fármacos utilizados no tratamento da obesidade - Stoa Social

FÁRMACOS UTILIZADOS
NO TRATAMENTO DA
OBESIDADE
Veni Maria Andres Felli
[email protected]
FCF / USP
OBJETIVOS DA AULA
Proporcionar a formação em aspectos químico farmacêuticos,
especialmente aqueles com a estrutura química e a atividade
biológica, dos fármacos utilizados no tratamento da obesidade.
CONTEÚDO DA AULA
 Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina: - sibutramina
- fluoxetina
 Inibidores irreversíveis da lípase hepática: orlistate
 Agonista do receptor GLP-1: liraglutida
 Outros
.
Obesidade
Como vou fazer para emagrecer?
Será que preciso mesmo tomar
remédio?
Antes de tomar essa decisão
preciso saber:
- como eles agem em meu corpo
- em que condições posso usá-lo
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA
OBESIDADE
Como se trata a obesidade
 Reeducação alimentar
 Aumento da atividade física
 Eventualmente, uso de medicações auxiliares
 Dependendo do paciente, pode estar indicado o
tratamento comportamental envolvendo o psiquiatra
 Na obesidade 2ária – tratamento da causa do
distúrbio
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
DA OBESIDADE
Considerações sobre o tratamento
farmacológico
1 – Reduzir o peso corporal, a morbidade e a
mortalidade relacionada
2 - A taxa risco/benefício do fármaco deve ser favorável.
A taxa tem sido pobre com potencial de abuso alto
para indivíduos não obesos
3 – A disponibilidade futura deve importante
TRATAMENTO DA OBESIDADE
Uso de 2 ou mais é CONTRA - INDICADO
Dietas radicais com medicamentos – ENGORDAR TUDO DE
NOVO, EFEITOS ADVERSOS, MORTE
Hormônios da tireóide, diuréticos, laxantes e sedativos - NÃO
SÃO RECOMENDADOS
Fármacos contribuem para acelerar a perda de peso, mas seu
USO DEVE SER TEMPORÁRIO
Controle deve ser por dieta, exercícios e terapia comportamental
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
DA OBESIDADE
1. Serotoninérgicos
Fluoxetina
2. Serotoninérgico e catecolaminérgico
Sibutramina
3. Inibidor de absorção de gorduras
Interferência
na entrada de
energia
(diminuindo
consumo de
alimentos)
Orlistat
4. Termogênicos
Efedrina, cafeína, aminofilina
5. Agonista do receptor GLP-1
Liraglutida
6. Outros
Interferência
no gasto de
energia
AGENTES NORADRENÉRGICOS
anfetamina
femproporex Desobesi
RETIRADOS
anfepramona
(dietilpropiona)
Dualid
mazindol
Fagolipo
Efeitos adversos não são
letais, mas incluem:
- quadros psiquiátricos
graves (dependência,
depressão e comportamentos
que poderiam colocar o
paciente em risco)
- complicações cardíacas
AGENTES SEROTONINÉRGICOS
Inibidores da recaptura de serotonina
*
Nor
metabólito
ativo
Fluoxetina
 (S) e (R) enantiômeros ativos
 (S)-fluoxetina é eliminada mais lentamente,
sendo o enantiômero predominante encontrado
no plasma.
