Estudo de Pré-formulação e Desenvolvimento de Pó

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO E DESENVOLVIMENTO DE PÓ
EFERVESCENTE CONTENDO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Denise Albergaria Campos1*; Natália Dumont Alves1; Taízia Dutra Silva2
RESUMO
O desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica envolve a realização
preliminar do estudo de pré-formulação para que sejam reunidas informações sobre
as características físicas, químicas e mecânicas dos constituintes da formulação.
Neste trabalho, uma pesquisa de caráter experimental, o estudo de pré-formulação
foi realizado mediante a execução dos seguintes testes: identificação do ácido
acetilsalicílico por reações químicas, identificação do produto de degradação ácido
salicílico, análise da solubilidade e determinação granulométrica do princípio ativo e
excipientes. Após a caracterização química e física dos constituintes da formulação,
um pó efervescente medicamentoso foi desenvolvido. Os excipientes selecionados
para compor a formulação foram: sacarina, um edulcorante utilizado para mascarar
o sabor desagradável de outros componentes; bicarbonato de sódio com função de
base efervescente; ácido tartárico e o ácido cítrico para reagirem com a base e dar
início à efervescência e, finalmente, o ácido acetilsalicílico, fármaco antiinflamatório
não esteroidal amplamente comercializado em diversas formas farmacêuticas.
Durante a reconstituição em água do pó efervescente medicamentoso desenvolvido,
observaram-se a formação de bolhas devido ao desprendimento de gás carbônico,
característica desta forma farmacêutica e a completa solubilização do ácido
acetilsalicílico.
Palavras-Chave:
analgésico,
medicamento
efervescente,
desenvolvimento
farmacotécnico, ácido acetilsalicílico
ABSTRACT
The development of a dosage form new involves preliminary pre-formulation
study in order to assemble the informations about physical, chemical, and
1,2
Farmacêutica graduada pelo Centro Universitário do Leste de Minas Gerais; email para correspondência -
[email protected]; 2Farmacêutica mestre pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG; Docente do
. Centro Universitário do Leste de Minas Gerais – UnilesteMG. Rua Bárbara Heliodora 725, Bom Retiro, Ipatinga-MG
mechanical characteristics of the formulation constituents. In this work, an
experimental research, a preformulation study was conducted by the following tests:
acetylsalicylic acid and salicylic acid identification, solubility study and particle size
determination of drug and excipients. After the chemical and physical constituents
characterization in the formulation, an effervescent powder was developed. The
excipients selected to compose the formulation were saccharin, a sweetener widely
used to mask the unpleasant taste of the constituents, sodium bicarbonate which is
the basic effervescent, citric acid and tartaric acid for react with the base and initiate
effervescence and finally acetylsalicylic acid, nonsteroidal anti-inflammatory drug
widely marketed in various dosage forms. In the medicine developed reconstitution in
water, was observed the formation of bubbles, typical this dosage form and the
complete acetylsalicylic acid dissolution.
Key words: analgesic,
effervescent medicine, pharmaceutics
development,
acetylsalicylic acid
INTRODUÇÃO
No desenvolvimento de uma forma farmacêutica eficaz, segura e de
qualidade é necessário um estudo de pré-formulação associado com as Boas
Práticas de Fabricação. Tal estudo é fundamental para que o pesquisador reúna
propriedades físico-químicas associadas ao fármaco e aos excipientes e à interação
dos mesmos para a busca da melhor forma farmacêutica. Deve-se ter um especial
cuidado na escolha das substâncias que irão compor a nova formulação, a fim de
obter melhores características sensoriais, de estabilidade, segurança e eficácia,
preocupando-se primordialmente com a biodisponibilidade desejada (PRISTA et al.,
2003; MAMEDE et al., 2006; MOREIRA, 2007; MAXIMIANO et al., 2010).
As diferentes formas farmacêuticas de medicamentos disponíveis no mercado
permitem que o médico prescreva aquela que melhor se adeque ao paciente,
levando-se em consideração, seu estado físico, patologia e condições clínicas, idade
e dificuldade de deglutição (KELMANN et al., 2006).
As formas farmacêuticas efervescentes, tais como os pós medicamentosos
efervescentes, são desenvolvidas contendo componentes que liberam rapidamente
dióxido de carbono, quando em contato com a água. A efervescência é obtida ao
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reagir um ácido orgânico com uma base inorgânica, que pode ser carbonato ou
bicarbonato. A reação do ácido cítrico com o bicarbonato de sódio, mostrada abaixo,
produz o sal do ácido, água e libera CO2 para a solução. O gás formado, por ser
pouco solúvel em água, é liberado em forma de borbulhas (LACHMAN et al., 2001;
ANSEL et al., 2007).
