O uso off label de medicamentos e a busca por

O uso off label de medicamentos e a busca por evidências orientadoras de conduta:
uma abordagem necessária
Karina Alves Ramos
Farmacêutica industrial graduada pela UFMG, Discente do curso de pós-graduação em
Vigilância Sanitária IFAR/PUC-GO.
[email protected]
Orientadora: Fernanda Junges
Mestre em Ciências Farmacêuticas na Área de Gestão de Assistência Farmacêutica pelo
Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas da UFRGS.
RESUMO
A prática da prescrição de medicamentos registrados para uso não incluído na informação
do produto (off label) é comum. Exemplos incluem uso para indicação diferente, em faixa
de idade ou em dose e via de administração diversas das aprovadas por autoridades
reguladoras. Em 2001, estimaram-se 150 milhões de usos off-label de medicamentos
prescritos a pacientes ambulatoriais nos Estados Unidos. Com relação a essa prática,
observou-se que os profissionais prescritores parecem ter um mínimo conhecimento das
conseqüências de suas condutas, com baixo nível de conhecimento sobre os riscos, efeitos
colaterais e resultados de eficácia dos medicamentos utilizados na forma off label. Neste
artigo, por meio de uma revisão bibliográfica sobre o tema, enfatiza-se a necessidade dos
profissionais prescritores usarem seu julgamento profissional para determinar a
adequabilidade do uso off label em cada paciente e de utilizarem importantes e confiáveis
fontes de informação para auxiliar na tomada de decisão. Na busca por evidências de alta
qualidade para embasar a conduta clínica, a avaliação crítica da literatura disponível é
imprescindível, sendo a qualidade e a força das evidências provenientes das fontes que as
subsidiaram. Contudo, em todos os casos, é importante considerar os aspectos individuais
do paciente. Se assim proceder, é provável que o profissional de saúde reduza o uso
inapropriado de medicamentos, diminua a exposição do paciente a riscos desnecessários e
alcance os melhores resultados possíveis com a terapia.
PALAVRAS-CHAVE: ANVISA. Off label. Uso racional de medicamentos. Medicina
embasada em evidência.
ABSTRACT
The practice of prescribing drugs registered for use not included in product information
(off label) is common. Examples include different indication for use in old age or dose and
route of administration other than those approved by regulatory authorities. In 2001,
estimated to be 150 million off-label uses of drugs prescribed to outpatients in the United
States. Regarding this practice, observed that prescribers appear to have a minimum
knowledge of the consequences of their conduct, with low level of knowledge about risks,
side effects and efficacy results of the drugs used off label. This article, through a literature
review on the subject, emphasizes the need for prescribers to use their professional trial to
determine the suitability of using off label for each patient and to use relevant and reliable
sources of information to assist in making decision. In the search for high-quality evidence
to base clinical management, critical evaluation of the available literature is essential, and
the quality and strength of evidence from the sources that subsidized. However, in all
cases, it is important to consider individual aspects of the patient. If he does so, it is
possible that the health professional to reduce the inappropriate use of medications,
decrease patient exposure to unnecessary risks and achieve the best possible results with
the therapy.
KEYWORDS: ANVISA. Off label. Rational use of medicine. Evidence-based medicine.
INTRODUÇÃO
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) corresponde ao órgão
responsável pelo registro, controle e fiscalização dos produtos e serviços de saúde no país.
Todo medicamento, para ser introduzido no mercado nacional e reconhecido para
determinada finalidade terapêutica, deve, inicialmente, passar pela avaliação desse órgão.
As indicações constantes em bula são aquelas reconhecidas e regulamentadas pela
ANVISA, e qualquer uso fora dessas condições é considerado como uso off-label.
Quando não existe aprovação de uso para determinadas indicações é porque faltam
informações sobre sua segurança e eficácia. Entretanto, estudos podem estar sendo ou vir a
ser conduzidos, e quando finalizados, se aprovados, passarão a constar na bula do
medicamento (ANVISA, 2005).
Observa-se que mesmo antes de obter ou não estas indicações adicionais, o
medicamento é prescrito em situações não aprovadas. Nesses casos, a decisão de utilização
de um medicamento na forma off-label deve ser tomada em comum acordo com o paciente,
ou um responsável por este, sendo importante que o uso do medicamento no caso em
questão seja baseado em evidências confiáveis.
