Orientações sobre o uso de concentrado de fibrinogênio para o

MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
DEPARTAMENTO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA
COORDENAÇÃO GERAL DE SANGUE E HEMODERIVADOS
SAF Sul, Trecho 2– Edifício Premium Torre II - Sala 202
Telefone: (61) 3315-6149
[email protected]
Orientações sobre o uso de concentrado de fibrinogênio para o tratamento das deficiências
hereditárias de fibrinogênio (afibrinogenemia e hipofibrinogenemia)
Brasília, 28 de outubro de 2011.
1.
Afibrinogenemia e hipofibrinogenemia
A deficiência hereditária de fibrinogênio é uma doença rara, com prevalência estimada de 1
caso para cada 1 milhão de pessoas. A doença é herdada como caráter autossômico recessivo,
resultante de mutações em qualquer um dos três genes que codificam as 3 cadeias polipeptídicas do
fibrinogênio, que estão localizados no braço longo do cromossomo 4. A doença é mais comumente
encontrada em populações com alto índice de uniões consangüíneas.
O fibrinogênio, também conhecido como fator I da coagulação, é fundamental na formação
do coágulo, sendo convertido em fibrina mediante a presença de trombina. Ainda, o fibrinogênio é
importante na hemostasia primária, atuando na agregação plaquetária através da ligação da
glicoproteína IIb/IIIa na superfície das plaquetas ativadas.
2.
Diagnóstico clínico
A afibrinogenemia é frequentemente diagnosticada no período neonatal devido ao
sangramento de cordão umbilical, presente em 85% dos casos. Esta é uma manifestação típica da
doença, que pode levar a morte por hemorragia grave. Podem também ocorrer sangramentos
mucosos, particularmente menorragia, epistaxe e sangramento de cavidade oral. Sangramento
músculo-esquelético (inclusive hemartrose) é observado em aproximadamente metade dos
pacientes. Sangramento após trauma e procedimentos cirúrgicos também são comuns. Sangramento
dos tratos gastrointestinal e urinário é menos freqüente (5%) e sangramento intracraniano é raro. A
manifestação clínica da doença é variável. Indivíduos que carreiam a mesma mutação podem
apresentar desde poucos a vários episódios de sangramento ao ano.
Aborto espontâneo é comum entre a 6ª e 7ª semanas de gestação, o que sugere a importância
do fibrinogênio para implantação do embrião. Ainda, são descritos cicatrização deficiente e
deiscência de sutura no pós-operatório. Paradoxalmente, eventos trombóticos arteriais e venosos
podem ocorrer na afibrinogenemia.
A hipofibrinogenemia é uma doença hemorrágica de curso clínico mais benigno, com
menor ocorrência de eventos hemorrágicos, sendo raramente espontâneos. É mais comumente
diagnosticada após estresse traumático ou cirúrgico (80% dos casos). O principal sintoma
hemorrágico é a menorragia, seguido por hematoma muscular e sangramento gastrointestinal.
Sangramento de SNC, intraperitonial, aborto e trombose são raros.
3.
Diagnóstico laboratorial
A afibrinogenemia (paciente homozigoto ou heterozigoto composto) é caracterizada por
ausência completa ou muito reduzida de fibrinogênio tanto por ensaio antigênico quanto funcional
(Clauss) (menor que 0.1 g/L). Todos os testes de coagulação que dependem de fibrina como
produto final encontram-se infinitamente prolongados, tais como: tempo de protrombina (TP),
tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), tempo de trombina (TT) e tempo de reptilase
(TR), além do fibrinogênio funcional indetectável. A adesão plaquetária e agregação induzida pelo
ADP encontram-se reduzidas, enquanto a agregação com trombina e colágeno é normal.
