4 - Artigo Cláudia, Elis e Célia - Olhares Plurais

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USO DE CÉLULAS-TRONCO DA MEDULA ÓSSEA NO
TRATAMENTO DA CARDIOPATIA CHAGÁSICA CRÔNICA
Cláudia Mendes da Silva 1
Elisângela Gonçalves Tavares2
Celia Akemi Kanashiro3
RESUMO
Estudos mostram que a cardiopatia chagásica crônica é a causa de muitas mortes por
insuficiência cardíaca e até hoje não há um tratamento totalmente eficaz. Os medicamentos
disponíveis no mercado farmacêutico, o Nifurtimox e o Benznidazol, apresentam alta
toxicidade e efeitos colaterais prejudiciais. Almejando aperfeiçoar o tratamento, pesquisadores
investigaram a utilização de células-tronco da medula óssea (CTMO) com o objetivo de
proporcionar o convívio entre indivíduo e parasita, livre de sintomas e efeitos adversos dos
fármacos. O procedimento experimental ocorreu em camundongos infectados, apresentando a
doença em estágio crônico. Esses animais foram transplantados com CTMO da crista ilíaca, e,
uma análise feita após quinze dias, demonstrou a presença de células transgênicas no músculo
do miocárdio. Após o êxito com os experimentos em animais, iniciaram-se os testes com
humanos. Foram retiradas CTMO da crista ilíaca de pacientes chagásicos com insuficiência
cardíaca; as células foram selecionadas por centrifugação em gradiente de Ficoll e injetadas
nas bordas da lesão coronariana desses pacientes. O tratamento das lesões isquêmicas
mostrou-se eficaz, embora a terapia não cure a doença.
Palavras–chave: Cardiopatia chagásica. Tratamento. Células-tronco da Medula Óssea.
INTRODUÇÃO
A doença de Chagas ainda causa muitas mortes no Brasil e de forma mais acentuada
nas regiões Norte e Nordeste, devido à existência de ambiente propício para o
desenvolvimento do vetor da doença. É considerada uma enfermidade infecciosa causada pelo
protozoário Trypanosoma cruzi, tem como vetor o barbeiro; e pode ser transmitida ao homem
pelas vias vetorial, transfusional, congênita, acidental, oral e por meio de transplantes
(ANVISA, 2008).
Os tratamentos tradicionais são realizados com a administração de fármacos, dentre
eles, os mais usados são o Nifurtimox (Nf) e o Benznidazol (Bz), que agem formando radicais
1
Aluna do curso de Enfermagem da SEUNE-AL, bolsista do PIBIC/CNPq/SEUNE. Email:
[email protected].
2
Aluna do curso de Enfermagem da SEUNE-AL, bolsista do PIBIC/CNPq/SEUNE. Email:
[email protected].
3
Orientadora do trabalho. Pós-doutora em oncologia experimental e farmacologia molecular. Doutora em
Ciências Biológicas. Professora da Sociedade de Ensino Universitário do Nordeste – SEUNE e da Universidade
Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas - Maceió (AL). Email: [email protected].
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livres e metabólitos nucleofílicos. Dados do Ministério da Saúde relatam que o Nf apresenta
baixa eficácia em pacientes crônicos adultos, sendo o índice de cura de 7 a 8%; já o Bz mostra
eficácia similar ou superior ao Nf, podendo prevenir o desenvolvimento da cardiopatia
chagásica crônica severa, mesmo sem a completa eliminação do parasita. É importante
ressaltar que esses medicamentos provocam sérios efeitos colaterais como dermatopatia
alérgica generalizada, neuropatia periférica e depressão da medula óssea (OLIVEIRA et al.,
2008).
Atualmente, encontra-se em fase de teste o tratamento com células-tronco da medula
óssea (CTMO), trazendo uma série de benefícios para o paciente chagásico crônico, dentre
eles a ausência de efeitos colaterais (SANTOS et al., 2004). Sabe-se que a célula-tronco é
uma célula indiferenciada com capacidade de se diferenciar e formar células específicas.