 Antidepressivo que tem
como efeito colateral o
emagrecimento
 Apesar de não atuar no
centro de controle da
fome, ajudar a controlar
a ansiedade
AGENTES SEROTONINÉRGICO
E CATECOLAMINÉRGICO
(Inibidores da recaptura de serotonina e noradrenalina
(SNRIs)
Iniciamente antidepressivo
 inibidor central da recaptura de
monoaminas que agem aumentando
a saciedade
Sibutramina
 também termogênico (menor efeito)
EXISTEM DUAS FORMAS
Cloridrato monoidratado de sibutramina – estudos
noradrenalina
Sibutramina anidra - sem estudos clínicos de
eficácia e segurança e tem origem desconhecida
Sibutramina
Tratamento da ansiedade na redução de peso
• AMINA 3ária QUE SOFRE DESMETILAÇÃO
• amina 2ária (metabólito 1)
• amina 1ária (metabólito 2)
• Meia - vida
Fármaco = 1,1 hora
Metabólito 1 = 14 horas
Metabólito 2 = 16 horas
1980s – antidepressivo
1997- antiobesidade
Atual – uso controlado
Mais
ativos
TOPIRAMATO
 anticonvulsivante
 obesidade
Principais mecanismos
responsáveis pela perda de peso
 Sulfa monossacarídea
 Vários centros assimétricos
 Anéis não planares
- reduzida sensação de sabor
- aversão à comida
- perda de sensação de fome e
- uma redução dos níveis de glicose
TOPIRAMATO e FENTERMINA
Qsymia Aprovado pelo FDA
+
Topiramato
(anticonvulsivante usado no tratamento
da epilepsia e enxaquecas)
Fentermina
(derivado da anfetamina que funciona
como supressor de apetite)
Proibido no Brasil em 2011
INIBIDORES DA LIPASE PANCREÁTICA
Lipstatina
Isolada de Streptomyces
toxytricini, em 1987
Hoje – fermentação ou síntese
 – lactona
Novo e muito potente inibidor
da lipase pancreática
(enzima chave na digestão
intestinal de gorduras)
Orlistate – derivado sintético hidrogenado
ORLISTATE (tetraidrolipstatina)
Xenical®
orlistate
Europa, 1998
USA,1999 (adultos)
2003 ( adolescentes)
 Derivado sintético hidrogenado
da lipstatina
 Inibidor da lipase pancreática
 Devido a simplicidade e
estabilidade é melhor que lipstatina
Agente gastrointestinal
(inibe absorção de gordura)
lipstatina
AÇÃO DO ORLISTATE
orlistate
X
inibição
ORLISTATE E INIBIÇÃO DA LIPASE
C6H13
C6H13
O
orlistat
HO
O
O
OH
N
H
O
Ser-152
lipase
Ser - 152 da
da lipase
pancreática
pancreática
N
H
O
O
Ser-152 e acilderivado do orlistate
e acilderivado do orlistat
Muito lentamente hidrolisado
Ser - 152
 Reage com nucleófilos específico, como Ser-152 da lipase pancreática
 Forma ésteres que hidrolizam muito lentamente, sendo a inibição
essencialmente irreversível.
Estudo com derivados do ácido esquárico
Importante para interação
com sítio receptor da lipase
pancreática
 Anel
 Grupos carbonila
Seletividade
Tipo de substituintes
QUITOSANA
Control®, Lipenan®, Magrix®
deacetilação
Quitina
(polissacarídeo encontrado
no exoesqueleto de crustáceo)
Quitosana
(polissacarídeo catiônico)
Age de duas formas:
 Complexação com lipídeos no trato intestinal, sendo eliminado
através das fezes (carga positiva atrai carga negativa das
gorduras ingeridas)
 Retardamento da ação de lipases digestivas.
AGONISTA DO RECEPTOR GLP-1
Liraglutida (Victoroza)
GLP-1 sintético
 Troca de Lys por Arg
 Adição de glutâmico
ácido graxo C16
(palmitoil)
 Acilação com palmitoil
FARMACOCINÉTICA
MODIFICADA
 Absorção lenta
 Ligação com albumina
- Depuração renal
reduzida
- Menor degradação
pela enzima DPP-IV
Liraglutida (Victoroza)
VANTAGENS
 Circula no organismo em quantidades 8 vezes maior
 Efeito no organismo – GLP-1 – 3 min Sensação de
- sintético – 24 h saciedade por
mais tempo
Redução no
consumo de
calorias
AÇÃO
 Melhora a função das células-beta, aumentando a produção de insulina apenas
quando a glicemia está elevada.
 É capaz de inibir o apetite, retardar o esvaziamento do estômago, reduzir muito
discretamente a pressão arterial e o nível de triglicérides após a refeição.
 Reduz o colesterol total e o LDL (o mau colesterol); também reduz a PCR
(proteínaC reativa), um marcador de risco cardiovascular.