C6H8O7H2O + 3NaHCO3
4H2O + Na3C6H5O7 + 3CO2
São várias as vantagens de uma formulação efervescente sobre outras
formas farmacêuticas, como maior estabilidade, pois, uma vez produzido, podem ser
facilmente colocados em saches com proteção à luz e umidade; permite mascarar
sabor desagradável, o que leva à melhor aceitação pelo paciente; possibilidade de
trabalhar com doses elevadas, que no caso de cápsulas e comprimidos são
limitadas pelo volume e tamanho, respectivamente; podem ser administrados à
usuários
que
possuem
dificuldades
de
deglutição;
podem
aumentar
a
biodisponibilidade dos fármacos, pois administra-se a solubilização do mesmo, o que
favorece sua absorção pelo organismo (LACHMAN et al. ,2001; ANSEL et al., 2007).
Portanto, os efervescentes constituem um grande diferencial no mercado e
uma oportunidade considerável na prática farmacêutica pela facilidade da fabricação
e por proporcionar maior adesão do paciente (PRISTA, 2003; PALUDETTI & GAMA,
2007).
Este trabalho teve como objetivo realizar estudos de pré-formulação e
desenvolvimento farmacotécnico de pó efervescente contendo ácido acetilsalicílico
(AAS), bem como avaliação da sua qualidade por meio de ensaios físico-químicos,
como teste de efervescência, pH e limite de ácido salicílico. Para o estudo de préformulação foram contemplados testes como identificação do AAS, determinação de
sua solubilidade, granulometria do pó e limite de ácido salicílico.
METODOLOGIA
O presente trabalho é uma pesquisa experimental, desenvolvida no
laboratório de Química Analítica, Farmacotécnica e Tecnologia Farmacêutica do
Centro Universitário do Leste de Minas Gerais – UnilesteMG.
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ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO
ANÁLISE FÍSICA DA MATÉRIA-PRIMA
Em um vidro-relógio, foram pesados 2,00 g do AAS (Vetec®) para determinar
o aspecto e a coloração. De acordo com a Farmacopéia Brasileira IV (F.Bras. IV,
2002), o AAS matéria-prima deve apresentar como um pó cristalino, branco e
inodoro.
SOLUBILIDADE
A 1,00 g da matéria-prima foi adicionado 1 mL de solvente. Agitou-se com o
auxílio de um bastão de vidro. Este procedimento foi realizado acrescentando o
solvente de forma gradual, de 1 em 1 mL, até a solubilização completa do AAS. A
solubilidade do fármaco foi determinada, utilizando-se os Termos Descritivos de
Solubilidade constantes na F.Bras. IV (1988) (Tabela 1). De acordo com a F. Bras. V
(2010), o AAS é pouco solúvel em água.
Tabela 1 – Termos descritivos de solubilidade.
Termo Descritivo
Solvente (partes)
Muito Solúvel
Menos de 1
Facilmente Solúvel
De 1 a 10
Solúvel
De 10 a 30
Ligeiramente Solúvel
De 30 a 100
Pouco Solúvel
De 100 a 1000
Muito Pouco Solúvel
De 1000 a 10.000
Praticamente insolúvel
Mais de 10.000
FONTE - F. Bras. V (2010).
IDENTIFICAÇÃO DO AAS
Realizou-se a identificação do AAS pelos métodos B, C e D descritos na F.
Bras. V (2010).
Método B
A uma solução aquosa contendo AAS foram adicionadas 2 gotas de cloreto
férrico (FeCl3), aqueceu-se por alguns minutos. De acordo com a F. Bras. V (2010),
uma coloração vermelho-violeta deve ser desenvolvida.
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Método C
A 0,20 g de AAS foram adicionados 4 mL de NaOH 2 mol/L. A solução foi
fervida por 3 minutos. Após esfriar, 5,0 mL de H2SO4 foram adicionados. De acordo
com a F. Bras. V (2010), deve ser produzido um precipitado cristalino. Filtrou e lavou
o precipitado com água.
Método D
O filtrado obtido no método C foi aquecido com 2 mL de etanol e 2 mL de
H2SO4. De acordo com a F. Bras. V (2010), deve ser formado acetato de etila,
reconhecido pelo seu odor característico.