As células-tronco utilizadas nos estudos experimentais são as do tipo pluripotentes
adultas, com capacidade de diferenciar-se no tecido cardíaco, formando novos cardiomiócitos
(SANTOS et al., 2004). Foram realizados testes com camundongos infectados com a
cardiopatia chagásica crônica no Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz (FIOCRUZ-BA) e após
dois meses, constatou-se a presença de células transgênicas, que regeneraram o músculo
lesionado dos camundongos. A partir dessas e outras evidências, humanos portadores da
doença foram testados e o tratamento também mostrou eficácia satisfatória contra as lesões
isquêmicas ocasionadas pela doença (VILAS-BOAS et al.,2004).
Esse tratamento encontra-se ainda em estudo, mas, atualmente constitui a melhor
resposta aos anseios da população carente, que sofre com a doença de Chagas em estágio
crônico e com os efeitos colaterais dos medicamentos até então disponíveis.
1 REVISÃO DA LITERATURA
Constituindo um problema de imensa acuidade em nosso país, a doença de Chagas é a
quarta causa de mortes no Brasil entre as doenças infecto-parasitárias (BRASIL, 2011).
Baseados nessas ocorrências e na complexidade do mal de Chagas, estudos avançam na
tentativa de um tratamento permanente e eficaz.
Em razão da ampla pluripotencialidade das células-tronco medulares, a medicina
regenerativa progride nos experimentos até então realizados, os quais serão abordados neste
trabalho, cujo objetivo é proporcionar uma visão atualizada e admissível da eficácia das
células-tronco e sua alta probabilidade no tratamento para doentes chagásicos em estágio
crônico.
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A doença de Chagas é uma enfermidade causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi,
sendo o triatomíneo, popularmente conhecido como “barbeiro”, seu principal transmissor. Sua
principal forma de contágio é via vetorial, havendo ainda possibilidade por transfusão
sanguínea e via congênita. Estudos recentes apontam também a via oral, através do consumo
de alimentos infectados. Outros meios menos frequentes são os que envolvem o manejo de
animais, transplante de órgãos e leite materno contaminado (VARELLA, 2011).
Azambuja et al. (2011) conceituam T. cruzi, como uma variação morfológica e
funcional, que possui estágios alternados, sofrendo divisões binárias e tendo ou não formas
infectantes e replicativas. As formas replicativas e não infectantes compreendem os
epimastigotas, encontrados no tubo digestivo do inseto vetor, e formas amastigostas, presentes
no interior das células de mamíferos. As formas não replicativas e infectantes, que são os
tripomastigotas metacíclicos, encontram-se nas fezes e urina do inseto vetor e circulantes no
sangue de mamíferos.
Durante a manifestação da infecção no organismo do indivíduo, os sintomas da doença
de Chagas variam, constituindo duas fases, aguda e crônica. A fase aguda compreende o
primeiro estágio da doença, apresentando indícios lentos na maioria das vezes, causando
apenas inchaço nas extremidades infectadas. Com a progressão da doença durante anos,
atinge-se a fase crônica, e começam a surgir sintomas mais definidos, sendo mais aparentes os
distúrbios digestivos e a insuficiência cardíaca. Nesse período, não existe mais cura para a
doença de Chagas e se não forem tomados os devidos cuidados, esta pode ser fatal
(VARELLA, 2011).
Mediante as formas de tratamento etiológico da doença, estudos mostram a
possibilidade terapêutica dos fármacos, estando em evidência o Nf e Bz, devido à boa
probabilidade de cura no estágio agudo da doença. Entretanto, observaram-se efeitos adversos
negativos no estágio crônico, relacionados à vulnerabilidade do indivíduo e resistência do
parasita, não proporcionando assim, eficácia e confiabilidade no tratamento da doença
(CASTRO, 2011).