A hipofibrinogenemia (paciente heterozigoto) é caracterizada pela redução dos níveis de
fibrinogênio tanto por ensaio antigênico quanto funcional (Clauss) (em geral entre 0.5 g/L a valores
abaixo do limite normal). A maioria dos testes que tem como base a formação de fibrina está
prolongado sendo o TT o mais sensível (frequentemente prolongado quando atividade de
fibrinogênio é menor que 1 g/L). O diagnóstico diferencial deve incluir hipofibrinogenemia
adquirida, tais como: coagulopatia de consumo, insuficiência hepática uso de L-asparaginase, dentre
outros. Neste caso, o estudo familiar é de grande auxilio.
4.
Tratamento com concentrado de fibrinogênio
Sangramento agudo: a infusão de concentrado de fibrinogênio (CF) deve ser administrada
em dias alternados (mais frequentemente) ou diariamente na dependência da gravidade do
sangramento, resposta e monitoramento da atividade do fibrinogênio e seu consumo. Uma vez que a
vida-média do fibrinogênio é de aproximadamente 4 dias, a administração em dias alternados é a
mais utilizada, sendo, em geral, suficiente na ausência de consumo. Em caso de sangramento
espontâneo, o nível de fibrinogênio deve ser mantido acima de 1 g/L até hemostasia completa e
acima de 0.5 g/L até cicatrização completa.
Cirurgia: previamente a cirurgia, o fibrinogênio deve ser elevado a 1 g/L e mantido neste
nível até hemostasia completa e acima de 0.5 g/L até cicatrização completa.
Profilaxia secundária: pode ser considerada após sangramento recorrente grave com risco de
vida (em geral, sangramento intracraniano) para atingir níveis de fibrinogênio de pelo menos 0.5
g/L. A periodicidade é de 1 infusão a cada 2 semanas.
Profilaxia primária: não é recomendada.
Gravidez: a reposição com CF deve ser administrada precocemente na gravidez,
preferencialmente a partir da 5a semana de gestação, devendo ser mantida durante toda a gestação
para manter níveis de fibrinogênio acima de 1.0 g/L. Durante o parto, os níveis de fibrinogênio
podem ser elevados acima de 2.0 g/L. O parto pode ser por via vaginal ou cesariana. Atenção:
Eventos trombóticos são relatados durante a terapia de reposição na gravidez.
5.
Concentrado de fibrinogênio
5.1.
Introdução
Haemocomplettan® P é comercializado como fibrinogênio (fator I) liofilizado derivado do
plasma e inativado pelo calor (+60ºC por 20 horas em solução aquosa).
Cada frasco contém de 900 a 1300mg de fibrinogênio. Todo plasma utilizado na fabricação do
Haemocomplettan® P é testado para HbSAg, e anticorpos para HCV e HIV-1/2. Adicionalmente, o
plasma é submetido ao NAT (Nucleic Acid Testing) para HCV, HAV, parvovírus B19 e HIV-1,
cujos resultados devem ser necessariamente não reativos.
O CF passa a ser ofertado pelo Programa Nacional de Coagulopatias Hereditárias do
Ministério da Saúde a todos os centros de tratamento de coagulopatias que tenham pacientes
cadastrados no sistema HEMOVIDAWEB Coagulopatias com deficiência de fibrinogênio
(afibrinogenemia e hipofibrinogenemia).
5.2.
Dose
O Haemocomplettan® P é de uso intravenoso, sendo necessário diluir antes de usar. Uso
somente sob prescrição e supervisão médica. A dose, duração e frequência devem ser
individualizadas e de acordo com a gravidade do sangramento, valores laboratoriais e condições
clínicas do paciente.
Quando o nível basal de fibrinogênio é conhecido, usa-se a seguinte formula para o cálculo
da dose. Esta leva em conta o nível alvo de fibrinogênio que se deseja atingir, o nível plasmático de
fibrinogênio mensurado e peso corporal do paciente. Assim:
Dose (mg/kg de peso) = [nível que se deseja atingir (mg/dL) – nível dosado (mg/dL)]
1.7 (mg/dL por mg/kg de peso)
Quando o nível basal de fibrinogênio é desconhecido, a dose recomendada é de 70mg por kg
de peso, endovenoso.
Recomenda-se
monitorar
o
nível
de
fibrinogênio
durante
o
tratamento
com
Haemocomplettan® P.