Assim, a busca de evidências orientadoras de conduta deve permear a escolha pelo
uso off label de um medicamento, para garantir o seu uso consciente e ético e minimizar os
riscos ao paciente.
Na busca pela melhor evidência disponível, deve-se considerar a experiência clínica
e a evidência externa proveniente de pesquisa de bom nível, uma vez que esta última,
apesar do seu peso, possui limitações, devendo o profissional prescritor valorizar os
estudos bem conduzidos, sem ignorar a necessária adaptabilidade à prática clínica. O que
implica, por parte do mesmo, um processo sistemático e contínuo de auto-aprendizagem e
auto-avaliação.
O presente estudo objetiva revisar como a literatura aborda a questão sobre o uso
off label de medicamentos, apresentar recomendações sobre como evidenciar se tal uso é
apropriado em cada caso e quais evidências devem ser buscadas para embasar a conduta
clínica. Para tanto, foram coletados e selecionados artigos na Biblioteca Virtual em Saúde
(BVS), a qual proporciona busca simultânea em várias bases de dados, entre as quais, a
Literatura Internacional em Ciências da Saúde (Medical Literature Analysis and Retrieval
System Online, MEDLINE) e Scientific Electronic Library Online (SCIELO). Além disso,
foram buscadas informações sobre o tema no site da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA) e em teses acadêmicas.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
1 VIGILÂNCIA SANITÁRIA E O REGISTRO DE MEDICAMENTO
O registro de medicamento, que é a autorização concedida por um órgão
governamental específico, para que um medicamento possa ser produzido e comercializado
em um país, surgiu como resultado de uma série de acontecimentos que causaram danos à
saúde e mortes de muitas pessoas em diferentes locais do mundo (KAIRUZ et al., 2007;
SAID, 2004). Nos EUA, em 1937, o medicamento elixir de sulfanilamida causou a morte
de centenas de pessoas em poucos dias, por ter em sua formulação uma substância tóxica,
o dietilenoglicol. Outro evento ocorrido, e que merece destaque, foi a ocorrência, na
década de 60, de milhares de recém-nascidos com focomelia, como resultado do uso por
mulheres grávidas de um medicamento indicado na época para acalmar náuseas e vômitos
na gravidez (SAID, 2004).
Após esses eventos, entre outros, a autorização para o consumo de um determinado
medicamento passou a ser feita após a definição de parâmetros de eficácia e segurança e da
análise da relação risco-benefício referente ao uso do medicamento em uma situação
clínica específica. Desde então, tal análise passou a ser realizada por meio de estudos em
animais e de experimentação e provas clínicas em humanos (SAID, 2004).
Dada a importância de tais estudos e provas clínicas para a obtenção do registro
sanitário de um medicamento e a correlação desses com as indicações aprovadas para o uso
de cada medicamento, cabe aqui descrevê-los.
A fase de estudos em animais compreende a fase pré-clínica, que se baseia na
aplicação da nova substância a ser estudada em animais, depois de identificada em
experimentação in vitro como tendo potencial terapêutico. Nessa fase, são verificadas as
informações preliminares sobre a atividade farmacológica específica e o perfil de
toxicidade aceitável.
Concluída a etapa do estudo pré-clínico e da formulação inicial, o produto ingressa
nos denominados estudos clínicos. Tais estudos são definidos como:
Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou
verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos
e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas
ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua
segurança e eficácia (ANVISA, 2004).
Os estudos clínicos são divididos em três fases, denominadas fase I, fase II e fase III.
-Fase I: Essa fase dos estudos se propõe a estabelecer uma evolução preliminar da
segurança e do perfil farmacocinético, e quando possível, um perfil farmacodinâmico, por
meio da avaliação inicial da substância em um pequeno grupo de pessoas voluntárias, em
geral sadias.
-Fase II (Estudo Terapêutico Piloto): constituída por ensaios, que visam demonstrar
a atividade farmacológica e estabelecer a segurança em curto prazo do princípio ativo, em
número reduzido de pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou condição
patológica. Essa fase do estudo tem por objetivo verificar a eficácia, confirmar a segurança
e definir a biodisponibilidade e bioquivalência de diferentes formulações.
