Neoglicogênese - IQ-USP

Aula 22.10.09
Neoglicogênese
Gliconeogênese
Metabolismo de açúcares
Visão Geral
Glicogenólise
Galactose
Glicose
Glicogênese
Frutose
Glicólise
Ácido láctico
Gliconeogênese
Piruvato
Fermentação
ADP + Pi
ATP
Etanol
Acetil-CoA
Fosforilação
oxidativa
H+
Ciclo de
Krebs
H+
e-
Glicogênio
CO2
CO2
Via das
pentoses
Gliconeogênese
Gliconeogênese
90%
10%
Gliconeogênese
 Gliconeogênese:
•
Anabolismo de glicose (e outros açúcares)
 7 passos nas duas vias são comuns
•
Reações reversíveis podem ser utilizadas pelas
duas vias
 7 passos da gliconeogênese diferem dos 3
passos da glicólise (4 irreversíveis e
3 reversíveis)
•
•
•
•
•
•
•
Piruvato é primeiramente carboxilado para
oxaloacetato (mitocôndria)
Oxaloacetato é reduzido a malato (mitocôndria)
Malato é exportado para citossol
Malato é reoxidado para oxalacetato (citossol,
rende 2 NADH citossólicos)
Oxaloacetato é descarboxilado para
fosfoenolpiruvato (citossol)
Frutose-1,6-bisfosfato é desfosforilado para
frutose-6-fosfato (hidrólise de fosforila)
Glicose-6-fosfato é desfosforilado para glicose
(hidrólise de fosforila)
Gliconeogênese – mitocôndria
 1º passo: carboxilação do piruvato na mitocôndria (pela piruvato
carboxilase)
• Reação irreversível
• Primeira fosforilação do substrato – balanço de ATP = -2 (por glicose)
• ponto regulatório da via
piruvato + ATP + HCO3-→ oxaloacetato + ADP + Pi
ATP
HCO3-
ADP + Pi
Gliconeogênese – mitocôndria → citossol
 2º passo: redução de oxaloacetato para malato na mitocôndria
• Reação reversível
 3º passo: transporte de malato para citossol
• Reação reversível
 4º passo: oxidação de malato para oxaloacetato
• Reação reversível
• Produção de NADH + H+ citossólicos que serão utilizados na redução de
1,3-bisfosfoglicerato para D-gliceraldeido-3-fosfato
oxaloacetato → malato (mit) → malato (cit) → oxaloacetato
G°’ ≈ 0 kJ/mol
NADH + H+
O
H2
C
O
Malato
desidrogenase
NAD+
O
H2
C
O
OH
O
O
OH
O
OH
Gliconeogênese – citossol
 5º passo: descarboxilação + fosforilação de oxaloacetato no citossol (pela PEP
carboxiquinase)
•
•
•
Reação reversível
Segunda fosforilação do substrato – balanço de ATP = -4 (por glicose)
ponto regulatório da via
oxaloacetato + GTP → fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP
GTP
O
H2
C
O
H2C
OH
O
O
GDP
OH
PEPCK
O
O
CO2
PEPCK = fosfo-enolpiruvato carboxiquinase
O
O
P O
Gliconeogênese – citossol
 11º passo: desfosforilação de frutose-1,6-bisfosfato (pela frutose-1,6-bisfostase)
•
•
Reação irreversível
ponto regulatório da via
α-D-Frutose-1,6-bisfosfato → α-D-Frutose-6-fosfato + Pi
G°’ = -16,7 kJ/mol
O
O P
O
O HC
O
P O
Fructo-1,6O
H
C
O
O 2
2
-bisfosfatase 1
H HO
H
OH
OH H
O
O P
O
O H2C
O CH2OH
H HO
H
OH
OH H
Pi
Gliconeogênese – citossol
 13º passo: desfosforilação de glicose-6-fosfato (pela glicose-6-fosfatase)
•
•
Reação irreversível
ponto regulatório da via
α-D-Glicose-6-fosfato → α-D-Glicose + Pi
G°’ = -16,3 kJ/mol
O
P O
O
H2C
O
O H
H
H
OH H
OH
OH
H
OH
Pi
Glicose-6-fosfatase
CH2OH
O H
H
H
OH H
OH
OH
H
OH
Gliconeogênese – alternativas de produção de PEP
 Gliconeogênese necessita NADH
no citossol
• No citossol, [NADH]/[NAD+] ≈ 8 x
10-4 (pouco NADH)
• Na mitocôndria, [NADH]/[NAD+] ≈
10 (muito NADH)
 1ª alternativa da via (à esquerda):
• Baixa concentração de lactato
• NAD+ citossólico é produzido pela
oxidação de malato no citossol
 2ª alternativa da via (à direita):
• Alta concentração de lactato
• NAD+ citossólico é produzido pela
oxidação de lactato no citossol
Regulação de glicólise e gliconeogênese
 Vias opostas
 3 passos nas vias diferem
• Hexoquinase (glicólise) vs. G-6-fosfatase
(gliconeogênese)
• PFK1 (glicólise) vs. FBPase 1
(gliconeogênese)
• Piruvato quinase (glicólise) vs. Piruvato
carboxilase + PEPCK (gliconeogênese)
 Gliconeogênese:
• Anabolismo de glicose (e outros açúcares)
 7 passos nas duas vias são em comum
• Reações reversíveis podem ser utilizadas
pelas duas vias
• Gliconeogênese: 4 passos irreversíveis e 3
reversíveis
 2 passos de fosforilação de metabólitos
 1 passo de redução, 1passo de transporte e 1
passo de oxidação
 2 passos de desfosforilação de metabólitos
Hexoquinases
 Hexoquinases I, II e III (músculos) têm alta afinidade a glicose e são
inibidas por seu produto, glicose-6-fosfato. Estas hexoquinases são
inibidas somente quando o músculo não precisa ATP nem glicogênio
ou NADPH.
 Hexoquinase IV (glicoquinase, fígado) tem KM = 100 mM (acima dos
níveis de glicose no sangue) não é inibida por seu produto, mas é
inibida por frutose-6-fosfato junto com uma proteína reguladora
específica. A glicoquinase não funciona quando [glicose] < 5 mM.
PFK1 vs FBPase1:
regulação intracelular
 PFK1 é bloqueada por ATP e citrato (sinais de altos recursos de
energia na célula) e ativada por ADP ou AMP (sinais de baixos
recursos de energia na célula).
 FPBase e é inibida por AMP (sinais de baixos recursos de energia na
célula).
PFK1 / FBPase1 vs. PFK2 / FBPase2
regulação extracelular/sistêmica
 Enzima PFK-2/FBPase-2 funciona
como integrador de sinais
hormonais (insulina / glucagon) via
efeito de Frutose-2,6-BP nas
enzimas PFK-1 e FBPase-1
Piruvato quinase
 Piruvato quinase é inibida alostericamente por ATP e acetil-CoA
(sinais de altos recursos de energia na célula) .
Piruvato carboxilase
 Piruvato carboxilase é
ativada alostericamente
por acetil-CoA (sinal de
altos recursos de energia
na célula - estimula
gliconeogênese)
Regulação coordenada
 Cooperação entre glicólise e
gliconeogênese coordenada;
 Uma via está relativamente
inativa ao passo que a outra
esteja em alta atividade;
 Modo específico para cada
tecido, a fim de assegurar
que as necessidades
energéticas dependentes de
glicose sejam alcançadas em
todas as células.