5.3.
Modo de administração
Cada embalagem do produto consiste de uma caixa de papelão contendo um frasco
Haemocomplettan® P para uso único. A reconstituição deve ser realizada à temperatura ambiente e
em condições assépticas. Reconstitua conforme apresentado a seguir:
1.
Remover a tampa do frasco a fim de expor a porção central da rolha de borracha.
2.
Limpar a superfície da rolha de borracha com uma solução antisséptica e deixar secar.
3.
Usando um equipamento apropriado para transferência ou uma seringa, transferir 50 ml de
solução para injeção (50 ml para 1 g).
4.
Agitar suavemente o frasco do produto para assegurar que o produto seja totalmente
dissolvido sem formação de espuma. Não agitar o frasco.
Após a reconstituição, a solução deve ser quase incolor e clara ou levemente opalescente.
Antes da administração, inspecionar visualmente em busca de partículas de material e descoloração.
Recomenda-se que Haemocomplettan® P seja administrado à temperatura ambiente por
injeção endovenosa lenta, numa velocidade que não exceda 5 ml por minuto (aproximadamente 100
mg/minuto).
Após a reconstituição do produto, utilizar em até 24 horas o produto reconstituído. Meiavida em torno de 3 a 4 dias.
5.4.
Armazenamento
Quando armazenado apropriadamente a temperatura de 2-25°C Haemocomplettan® P é
estável pelo período indicado na data de validade marcada no produto (até 30 meses). O produto
deve ser mantido em sua caixa original até o momento do uso. Não deve ser congelado e deve ser
protegido da luz.
5.5.
Reações adversas
Em geral, Haemocomplettan® P é tolerado sem reações adversas. Em casos raros são
observadas reações alérgicas/anafiláticas (do tipo urticária generalizada, rash, queda da pressão
arterial, dispnéia) e/ou elevação da temperatura. Se ocorrerem reações alérgicas/anafiláticas, a
administração de Haemocomplettan® P deve ser interrompida imediatamente e o tratamento
apropriado deve ser iniciado. O tratamento padrão para choque deve ser seguido.
Há um risco potencial de episódios tromboembólicos, incluindo infarto do miocárdio e
embolia pulmonar, após a administração de CF plasmático humano.
No caso de pacientes com história de tendência para alergias (com sintomas do tipo urticária
generalizada, erupção cutânea, queda da pressão arterial, dispnéia), anti-histamínicos e
corticosteróides podem ser administrados profilaticamente. Os pacientes que recebem
Haemocomplettan® P devem ser observados de perto para sinais e sintomas de trombose ou
coagulação intravascular disseminada. Devido ao risco potencial de complicações tromboembólicas
ou coagulação intravascular disseminada, recomenda-se cautela quando Haemocomplettan® P é
administrado em pacientes com história de doença coronariana ou de infarto do miocárdio, com
doença hepática, no período pós-operatório, a neonatos ou a pacientes sob risco de apresentar
tromboembolia. Em cada uma dessas situações, o potencial benefício do tratamento com
Haemocomplettan® P deve ser pesado contra o risco dessas complicações.
A segurança de Haemocomplettan® P para uso em gestantes ou mulheres amamentando não
foi estabelecida em estudos clínicos controlados. Estudos experimentais em animais são
insuficientes para avaliar a segurança em relação a reprodução, desenvolvimento do embrião ou
feto, curso da gestação e desenvolvimento peri-natal e pós-natal. Entretanto, Haemocomplettan® P
é usado, freqüentemente, no tratamento de complicações obstétricas. Não há experiência negativa
com relação ao tratamento durante a gravidez e a amamentação. No entanto, Haemocomplettan® P
só deve ser usado durante a gravidez e a amamentação após avaliação cuidadosa.
5.6.
Outras observações
Interações Medicamentosas: Até o momento, não são conhecidas interações entre o
concentrado de fibrinogênio humano e outros medicamentos.
Superdosagem: A superdosagem aumenta o risco de complicações decorrentes da
tromboembolia no caso de pacientes em risco.