-Fase III (Estudo Terapêutico Ampliado): são estudos de larga escala, em múltiplos
centros, com diferentes populações de pacientes, para demonstrar eficácia e segurança em
uma população ampliada. Busca definir o conhecimento do produto nas doenças,
demonstração de vantagem terapêutica e estabelecimento do perfil terapêutico, quais
sejam: indicações, dose e via de administração, contra-indicações, efeitos colaterais e
medidas de precaução.
Se nas três fases dos testes clínicos o produto demonstrar segurança suficiente e
efeito terapêutico significante, estará apto a ser submetido ao processo de registro junto ao
órgão sanitário (SAID, 2004).
Nos EUA, a regulação e controle dos medicamentos são feitos pela agência de
Administração de Medicamentos e Alimentos (FDA - Food and Drug Administration),
enquanto que na Europa, a Agência Européia para Avaliação de Produtos Medicinais
(EMEA - European Medicines Agency) é o órgão regulatório. No Brasil, o registro de
medicamentos é ato privativo do órgão competente do Ministério da Saúde, a ANVISA.
Esses órgãos são responsáveis pela elaboração de normas técnicas e pela avaliação
das novas solicitações de indicações de uso para um determinado medicamento, bem como
pela fiscalização e acompanhamento do uso dos medicamentos dentro de suas indicações.
Dentre as competências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, conforme se
depreende da Lei nº 9.782 de 26 de janeiro de 1999 (Lei de criação da ANVISA), está a de
“regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde
pública, entre os quais, medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais
insumos, processos e tecnologias”.
Cada medicamento registrado no país recebe a aprovação da ANVISA para uma ou
mais indicações, as quais precisam ser comprovadas por meio da apresentação de estudos
clínicos robustos e confiáveis. A partir de sua aprovação pelo órgão sanitário, a indicação
do medicamento passa a constar em sua bula, sendo aquela respaldada pela Agência.
2 O USO OFF LABEL DE MEDICAMENTOS
Segundo a Resolução RDC nº 47 de setembro de 2009, “a bula é o documento legal
sanitário que contém informações técnico-científicas orientadoras sobre os medicamentos
para o seu uso racional” (BRASIL, 2009).
Assim, todo uso de um medicamento em situações divergentes das que constam na
bula do medicamento registrado junto à ANVISA é considerado off label, não sendo
respaldada pelo órgão sanitário. Nesse caso, a prescrição do medicamento passa a ser de
inteira responsabilidade do médico assistente, em comum acordo com o paciente, ou um
representante desse.
Segundo Gazarian et al. (2006), prescrições off label se referem àquelas prescrições
de medicamentos para um uso que não está incluído nas informações do produto (em bula).
Exemplos incluem a prescrição do uso de um medicamento para uma indicação, faixa
etária, dose, ou ainda, via de administração não recomendadas em bula.
O uso off label de medicamentos é reportado como sendo uma prática comum, com
taxas de até 40% em adultos e até 60% em pacientes pediátricos na Austrália (GAZARIAN
et al., 2006). No Brasil, são poucos os estudos sobre o tema e grande parte realizados
somente em hospitais (SILVA PAULA, 2010).
Estudos publicados em países europeus e em outros países desenvolvidos,
realizados em sua maioria com crianças hospitalizadas, demonstraram que entre 36-92%
das crianças hospitalizadas recebiam pelo menos um medicamento nessa condição. As
maiores taxas foram observadas nos grupos mais jovens como os neonatos (80-97%) e nos
grupos mais enfermos (70-92% na UTI pediátrica) (GAZARIAN, 2007).
Uma explicação para o maior uso off label de medicamentos na população
pediátrica pode derivar do fato de que os estudos clínicos não são rotineiramente realizados
com crianças, pela maior dificuldade de realização dos mesmos, os quais exigem
autorização dos responsáveis pela criança, o que muitas vezes dificulta a realização dos
ensaios.