Contudo, surgem outros meios de tratamento biológico, envolvendo o uso de célulastronco, que podem apresentar maior capacidade de cura em doenças de alta complexidade. Tal
tratamento constitui um avanço da medicina regenerativa, que, na atualidade, vem ganhando
espaço cada vez mais amplo nos estudos terapêuticos de muitas enfermidades, até então
consideradas incuráveis. Tendo em vista os resultados experimentais promissores,
futuramente as células-tronco serão a esperança de muitas pessoas acometidas de doenças
crônicas que poderão sonhar com sua cura.
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1.1 Células-tronco
Tendo à capacidade de multiplicar-se e diferenciar-se em diversos tipos de células
teciduais do organismo, as células-tronco revelaram-se capazes de oferecer bons resultados
em tratamentos terapêuticos.
As células-tronco são produzidas de diferentes formas, podendo ser embrionárias,
mesenquimais ou adultas; originando biologicamente os diversos tipos de células do
organismo (VIEIRA, 2005). Dentre as embrionárias, são destacadas as totipotentes, que
possuem a probabilidade de originar qualquer um dos 216 tecidos que constituem o corpo
humano; as pluripotentes conseguem diferenciar-se na maioria dos tecidos, e as multipotentes,
sendo células adultas, podem diferenciar-se em apenas alguns tecidos (ZATZ, 2011). As
células-tronco mesenquimais possuem a alta capacidade de se diferenciar, em razão de sua
plasticidade. São células muito empregadas na regeneração ou reparação de tecidos
danificados como o ósseo, cartilaginoso, hepático, cardíaco e neural. Em adultos, residem
principalmente na medula óssea e no tecido adiposo. As células-tronco adultas são
encontradas em tecidos distintos, tais como na medula óssea, sangue, fígado, cordão
umbilical, placenta e outros (VIEIRA, 2005).
Como mencionado anteriormente, as CTMO não se limitam apenas às multipotentes,
atuando em um órgão específico, como também podem ser pluripotentes, envolvendo células
de outros órgãos e tecidos. Esse dado foi confirmado experimentalmente por meio do
transplante de célula medular geneticamente marcada para camundongos imunodeficientes,
em que se verificou ocorrer uma migração dessas células para a área lesada do músculo
esquelético do receptor, comprovando a possibilidade da célula-tronco medular adulta em
poder migrar para a estrutura atingida e se diferenciar (SANTOS et al., 2004).
Esse estudo apresentou uma possibilidade na terapia da cardiopatia chagásica, em que
a utilização das células-tronco adultas pode promover a reparação do órgão lesado, sem,
contudo, levar à substituição.
2 USO DE CÉLULAS-TRONCO DA MEDULA ÓSSEA NA TERAPIA DA
CARDIOPATIA CHAGÁSICA CRÔNICA
Com a comprovação da pluripotencialidade das células-tronco adultas, expandiram-se
as chances na terapia de pacientes crônicos. Experimentos realizados em animais (JACKSON
et al., 2001; ORLIC et al., 2001 apud SANTOS et al., 2004) e mais recentemente em
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humanos (PERIN et al., 2003; STAMM et al., 2003; STRAUER et al., 2001 apud SANTOS
et al., 2004) demonstraram que na ocorrência do infarto do miocárdio, a introjeção de célulastronco provenientes da medula óssea, nas extremidades da área lesada pela isquemia,
apresentou eficiência no reparo do órgão lesado, caracterizado por uma melhoria funcional.
Esses experimentos evidenciaram uma redução da área de fibrose, em que, acredita-se, foram
formados novos cardiomiócitos e a neovascularização (JACKSON et al., 2001; ORLIC et al.,
2001 apud SANTOS et al., 2004).
2.1 Utilização de Células-tronco da Medula Óssea no Tratamento da Cardiopatia em
Camundongos Chagásicos
Em experiências com camundongos chagásicos, foi observado o miocárdio
apresentando intensa inflamação, fatores que levaram a miocitólise e deposição de fibrose.
