutores de resistência, devendo esta prática cair em
desuso em função do atual nível de conhecimento do
tratamento de biofilme e pelo surgimento de alternativas
de fato eficazes e seguras.
O uso extensivo e freqüentemente inapropriado de
antibióticos de largo espectro em hospitais é reconhecido
como um importante fator para a disseminação de resistência bacteriana39. Esse ponto crucial deve ser considerado também na prescrição de antibióticos em cateter,
devido ao enorme potencial de desenvolvimento de
resistência bacteriana. Vários protocolos que utilizaram
aminoglicosídeos, vancomicina e cefalosporinas de terceira geração mostraram-se ineficazes após algum tempo,
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Tratamento de Cateter de Hemodiálise com M-EDTA
devido ao aparecimento de resistência40, contribuindo,
inclusive, para o aparecimento de infecções por bactérias
multirresistentes entre pacientes em hemodiálise41.
O primeiro relato de Staphylococcus aureus
resistente à vancomicina ocorreu justamente em paciente
realizando hemodiálise42. Também as infecções causadas
por Enterococcus faecium resistentes à vancomicina vêm
emergindo como preocupante problema, com crescentes
índices entre usuários de cateter venoso central43. Em
presença de biofilmes, a penetração de níveis subterapêuticos de antibióticos no biofilme favorece o desenvolvimento de resistência por parte das bactérias sésseis
que se abrigam em biofilmes44. Sabe-se que tais bactérias
são 1.000 vezes mais resistentes do que as bactérias
planctônicas (circulantes) de mesma espécie e que não
tiveram contato com antibiótico45.
Por tais motivos, este modo de emprego de antibiótico em cateter para tentar tratar bactéria séssil é, além
de frustrante, iatrogênico, pois favorece o surgimento de
cepas resistentes dentro do biofilme, com potencial para
disseminação pelo organismo, com conseqüente agravamento da condição clínica do paciente. Assim, como
princípio terapêutico basilar, nunca se deve empregar em
cateter qualquer antibiótico que possa ser útil para tratar
bactéria planctônica, circulante, causadora de infecção
sistêmica.
Emerge, portanto, uma questão fundamental: qual
antibiótico pode ser usado em lock-terapia? Apenas aquele
que jamais será usado como agente terapêutico principal
para tratar bactérias planctônicas causadoras de infecções
sistêmicas graves, como minociclina e doxiciclina. Devese, porém, sempre associá-lo a produto químico (como o
EDTA), com propriedade específica de desestruturar o
biofilme e de reduzir a resistência bacteriana, permitindo,
então, que o antibiótico, em altíssima concentração local,
possa agir com extrema potência contra as temíveis
bactérias sésseis geradoras de biofilmes e resistência.
Atualmente a indicação formal para uso de minociclina restringe-se ao tratamento por via oral de acne. A
apresentação parenteral de minociclina foi, inclusive, retirada do mercado. Não é recomendável o seu emprego no
tratamento de sepse, endocardite ou pneumonia grave;
assim, uma eventual e pouco provável resistência, devida
ao seu uso apenas em cateter, não deverá gerar risco ao
paciente caso necessite tratar uma infecção grave, pois
todo o arsenal terapêutico de antibióticos específicos para
esta situação terá sido preservado.
Dosagens de minociclina e EDTA na corrente
circulatória, após sua instilação adequada no lúmen de
cateter de hemodiálise, foram negativas46, bem como não
foi comprovada resistência bacteriana à minociclina em
transplantados de medula óssea, permanecendo estafilo-
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cocos isolados de lesões desses pacientes altamente
susceptíveis à minociclina, mesmo após quatro anos de
uso em cateter47; outros estudos também não evidenciaram desenvolvimento de resistência bacteriana à
minociclina quando aplicada em cateter48,49.
Como 60% a 70% das infecções de cateter decorrem de bactérias gram-positivas, a intenção de associar
minociclina com EDTA foi justamente aumentar em muito
a probabilidade de controle microbiológico, em virtude da
excelente ação antiestafilocócica e antiestreptocócica
deste derivado de tetraciclina. Além disso, a alta concentração local da fórmula, com 3,0mg/mL de minociclina,
ou seja, 3.000 microgramas/mL, representa concentração
1.500 vezes maior do que a Concentração Inibitória
Mínima de minociclina para Staphylococcus aureus
resistente à meticilina, que é de 2 microgramas/mL27,50.
Essa altíssima concentração local de minociclina,
associada a EDTA, com o qual tem efeito sinérgico,
garante à formulação sua elevada eficácia contra infecção
por germes gram-positivos46.
CONCLUSÃO
Mostramos, neste relato, que a associação de MEDTA pode prevenir de modo significativo a contaminação de cateteres de hemodiálise quando comparada
com heparina, constituindo-se em alternativa efetiva para
evitar sepse por cateter.
Novos estudos devem ser desenvolvidos para uma
comprovação definitiva dessa observação inicial com MEDTA, bem como para ampliar o espectro de indicações
de tão promissora terapia. Também servirão para melhor
embasar a prática de uso parcimonioso de antibióticos
sistêmicos, bem como para possibilitar a diminuição de
lesões a vasos centrais devido à troca freqüente de
cateteres contaminados. Em especial, pode-se instituir
uma nova conduta com impacto importante na redução da
preocupante morbidade e mortalidade por sepse de
pacientes renais crônicos em hemodiálise.
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