É importante diferenciar o uso off label de medicamentos, do uso de medicamentos
não registrados, que são aqueles não aprovados para comercialização no país pelo órgão
regulador (GAZARIAN, 2007). Esses últimos, portanto, não apresentam qualquer forma de
indicação de uso regulamentada no país e não estão comercialmente disponíveis no
mercado farmacêutico nacional. O acesso a medicamentos não registrados pode ocorrer
somente após a obtenção de autorização especial de importação de medicamentos junto à
ANVISA e sob condições de uso restritas, o que dificulta sobremaneira a sua utilização.
Do contrario, a utilização de um medicamento já registrado para uma indicação não
regulamentada é uma prática bastante difundida. Em 2001, estimaram-se 150 milhões de
usos off-label de medicamentos prescritos a pacientes ambulatoriais nos Estados Unidos.
Dentre eles, gabapentina (83%) e amitriptilina (81%) apresentaram as maiores proporções
de prescrição off-label. A maioria das indicações (73%) apresentava pouco ou nenhum
suporte científico (WANNMACHER, 2007).
Há, inclusive, registros de tentativa de indústrias farmacêuticas incentivarem o uso
off label de medicamentos, o que no Brasil e em alguns países como EUA é proibido. Por
exemplo, em janeiro de 2009 a Eli Lilly, indústria farmacêutica, foi multada em US$ 515
milhões por promoção não aprovada do antipsicótico Zyprexa® (olanzapina). O fato é que
entre 1999 a 2003 a empresa treinou sua equipe de vendas para desconsiderar a legislação
e promover o medicamento para usos não previstos em bula. A empresa declarou-se
culpada admitindo que sua estratégia de marketing foi ilegal (SILVA PAULA, 2010).
Tendo em vista que os estudos clínicos demandam uma grande mobilização de
recursos financeiros e que têm, na maioria das vezes, tempo de duração prolongado, o
incentivo do uso off label de medicamentos por parte das indústrias farmacêuticas
representa uma manobra mercadológica para ampliar o uso de seus produtos. Para tanto,
utilizam-se de resultados de pesquisas (marketing disfarçado de pesquisa) que ficam
aquém do padrão necessário para aprovação dos órgãos regulatórios, informando aos
médicos esses resultados, o que estimula a prescrição (SILVA PAULA, 2010).
A promoção de medicamentos para uso off label no Brasil é proibida, conforme a
Resolução RDC nº 96 de 17 de dezembro de 2008, segundo a qual, todas as alegações
presentes na peça publicitária referentes à ação do medicamento, indicações, posologia,
modo de usar, reações adversas, eficácia, segurança, qualidade e demais características do
medicamento devem ser compatíveis com as informações registradas na ANVISA
(BRASIL, 2008).
É importante salientar que, embora esse tipo de propaganda seja proibido, o uso off
label de medicamentos não é ilegal, e muitas vezes pode ser clinicamente apropriado, por
exemplo, no caso de um paciente com uma doença séria, para a qual não existem
alternativas e no caso em que os potenciais benefícios superam os riscos. Todavia, tal uso
traz consigo uma série de questões clínicas, de segurança e éticas, as quais devem ser
atentamente observadas pelos profissionais prescritores, que devem realizá-lo do modo
mais seguro possível, com fundamento em evidências científicas confiáveis. Implica,
portanto, grande responsabilidade do profissional para avaliar os riscos e benefícios
individualmente para cada paciente (GAZARIAN et al., 2006).
Vale lembrar que o uso de um medicamento com pouca ou nenhuma evidência de
eficácia e segurança e em dose não apropriada, pode expor o paciente a terapias não
efetivas e a riscos desconhecidos de eventos adversos (GAZARIAN, 2007).
Com relação aos pacientes pediátricos, por exemplo, há um acúmulo de evidências
sobre o aumento da incidência e severidade de reações adversas a drogas associada com o
uso off label de medicamentos. Até usos off label bem estabelecidos têm se mostrado não
serem efetivos ou serem nocivos, como mortes associadas com o uso de propofol para
sedação em crianças sob cuidados intensivos (GAZARIAN et al., 2006).