LIMITE DE ÁCIDO SALICÍLICO
Pesou-se 0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Em seguida,
adicionou-se água gelada e 2 gotas de FeCl3 0,5% p/v (solução amostra). Preparouse solução padrão de ácido salicílico (AS) 5 mg/100 mL em etanol. Transferiu-se 1
mL desta solução padrão para frasco adequado, adicionaram-se 2 gotas de FeCl3, 4
mL de etanol e 15 mL de água destilada.
De acordo com a F. Bras. V (2010), a cor da solução amostra não deve ser
mais intensa que a cor da solução padrão, o que corresponde a um limite máximo de
2,5.10-4 % p/v de AS.
DETERMINAÇÃO DA GRANULOMETRIA DOS PÓS
De acordo com o procedimento descrito na F. Bras. V (2010) foi realizada a
determinação da granulometria dos pós (determinação do tamanho das partículas).
Foram utilizados quatro tamises (Bertel®) de tamanhos diferentes sendo
estes sobrepostos de maior para menor diâmetro de malha. Os tamises utilizados
foram os seguintes: número 12 com malha de 1,70 mm de diâmetro, 14 com 1,40
mm, 18 com 1,00 mm de diâmetro e 20 com 0,850 mm de diâmetro. Adicionaram-se
16,00 g de AAS no primeiro tamis e realizaram-se movimentos horizontais e
verticais, por 20 minutos. Ao término do tempo indicado, calculou-se a porcentagem
das porções de princípio ativo presentes nas malhas dos tamises e realizou a
classificação da granulometria do pó, levando-se em consideração as informações
indicadas na Tabela 2. O mesmo procedimento foi realizado para os excipientes que
compunham a formulação.
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Farmácia & Ciência, v.3, p20-33, abr/jul. 2012.
Tabela 2 – Classificação da granulometria dos pós.
Aquele
Pó grosso
cujas
partículas
passam
em
sua
totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha
de 1,70 mm, e no máximo, 40% pelo tamis com
abertura nominal de 355 µm.
Aquele
Pó
moderadamente
grosso
cujas
partículas
passam
em
sua
totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha
de 710 µm e, no máximo, 40% pelo tamis com abertura
nominal de malha de 250 µm.
Aquele
Pó semi-fino
cujas
partículas
passam
em
sua
totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de
355 µm e, no máximo, 40% pelo tamis com abertura
nominal de malha de 180 µm.
Aquele
cujas
partículas
passam
em
sua
totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha
Pó fino
de 180 µm.
Aquele
Pó finíssimo
cujas
partículas
passam
em
sua
totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha
de 125 µm.
FONTE - F. Bras. V (2010).
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO
Para
elaboração
do
pó
efervescente
medicamentoso,
pesaram-se
quantidades definidas do AAS, ácido cítrico (Dinâmica®), bicarbonato de sódio,
sacarina sódica (Synth®) e ácido tartárico (Dinâmica®). Todas as matérias-primas
passaram, previamente, por redução de tamanho de partícula utilizando-se gral e
pistilo. Em seguida, o princípio ativo, na dose de 400 mg e os excipientes foram
submetidos ao processo de mistura por 10 minutos.
ANÁLISE FÍSICO-QUÍMICA DA FORMULAÇÃO
TESTE DE EFERVESCÊNCIA
Na análise da efervescência foi colocada uma dose de pó efervescente em
um béquer contendo 200 mL de água na temperatura ambiente. O teste foi realizado
em sextuplicata. Segundo a Farmacopéia Portuguesa (1962), devem ser liberadas
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bolhas de gás e quando o desprendimento gasoso terminar, os grânulos deverão
estar desagregados e dissolvidos ou dispersos na água em menos de cinco minutos.
DETERMINAÇÃO DO pH
Determinou-se o pH de três soluções resultantes do teste de efervescência,
por meio de pHmêtro (Tecnal®) previamente calibrado.
LIMITE DE ÁCIDO SALICÍLICO NA FORMULAÇÃO
Pesou-se quantidade de formulação desenvolvida, contendo o equivalente a
0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Procedeu-se conforme descrito no
item Estudo de Pré-Formulação.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO
O AAS foi caracterizado como pó branco, cristalino e inodoro como descrito
na F. Bras. V (2010). Foram necessários 1300 mL de água destilada na temperatura
ambiente para solubilizar 1,00 g de AAS, sendo classificado como muito pouco
solúvel (Tabela 3). O resultado encontrado está em desacordo com a F. Bras. V
(2010), provavelmente, pela temperatura da água não ter sido monitorada durante o
experimento, o que pode ter influenciado na solubilidade do fármaco, já que essa
propriedade físico-química pode variar muito com a temperatura.