Após a introdução de células-tronco, estas migraram para a extremidade inflamada,
acarretando a redução do número de células inflamatórias por indução de apoptose e
diminuição da fibrose presentes na cardiopatia chagásica crônica. O reparo do tecido lesado
pode derivar da mutação de células-tronco (residentes no tecido cardíaco ou não) em novos
cardiomiócitos e/ou estimulação da proliferação de cardiomiócitos já existentes, por meio de
mecanismos ainda incógnitos. Esta redução da inflamação previne ou diminui a ocorrência de
novos eventos de miocitólise e também a diminuição da produção de mediadores
inflamatórios, que têm capacidade de colaborar para a disfunção cardíaca e para a deposição
de fibrose. O parasitismo residual no coração, assim como em outros tecidos, não é afetado
por este processo (SANTOS et al., 2004).
É interessante notar que diversos estudos para o tratamento da miocardiopatia
chagásica estão sendo desenvolvidos no Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz (FIOCRUZ-BA)
utilizando CTMO. Pesquisadores usaram modelos de camundongos infectados por
Trypanosoma cruzi e injetaram células medulares adultas nos mesmos. Ao final de dois meses
os animais apresentaram expressiva diminuição da inflamação e regressão da fibrose,
confirmando os efeitos benéficos e promissores do uso da terapia com células-tronco.
2.2 Experimentos Clínicos com Células-tronco da Medula Óssea na Terapia de Pacientes
Cardiopatas Chagásicos Crônicos
Nas pesquisas realizadas no Hospital Santa Izabel (Salvador, Bahia), foram escolhidos
pacientes portadores da doença de Chagas com insuficiência cardíaca graus III e IV, segundo
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classificação da New York Heart Association (NYHA). De cada paciente retirou-se 50 mL de
medula óssea por meio de punção da crista ilíaca, sob anestesia local. As células foram
centrifugadas em gradiente de Ficoll, reservando uma fração enriquecida com células
mononucleares. Essas células foram então injetadas com lentidão no sistema coronariano
esquerdo e direito. Após um mês, os pacientes foram submetidos a injeções diárias durante
cinco dias, de G-CSF (Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos), levando à
mobilização das células-tronco para o sangue periférico, objetivando obter um reforço dessas
células para o reparo das lesões (VILAS-BOAS et al., 2006).
Segundo os autores, dos trinta pacientes submetidos ao processo, não foram
encontrados problemas referentes aos procedimentos de coleta e cateterismo cardíaco. Seis
meses depois dos experimentos, os pacientes apresentaram uma melhora expressiva tanto da
função cardíaca quanto da qualidade de vida.
Diante das expectativas alcançadas com o tratamento celular, são imperativos estudos
mais intensos para a cura da cardiomiopatia chagásica, e cabe ressaltar que o Brasil vem
desenvolvendo pesquisas com CTMO, cuja finalidade é constatar a eficácia em regenerar
células de órgãos lesados.
2.3 Considerações Relevantes de Estudos das Células-tronco da Medula Óssea para o
Tratamento da Doença de Chagas
Embora os resultados, até então promissores, do uso das células-tronco pluripotentes
na terapia da cardiomiopatia chagásica, é importante ressaltar considerações que envolvem
sua eficácia perante as estimativas dos indivíduos portadores da doença em questão.
Burker et al. (2005), relatam que apesar dos estudos com CTMO apresentarem
esperanças de cura da doença de Chagas, ainda não se tem conhecimento sobre quais seriam
os tipos exatos de células compreendidos no processo de reparo de tecidos. Da mesma
maneira, ainda desconhecem como e quantos fatores contribuem nos métodos de
recrutamento e indução das células implantadas para sua diferenciação no aperfeiçoamento de
tecidos lesados. Ainda existem muitos questionamentos sobre o(s) mecanismo(s) pelo qual as
células-tronco regeneram tecidos lesados e até o momento são reconhecidos apenas dois
desses mecanismos, a transdiferenciação e a fusão celular.
Mota et al. (2005) enfatizam algumas controvérsias sobre a atuação das CTMO na
reparação de lesões, em que considera a ideia de que a regeneração de cavidades defeituosas
pode não depender da presença dessas células no tecido lesado. Não obstante, mesmo que
sejam hipóteses, tais possibilidades devem ser analisadas, para que seja alcançado um melhor
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aperfeiçoamento e aproveitamento desse tratamento.