Segundo Gazarian (2007), a maioria dos clínicos que prescrevem medicamentos
para uso off label consideram suas prescrições apropriadas e que os benefícios superam os
riscos. Contudo, o conhecimento das conseqüências de suas condutas parece ser mínimo,
com baixo nível de conhecimento sobre os riscos, efeitos colaterais e resultados de eficácia
não avaliados.
Resultados do estudo com 150 milhões de prescrições off label nos EUA
demonstraram que 73% dessas tinham pouco ou nenhum suporte científico, concluindo que
somente uma pequena proporção das prescrições off-label são justificadas por evidência
científica.
Isto aumenta as discussões em torno da validade da análise dos riscos e benefícios
quando os clínicos tomam a decisão sobre a prescrição off label. Inclusive, visando reduzir
a prescrição off label em crianças, foram tomadas iniciativas por parte dos órgãos
regulatórios dos EUA e da União Européia para estimular as indústrias farmacêuticas a
desenvolverem mais medicamentos para essa faixa etária (GAZARIAN, 2007).
Até o momento, espera-se que os clínicos usem seu julgamento profissional para
determinar a adequabilidade do uso off label em cada paciente e que utilizem importantes e
confiáveis fontes de informação para auxiliar na tomada de decisão, conforme descrito a
seguir. Entretanto, a decisão pela utilização, ou não, de um medicamento nessa condição,
deve ser realizada em comum acordo com o paciente, ou um responsável por este, o qual
deve ser adequadamente esclarecido sobre os potenciais riscos e benefícios envolvidos.
3 O PROCESSO DE AVALIAÇÃO DO USO OFF LABEL DE MEDICAMENTOS
De acordo com Gazarian et al. (2006) quando existem evidências de alta qualidade
apoiando o uso off label de um medicamento, um processo documentado de obtenção de
consentimento para o tratamento, junto ao paciente, é recomendável. Isso inclui obter
informações adicionais sobre as incertezas e discutir com o paciente, ou responsável por
este, a razão para a utilização do medicamento, terapias alternativas e possíveis reações
adversas.
Quando não existe nenhuma evidência de qualidade apoiando o uso off label de um
determinado medicamento, ainda pode ser um caso para o seu uso em um paciente em
particular, no entanto, pode existir um nível mais elevado de risco. Em tais casos, uma
avaliação sobre os possíveis benefícios e riscos deve ser empreendida. Alternativamente, o
uso pode ocorrer no contexto de uma proposta formal de investigação que tenha sido
avaliada e aprovada por uma comissão institucional de ética em pesquisa. Em ambos os
casos, um consentimento informado é necessário (GAZARIAN et al., 2006).
Esses mesmos autores destacam que para proporcionar um processo sistemático de
avaliação e adequação de qualquer proposta de uso off label, um algoritmo deve ser
seguido (Figura 1). Nesse algoritmo, algumas perguntas devem ser respondidas de acordo
com cada caso.
Figura 1 - Avaliando se o uso off label de um medicamento é apropriado
Fonte: GAZARIAN, 2007
O medicamento está registrado para a indicação, dose e via de
administração prescrita?
Não (uso off label)
Sim (uso conforme indicado)
Existe evidência de alta qualidade para o seu uso? (Avaliar pesquisas
publicadas contendo evidências sobre segurança e eficácia)
Sim (uso rotineiro off label
justificável)
Seguir os consensos
terapêuticos.
Discutir questões
adicionais sobre o uso do
medicamento no caso
concreto.
Pode ser apropriado obter
junto ao paciente um
Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido (TCLE)
Não
Uso off label não justificado,
mas pode ser apropriado para:
Uso em pesquisa
(desde que
aprovado por
comitê de ética e
com TCLE)
Uso excepcional se:
Doença grave;
Há evidência para
potencial efeito
benéfico; Potenciais
benefícios superam
os riscos; Terapia
padrão tem sido
ineficiente ou não é
apropriada;
Uso aprovado pela
comissão de
farmacoterapêutica;
TCLE.
A princípio, deve ser observado se o medicamento será utilizado conforme
indicação, idade, dose e via de administração registrados. Em caso afirmativo, o produto
será utilizado de acordo com o recomendado. Em caso contrário, a pergunta a ser realizada
é se existem evidências de alta qualidade que apoiem sua utilização. Nesse caso, se a
resposta for “sim”, então o uso rotineiro do medicamento na forma off label é justificado.