Tabela 3 - Resultados do Estudo de Pré-formulação.
Testes
Resultado Esperado
Resultado Obtido
Descrição Física
Pó branco, inodoro
De acordo
Solubilidade
Pouco solúvel em água
Método
B:
Em
desacordo
(muito
pouco solúvel)
Coloração
De acordo
vermelho-violeta
Método C: Formação de
Identificação do AAS
De acordo
um precipitado cristalino
Método
D:
Odor
característico de acetato
de etila
Limite de Ácido Salicílico Cor da solução amostra
Em desacordo
De acordo
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não se apresentou mais
intensa que a cor da
solução padrão
Granulometria dos Pós
Pó grosso
De acordo
FONTE- dados experimentais.
Os pós efervescentes são preparações extemporâneas, ou seja, devem ser
reconstituídos em água para serem administrados. É de suma importância que o
fármaco esteja totalmente solubilizado após efervescência, para que seja absorvido
no trato gastrointestinal, assim, determinar a solubilidade no estudo de préformulação é essencial para prever o sucesso da formulação efervescente. Apesar
do AAS ser classificado como sendo muito pouco solúvel em água, o fármaco
apresenta-se totalmente solubilizado após efervescência, provavelmente, devido à
presença de excipientes que favoreceram sua solubilização.
A identificação do AAS realizada pelo Método B, descrito na F. Bras. V
(2010), levou à formação de um composto de coloração violeta, conforme era
esperado. Neste método ocorre hidrólise do AAS à AS em meio básico e, este por
sua vez, reage com FeCl3, formando um cromóforo. No método C, houve a formação
de um precipitado cristalino, que corresponde à formação de AS. Não foi perceptível
o odor do acetato de etila no método D, provavelmente, pelo odor forte do ácido
acético. Portanto, por meio das reações químicas realizadas, a matéria-prima pode
ser identificada como sendo o AAS (Figura 1).
O AAS é um pró-fármaco desenvolvido para minimizar os efeitos colaterais do
AS, como irritação gástrica. Sendo assim, o AS constitui um produto de degradação
do AAS e deve ter sua presença monitorada. Neste trabalho, esse produto de
degradação foi monitorado pelo teste de Limite de Ácido Salicílico. A matéria-prima
de AAS utilizada para elaboração da formulação atendeu às especificações da F.
Bras. V (2010) em relação à presença de AS (limite máximo de 2,5.10-4 %p/v)
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Figura 1 - Reações químicas pertinentes aos métodos B, C e D de
identificação de AAS descrito na F. Bras V (2010).
O AAS e a mistura de excipientes foram, primeiramente, classificados como
sendo pó grosso (Tabela 4). O tamanho das partículas das matérias-primas
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selecionadas para compor a formulação do pó medicamentoso efervescente é um
parâmetro físico importante a ser avaliado no estudo de pré-formulação, pois
interfere no processo de mistura e na velocidade de dissolução da formulação.
Quanto menor e mais homogêneo é o tamanho das partículas, mais fácil será o
processo de mistura e maior será a superfície de contato e, consequentemente, a
velocidade de dissolução dos componentes da formulação incorporados à água. Por
este motivo, o AAS e a mistura de excipientes foram pulverizados em gral, antes de
serem utilizados para elaboração da formulação.
Tabela 4 - Determinação da Granulometria dos Pós.
Tâmis/diâmetro
da malha (mm)
%
de
fármaco
retida
%
de
excipientes retida
12/1,70
4,875
0,000
14/1,40
13,793
0,004
18/1,00
54,750
0,170
20/0,850
18,337
0,376
FONTE – dados experimentais.
O pó medicamentoso efervescente foi desenvolvido com os excipientes e
quantidades descritas na Tabela 5. Em qualquer formulação efervescente é
necessária a presença de uma base inorgânica e um ácido orgânico que irão reagir
para formar a efervescência. Além desses dois componentes básicos, é importante
também acrescentar um ou mais edulcorantes para tornar o sabor da solução
efervescente mais agradável e com isso, aumentar a adesão do paciente ao
tratamento.
Tabela 5 - Fórmula unitária do pó efervescente desenvolvido contendo AAS
400 mg e funções de cada componente.
Componentes
Porcentagem
Função
AAS
7,50
Fármaco
Ácido cítrico
16,32
Ácido orgânico que participa da
formação de efervescência
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Ácido tartárico
26,83
Bicarbonato de sódio
48,80
Sacarina sódica
0,55
Ácido orgânico que participa da
formação de efervescência
Base que participa da formação
de efervescência
Edulcorante para mascarar sabor
desagradável
FONTE – dados experimentais.