O efeito sobre o esvaziamento do estômago é uma das explicações para a
ocorrência de náuseas no início do tratamento
Liraglutida (Victoroza)
Fármaco sintético injetável aprovado:
EMEA (jul/2009)
FDA e Japão (jan/2010)
ANVISA (mar/2010)
Análogo de GLP
Medicamento descoberto para o
tratamento de diabetes tipo 2 e
uma nova alternativa de
emagrecimento rápido.
O efeito incretina
O contato da glicose (e de outros nutrientes) com o intestino promove a liberação
de hormônios (incretinas) que incrementam a produção de insulina, sendo
responsáveis por metade do volume de sua secreção após a alimentação.
Efeito da liraglutida para perda de peso
LOCARSERINA (Belviq)
Locarserina
 Benzazepina
 Estrutura similar a dexfenfluramina
(anorético retirado devido a efeitos
cardiovasculares)
fenfluramina
 Agonista do receptor 5-HT2C no cérebro
 FDA – 27/jun/2012
 Aditivo a uma dieta de baixas calorias e
exercícios de sobrepeso crônico
Vabicarserina (antipsicótico e anorético)
LOCARSERINA
Lorqess® (Europa)
Belviq (USA)
 O mecanismo de ação envolve a ativação do receptor 2C da serotonina
(5-HT2C)
 Ativação ajuda na redução da ingestão alimentar e na indução da
sensação de saciedade
ADIPODITE
Peptideomimético com sequência
CKGGRAKDC-GG- D (KLAKLAK) 2
 Em Fase Clínica de Triagem 1
 Diferente dos fármacos atuais,não age no cérebro
 Ação específica e precisa nos vasos sanguíneos
que alimentam as células de gordura. Impede
suprimento de nutrientes essenciais para a
sobrevivência da célula
 Diminui a resistência à insulina e inibe o apetite
 Apresentou efeitos nocivos sobre os rins, mas os
pesquisadores acreditam que a redução das doses
possa resolver o problema.
Injeções diárias
CIRURGIA BARIÁTRICA
No Brasil
2008 – 38 mil pessoas
2009 – 45 mil pessoas
2010 – 60 mil pessoas
2011 - 72.000 pessoas
Cuidados especiais
Complicações da cirurgia a longo caso:
 Diminuição da absorção de nutrientes (falta de vitamina A, B, D e cálcio)
pode levar a osteoporose e requerer suplementação destes
 Desnutrição: rara 1%
REFERÊNCIAS
John C. Clapham, Jonathan R.S. Arch*, Mohammad Tadayyo. Anti-obesity
drugs: a critical review of current therapies and future opportunitines.
Pharmacol. Therapeutics, v. 89, 81-123, 2001
L. Arthur Campfield,* Franc¸ oise J. Smith, Paul Burn. Strategies and
Potential Molecular Targets for Obesity Treatment. Science, v. 280, p.
1383-1387, 1998
Raj S Padwal, Sumit R Majumdar. Drug treatments for obesity: orlistat,
sibutramine, and rimonabant. Lancet, v. 369, p. 71-77, 2007
Wilding, J. P. H. Treatment strategies for obesity. Obesity Reviews, v.
8, suppl. 1, p. 137-144, 2007
CASO
Uma mulher de 19 anos de idade com sintomas de paranóia aguda
recebeu apenas sibutramina (10mg/dia) para tratamento de
obesidade.
Após 8(oito) semanas de terapia e a dose aumentada para 15 mg/dia,
ela ficou ansiosa, teve distúrbios no sono, perdeu o apetite, teve
constipação e severa dor abdominal.
A terapia com sibutramina foi então retirada e os efeitos colaterais
lentamente diminuiram, mas no 7o (sétimo) dia seu estado mental
progressivamente deteriorou.
Os autores do estudo concluíram que em indivíduos vulneráveis à
psicose, sibutramina pode induzir sintomas psicóticos e sugerem
cuidado com o estado mental do paciente antes do início do
tratamento quando se usa um fármaco novo.