Salienta-se, entretanto, que é recomendado, mesmo assim, que o profissional siga o
processo normal de consentimento para o tratamento, que inclui discutir com o paciente,
ou com o seu responsável, a razão para usar o medicamento, possíveis alternativas
terapêuticas e efeitos colaterais. Uma vez que o medicamento será usado na forma off
label, informações adicionais sobre eventuais incertezas associados com esse uso devem
ser repassadas. Caso não existam evidências de alta qualidade que suportem o uso off label,
então tal uso, em geral, não se justifica, mas pode ser apropriado quando utilizado dentro
de uma pesquisa formal, aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa, com
consentimento informado por escrito, ou usado, excepcionalmente, em um paciente se
existe uma grave patologia ou condição onde existem algumas evidências que suportem
um potencial efeito benéfico, ou quando a terapia padrão não tenha sido adequada. Nessa
hipótese, o medicamento usado na forma “off label” deve sempre ser utilizado mediante
obtenção de consentimento informado por escrito (Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido – TCLE).
4 A CONDUTA FUNDAMENTADA EM EVIDÊNCIA
Como pode ser verificado, o processo de tomada de decisão quanto à utilização, ou
não, de um medicamento na forma off label não é algo simples, requer etapas e busca
exaustiva na literatura, para melhor esclarecimento sobre os potenciais benefícios e riscos
envolvidos, o que aponta para a necessidade de grande cautela por parte do profissional
prescritor ao optar por essa forma de tratamento, devendo estar fundamentado nas
melhores evidências científicas disponíveis.
Nesse sentido, torna-se oportuno fazer uma breve descrição de um novo modo de
pensar na prática médica, que surgiu na década de 1990 e que vem ganhando força na
atualidade.
Esse novo modelo de pensamento, que é baseado na busca de evidências
orientadoras de condutas, reforça a experiência clínica por meio da melhor informação
científica disponível, valorizando o paciente quanto a suas peculiaridades e expectativas, e
objetivando um atendimento mais correto, ético e cientificamente embasado. Nesse
modelo, pesquisa e prática clínica não mais estão dissociadas e fazem parte de um processo
sistemático e contínuo de auto-aprendizado e auto-avaliação, sem o que as condutas
tornam-se rapidamente desatualizadas e não-racionais. Em contraste com o paradigma
tradicional da prática médica, reconhece-se que a intuição, a experiência clínica não
sistemática e o raciocínio fisiopatológico não são razões suficientes para a tomada de
decisão clínica; por outro lado, isoladamente, as evidências nunca são suficientes para
tomar uma decisão clínica (HOEFLER & SALGUES, 2010; WANNMACHER, 2000).
Ressalta-se que a experiência clínica continua sendo fundamental nesse novo
paradigma, pois engloba a proficiência e o julgamento provenientes da prática clínica, em
que, a partir de um eficiente diagnóstico, identificam-se situações, direitos e preferências
dos pacientes, influenciando as tomadas de decisão sobre as condutas que lhes serão
oferecidas. Contudo, a evidência externa, que provém da pesquisa clínica sistemática e
relevante, define a acurácia dos testes diagnósticos, o poder dos marcadores prognósticos e
a eficácia e segurança de medidas preventivas, terapêuticas e reabilitadoras. Assim, é
necessário o uso equilibrado de ambas, pois nenhuma sozinha é suficiente
(WANNMACHER, 2000).
A experiência pessoal não é, pois, rejeitada no novo modo de pensar a prática
médica. Observações clínicas criteriosas (relatos de casos, séries de casos) constituem uma
primeira fonte de hipóteses sobre a eficácia dos tratamentos. Porém, é essencial que se lhes
reconheçam as limitações. Como não são situações controladas, é impossível saber se o
sucesso terapêutico é decorrente de efeito placebo, regressão à média, remissão espontânea
ou variabilidade individual de sinais e sintomas. Já a falha da terapia pode estar
relacionada a erro de diagnóstico, falta de adesão do paciente, variações individuais ou
fatores outros determinantes da manutenção da doença. Dessa forma, a prática clínica sem
a fundamentação da evidência externa corre o risco de tornar-se desatualizada e nãoracional, em detrimento dos pacientes (WANNMACHER, 2000).