ANÁLISE FÍSICO-QUÍMICA DA FORMULAÇÃO
A avaliação físico-química do pó efervescente desenvolvido está resumida na
Tabela 6.
Tabela 6 - Resultados da análise físico-química da formulação.
Testes
Resultado
Resultado Obtido
Esperado
Teste
de
Efervescência
Efervescência da
Formulação
Determinação do
pH
De acordo
pH
próximo
do
De acordo (6,19)
neutro
Limite de AS na
formulação
A cor da amostra
De acordo
não foi mais intensa que
a cor da solução padrão
FONTE- dados experimentais.
Após a incorporação da formulação em água, em sextuplicata, houve
formação de borbulhas, característica da efervescência do produto elaborado, e a
completa solubilização do AAS no meio aquoso. Por meio da Figura 2, pode-se
observar a efervescência resultante.
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Figura 2 - Processo de efervescência da formulação desenvolvida de AAS.
A determinação do pH foi realizada, em triplicata, utilizando-se soluções
resultantes do teste de efervescência. Os valores de pH encontrados foram: 6,20;
6,16 e 6,22, com média de 6,19 e desvio padrão relativo (DPR) de 0,48%. O pH é
um parâmetro físico-químico importante a ser avaliado, pois deve garantir
estabilidade do fármaco na formulação, no caso de formas farmacêuticas líquidas e,
deve ser compatível ao local de aplicação. No caso de formulações efervescentes,
quanto mais o valor de pH se aproximar da neutralidade ou se apresentar levemente
básico (8,0), menos serão as chances de desenvolver irritação gástrica (PRISTA et
al., 2003).
Foi realizado o teste de limite de AS na formulação para verificar se houve
degradação de AAS, devido à alguma interação do mesmo com os excipientes. A
cor da solução da amostra não foi mais intensa que a da solução padrão contendo o
limite máximo permitido de AS (2,5.10-4 %p/v), indicando que não houve degradação
do AAS após incorporação do fármaco à formulação.
CONCLUSÃO
Os estudos de pré-formulação possibilitaram identificar o princípio ativo,
analisar a solubilidade do AAS e realizar a determinação granulométrica de todos os
constituintes da formulação do pó efervescente medicamentoso, parâmetros
importantes a serem avaliados no estudo de pré-formulação.
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A formulação desenvolvida apresentou efervescência adequada, boas
propriedades organolépticas e não mostrou degradação significante do fármaco, o
que sugere compatibilidade entre os componentes da formulação.
Enfim, o pó efervescente medicamentoso representa uma forma farmacêutica
alternativa e viável para a administração de fármacos e fácil de ser produzida em
farmácias magistrais.
REFERÊNCIAS
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V. Formas farmacêuticas e sistemas
de liberação de fármacos. 8.ed. São Paulo: Artemed, 2007. 382p.
FARMACOPEIA brasileira 5ª ed. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária,
2010. Volume 1.
FARMACOPÉIA brasileira 5ª ed. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária,
2010. Volume 2.
FARMACOPEIA portuguesa. 8ª ed. Lisboa: Infarmed, 2005.
KELMANN, R.G. et al. Estudos de pré-formulação de comprimidos de fluconazol
por métodos termoanalíticos. Associação Brasileira de Análise Térmica e
Calorimetria, Florianópolis, 2006.
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANING, J.L. Teoria e prática na indústria
farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouse Gulbenkian, 2001. 2 v. 803p.
MAMEDE, L.C. et al. Comportamento térmico de alguns fármacos e
medicamentos. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada. 27(2): 151155, 2006.
MAXIMIANO, F.P. et al. Caracterização físico-química do fármaco antichagásico
benznidazol. Química Nova. 33 (8): 1714-1719, 2010.
MOREIRA, R.F. Farmacotécnica de formas farmacêuticas sólidas. Revista
Fármacos & Medicamentos. 47: 14-23, 2007.
________________________________________________________________________________
Farmácia & Ciência, v.3, p20-33, abr/jul. 2012.
PALUDETTI, L.A; GAMA, R. Medicamentos Efervescentes. Revista Rx. 3: 18-22,
2007. Disponível em <http://revistarx.com.br/wp-content/uploads/2009> Acesso em
03 out. 2009.
PRISTA, N.L; et al. Tecnologia Farmacêutica. 6 ed. vol. 1. Lisboa: Fundação
Calouste Gulbenkian, 2003, 786p.
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Farmácia & Ciência, v.3, p20-33, abr/jul. 2012.