3 DISCUSSÃO
A doença de Chagas é uma enfermidade que acomete um grande número de
brasileiros, e esta de caráter crônico, constitui uma séria preocupação do Ministério da Saúde,
que durante anos vem investindo em seu tratamento.
Atualmente, pesquisas utilizando as células-tronco pluripotentes, que apresentam a
capacidade de se diferenciar em células do miocárdio, demonstraram sua significativa
importância e eficácia para o reparo de lesões de tecidos cardíacos (VIEIRA, 2005).
Existem inúmeras controvérsias sobre o tema células-tronco, é um assunto altamente
discutido, onde o curso das pesquisas ultrapassa a reprovação da igreja, visto que sob o ponto
de vista religioso, a utilização das mesmas fere a ética cristã (BBC, 2011). É importante a
ressalva desta interferência, uma vez que diz respeito à utilização dos meios e suas limitações
para o alcance dos propósitos até então analisados. Entretanto, este entrave não será discutido
em decorrência do enfoque deste trabalho.
Com o intuito de aperfeiçoar os resultados até então alcançados, o Brasil está
contemporâneo com os estudos de células-tronco no tratamento da doença de Chagas, com
centros de pesquisas equipados com tecnologias recentes viabilizando melhor eficácia nos
resultados.
Atualmente, a área das doenças cardiovasculares é a mais estudada quanto ao potencial
terapêutico das CTMO pluripotentes. Ainda há muito a ser elucidado quanto à compreensão
de fatores como qual melhor célula para o tratamento, a melhor fonte, a melhor forma de
implantação no miocárdio e o melhor momento na evolução de cada doença em particular. E,
embora as pesquisas até então mostrem-se animadoras, pouco se sabe sobre os mecanismos de
ação das células, quais populações celulares são importantes para o transplante e quais os
métodos imprescindíveis para o recrutamento e desempenho das mesmas (MOTA et al.,
2005).
São poucas as alternativas de melhoria de vida de um paciente chagásico crônico, em
que a maior parte destes não dispõe de recursos financeiros para tanto. De acordo com o
Ministério da Saúde (2011), na atualidade, tem-se como única opção o implante do marcapasso, que possui uma validade em torno de cinco anos.
As implicações apresentadas neste
trabalho enfatizam as possibilidades de reações positivas do órgão cardíaco na aderência às
células regenerativas, servindo, portanto, como guia em seu uso para a identificação de erros e
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acertos. Desse modo, durante décadas ocorreram experimentos nesta área, em que chegando à
contemporaneidade obtivemos estudos mais aperfeiçoados. Por esta razão, o Brasil alcança
patamares positivos nas pesquisas até então realizadas, acreditando-se, no futuro, em
resultados mais efetivos na cura da doença de Chagas.
CONCLUSÃO
Sabe-se que os medicamentos para doença de Chagas disponíveis hoje no mercado
farmacêutico têm grande teor de toxicidade e muitos efeitos colaterais, sendo desta forma,
muitas vezes inviável seu uso diante dos poucos benefícios. Foi pensando nos indivíduos com
o estágio crônico da doença de Chagas, que pesquisadores ousaram realizar os testes com
CTMO aplicadas em camundongos e posteriormente em humanos.
Graças ao êxito dessas pesquisas, descobriu-se a possibilidade de reparar anos de danos
ao músculo do miocárdio. Porém, há algumas limitações, pois, observou-se que não há
alterações na carga parasitária e isto indica que a terapia não interfere na infecção pelo
Trypanosoma cruzi e, portanto, se esta terapia tem efeito palpável na resposta imune agressora
ao coração.
Entretanto, diante do resultado alcançado, em que o músculo cardíaco foi regenerado,
apresentando considerável melhoria de suas funções, é importante investir em estudos mais
aprofundados sobre esta terapia.
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