A evidência externa provém de pesquisa cuja validade interna às vezes conflita com
a externa1. Isto porque, os estudos clínicos são realizados em populações homogêneas que
1
Hoefler e Salgues (2010) definiram Validade interna e Validade externa do seguinte modo:
- Validade interna é o grau em que os resultados de um estudo estão corretos para a amostra de pacientes sob
análise. É “interna” porque se aplica às condições clínicas do grupo específico de pacientes sendo observados
freqüentemente excluem idosos, mulheres e comorbidade. Seus resultados não podem ser
generalizados aos demais segmentos de uma sociedade. Na pesquisa, prefere-se a
intervenção medicamentosa única, avaliada no início do tratamento, enquanto na prática
clínica os pacientes fazem uso de múltiplas drogas, já tomadas por tempo variável. A
maioria das investigações avalia reduzido número de pacientes, por período relativamente
curto, o que impede a detecção de alguns dos potenciais riscos de uma medicação
(WANNMACHER, 2000).
Assim, devem ser valorizados os estudos com validade interna, mas sem ignorar a
necessidade de adaptação à realidade clínica, com suas dificuldades inerentes (validade
externa) (HOEFLER & SALGUES, 2010).
Em meio a esse novo paradigma, observa-se que se torna incalculável, por sua
constante produção, a quantidade de literatura disponível sobre as novas tecnologias, novos
produtos e novas informações a respeito de fármacos antigos (neste caso incluem-se novos
usos para medicamentos já conhecidos, muitos na forma off label). Assim, todos os
profissionais da saúde são confrontados com o constante desafio de novas informações,
que lhe requerem uma triagem e assimilação para melhorar suas práticas.
A maior validade da informação requerida para avaliar eficácia medicamentosa
provém de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados, bem delineados, em
que vieses sistemáticos e erros aleatorizados sejam adequadamente controlados. Enquanto
que, uma série ou relatos de casos provém da observação assistemática da evolução dos
pacientes submetidos a tratamento, por isso, é apenas exercício gerador de hipótese. A
interpretação de série de casos depende de seu tamanho e sua documentação. Pequenas
e não, necessariamente, aos outros. A validade interna de uma pesquisa é determinada pela forma como o
delineamento, a coleta de dados e a analise são conduzidos e é ameaçada por todos os vieses e variações
aleatórias. Para que uma observação clínica seja útil, a validade interna é uma condição necessária, mas
insuficiente.
-Validade externa é o grau de veracidade dos resultados de uma observação em outros cenários. Para um
clínico é a resposta à questão: “Presumindo que os resultados de um estudo sejam verdadeiros, eles podem
ser aplicados aos meus pacientes também?” A capacidade de generalização expressa a validade de se
presumir que os pacientes em um estudo são semelhantes a outros pacientes. Cada estudo é generalizável a
pacientes muito parecidos com aqueles do Estudo. Entretanto, um estudo incontestável pode ser totalmente
enganoso se os resultados forem generalizados aos pacientes errados.
séries de casos e relatos de casos não permitem julgamentos reais (HOEFLER &
SALGUES, 2010).
As evidências científicas têm diferentes graus de certeza, condicionadas por fontes
de onde provêm, delineamento dos estudos que lhes dão origem, intensidade dos efeitos
observados e possibilidade de ocorrência de erros aleatórios. Maior credibilidade têm os
estudos originais, que enfocam aspectos cientificamente importantes, desenhados para
eficazmente testar a hipótese dos autores, com amostras amplas, adequadamente
controlados, submetidos à análise estatística apropriada e geradores de conclusões que não
extrapolem os resultados obtidos.
No quadro 1 são apresentados os diferentes níveis de evidências, de acordo com
uma hierarquia proveniente do peso relativo de diferentes estudos primários geradores de
recomendações de graus diversificados. Os extremos superior e inferior dos graus de
evidência são constituídos, respectivamente, por ensaio clínico randomizado e série de
caso.
Quadro 1 – Qualificação dos estudos que fundamentam os graus de recomendação
Nível do Estudo
I
Caracterização
Ensaio clínico randomizado com desfecho e magnitude de efeito clinicamente
relevantes, correspondentes à hipótese principal em teste, com adequado poder e
mínima possibilidade de erro alfa (falso positivo). Meta-análises de ensaios
clínicos de nível II, comparáveis e com validade interna, com adequado poder e
mínima possibilidade de erro alfa.
II
Ensaio clínico randomizado que não preenche critérios de nível I. Análise de
hipóteses secundárias de nível I.
III
Estudo quase-experimental com controles contemporâneos selecionados por
método sistemático independente de julgamento clínico.
Análise de subgrupos de ensaios clínicos randomizados.
IV
Estudo quase-experimental com controles históricos.
Estudos de coorte.
V
Estudos de casos e controles.
VI
Séries e relatos de casos.
Fonte: WANNMACHER (2000)
No quadro 2 são mostrados os diferentes graus de recomendação de conduta
terapêutica. Na ausência de, pelo menos, recomendação de especialistas reconhecidos, a
indicação do tratamento deve ser rotulada como incorreta.
Quadro 2 – Graus de recomendação terapêuticas
Graus de
Caracterização
Comentários
recomendação
A
Pelo menos um estudo de
Seguimento obrigatório, na ausência de contra-
nível I
indicação do paciente (boa evidência para sustentar
o uso)
B
C
Pelo menos um estudo de
Pode ser útil, mas tem menor magnitude de
nível II
benefício
Pelo menos um estudo de
Fundamentam minimamente condutas
nível III ou dois de níveis
IV ou V
D
Somente estudos de nível
Fundamentam minimamente condutas
VI ou recomendações de
especialistas.
Fonte: WANNMACHER (2000)
Observa-se, portanto, que na busca pela melhor evidência científica deve-se
utilizar, preferencialmente, dados de ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e
meta-análises, com adequado desenho metodológico e poder estatístico, com avaliação de
desfechos primordiais, com relevância clínica e aplicabilidade às condições reais.
Assim, diante da necessidade de se optar pelo uso de um medicamento na forma off
label, torna-se necessária a aplicação de condutas embasadas em evidências científicas.
Para tanto, conforme exposto por Wannmacher (2000), é preciso converter as necessidades
de informação clínica em questões respondíveis e capturar, com a máxima eficiência, a
melhor evidência que responda a essas perguntas. Contudo, é preciso ainda avaliar
criticamente a evidência quanto a sua validade (aproximação da verdade) e a sua
aplicabilidade clínica.
Portanto, a busca de respostas adequadas às questões presentes na atividade clínica
deve ser sistemática e reprodutível, mas embora cientificamente orientada, deve
considerar, em primeiro lugar, os aspectos individuais do paciente.
CONCLUSÃO
O uso off label de medicamentos, embora consista em uma abordagem terapêutica
não respaldada pelo órgão de vigilância sanitária, não é ilegal, podendo, inclusive,
corresponder a uma alternativa terapêutica para aqueles pacientes que apresentem uma
doença para a qual não existe tratamento, ou no caso em que os potenciais benefícios
superam os riscos. Entretanto, tal uso se associa a aspectos clínicos, de segurança e éticos a
serem considerados.
Na busca de justificativa embasada em alta qualidade para uma prescrição off label,
o profissional de saúde deve buscar conciliar a experiência clínica proveniente de
observações clínicas criteriosas e a evidência externa, gerada por pesquisa de bom nível. É
essencial, para tanto, distinguir fontes de pesquisa fidedignas, éticas e isentas de conflitos
de interesses, o que exclui qualquer informação proveniente do produtor de medicamentos
que tem interesses comerciais no produto, que muitas vezes suplanta o dever de informar
corretamente e cientificamente.
Portanto, a avaliação crítica da literatura disponível é imprescindível, embora, em
todos os casos, seja preciso ainda considerar os aspectos individuais do paciente, com suas
preferências e limitações ao tratamento. Se assim proceder, é provável que o profissional
de saúde reduza o uso inapropriado de medicamentos, diminua a exposição do paciente a
riscos desnecessários e alcance os melhores resultados possíveis com a terapia.
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Considerações
e
definições
para
pesquisa
clínica
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