latenciação como técnica de direcionamento de fármacos

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LATENCIAÇÃO COMO TÉCNICA DE DIRECIONAMENTO DE FÁRMACOS
Jaqueline Patricia de Lima¹
Juliana Mesquita Freire²
Kamilla Kassen Zebian¹
Pablo Henrique Delmondes¹
RESUMO
Latenciação é um método de desenvolvimento molecular por meio de pró-fármacos, com propósito de direcionar e
liberar a porção ativa da molécula no local de ação, desviando-o fármaco de barreiras que possa alterar seu efeito e
diminuindo seus eventos adversos. Este artigo de revisão bibliográfica teve o objetivo de abordar os principais tipos
de pró-fármacos dirigidos, mostrando suas características, mecanismos e locais pra qual são destinados. Apesar de
recente, a utilização de transportes específicos em forma de pró-fármacos pode gerar grande revolução no âmbito
farmacêutico e medicinal por aumentar a especificidade dos fármacos, diminuindo seu efeito tóxico.
Palavras-chave: Latenciação, Pró-fármacos dirigidos, Transporte de fármacos.
ABSTRACT
Latentiation is a molecular development method through prodrugs, with purpose to target and release the active
portion of the molecule at the site of action, bypassing the drug barriers that can change effect and reducing its
adverse events. This literature review aims to address the main types of targeted prodrugs, showing their
characteristics, mechanisms and sites for which they are intended. Despite recent, the utilization of specific transport
shaped prodrugs can generate large revolution in the pharmaceutical and medicinal for increasing the specificity of
drugs by reducing their toxic effect.
Key-words: Latentiation, Prodrugs directed, Transport of drugs.
¹ Acadêmicos do quarto ano de Farmácia, das Faculdades Unidas do Vale do Araguaia, de Barra do Garças-MT.
Contato: [email protected].
² Professora das Faculdades Unidas do Vale do Araguaia
1. INTRODUÇÃO
O termo latenciação de fármacos para o
processo de obtenção de pró-fármacos foi proposto por
Haper em 1959. Latenciação é a transformação do
fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo,
mediante reação química ou enzimática, libera a porção
ativa no local de ação ou próximo dele. Uma das
formas latentes obtidas mediante este processo
denomina-se pró-fármaco. (CHUNG e FERREIRA,
1997).
O planejamento de pró-fármacos é de grande
importância para a superação de problemas de ordens
farmacêutica e farmacocinética relacionados ao
fármaco que, de outra forma, poderiam limitar sua
utilidade clínica. Os principais objetivos do
planejamento de pró-fármacos são: melhorar a
formulação (p. ex., aumentar a hidrossolubilidade);
melhorar a estabilidade química; melhorar a aceitação e
adesão do paciente; melhorar a biodisponibilidade;
prolongar a duração de ação; melhorar a seletividade e,
reduzir os efeitos colaterais (PEREIRA, 2007).
A vantagem do desenvolvimento de prófármacos é a facilidade de obtenção de novos
compostos, não considerados “me tôo” e, portanto,
passível de patentes (SILVA, 2008). A liberação
seletiva de fármacos no local de ação via pró-fármacos
tem gerado interesse considerável para aumentar a
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potência e diminuir os efeitos adversos dos protótipos
dos quais derivam (CASTRO et al., 2004).
Recentemente, com o avanço das técnicas de
clonagem e de expressão controlada de genes em
células de mamíferos, verificou-se a elucidação da
natureza molecular de enzimas e transportadores de
membrana, tornando possível um planejamento
racional de pró-fármacos dirigidos, que consiste de
fármacos latentes acoplados a um transportador
específico para dados receptores ou enzimas existentes
no sítio de ação específico do fármaco, reduzindo sua
ação inespecífica sobre outros órgãos e/ou tecidos.
(SILVA apud HAN & AMIDON, 2000).
Dentro desta perspectiva, o objetivo deste
trabalho é fazer um estudo bibliográfico relatando os
principais tipos de pró-fármacos dirigidos, no intuito de
ressaltar suas vantagens e mecanismos.
2. MATERIAL E MÉTODO
Trata-se de um estudo de revisão
bibliográfica, baseado em artigos publicados nas
principais revistas eletrônicas de fácil acesso. Foram
pesquisados 25 artigos e utilizados 15 no conteúdo do
artigo. Foram utilizadas as seguintes palavras chaves
nas buscas pelos artigos pesquisados: latenciação, prófármacos dirigidos; ODDS; GDEPT; ADEPT; CSDDS;
Bisfosfonato; colites e tratamento do câncer.
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3.
PRINCIPAIS
TÉCNICAS
FÁRMACOS DIRIGIDOS
DE
PRÓ-
A liberação de fármacos sítios específica via
pró-fármacos, tem gerado interesse considerável para
aumentar a potência e diminuir os efeitos colaterais de
um fármaco (SILVA, 2008, apud, HAN e AMIDON,
2000; HIRABAYASHI, 2001).
3.1 ADEPT – Terapia dirigida por anticorpoenzima-pró-fármaco
O câncer é uma doença relativamente comum
no mundo. Nos países desenvolvidos, atualmente e em
média, cerca de uma pessoa em cinco morre de câncer.
Esta proporção nos países em desenvolvimento é de
uma morte para cada 15 indivíduos, porém deve-se
considerar a estrutura etária mais jovem das populações
destes países (FILHO e MONCAU, 2002).
Várias são as modalidades de tratamento e,
dentre elas, a quimioterapia é a mais frequente
(COSTA e LIMA, 2002). Quimioterapia é definida
como o emprego de substâncias químicas, isoladas ou
combinadas, com o objetivo de tratar as neoplasias
malignas, as quais atuam em nível celular, interferindo
no seu processo de crescimento e divisão e, por não
possuírem especificidade, destróem indistintamente
células neoplásicas e normais (LEMOS et al. 2204).
O uso de pró-farmacos na quimioterapia do
câncer como meio de direcionar fármacos
relativamente tóxicos para áreas específicas do
organismo tem sido extremamente estudados. Uma das
tecnologias bastante estudadas consiste basicamente na
administração intravenosa de um anticorpo-enzima
conjugados localizado no tecido tumoral e
subseqüentemente ativar um pró-fármaco administrado
predominantemente dentro do tumor (FORMARIZ; et.
al. apud BAGSHAWE ET AL., 1991).
O sistema ADEPT utiliza enzima não
existente no organismo, acoplada a um anticorpo
monoclonal, aumentando, significativamente, a
seletividade dos agentes anticancerígenos (SILVA,
2008, apud, Ettmayer et al., 2004).
Administra-se
o
conjugado
anticorpo
monoclonal + enzima, em seguida o anticorpo
reconhece a superfície de um determinado agente
patogênico, administra-se então o pró-fármaco, que
quando se aproxima do complexo monoclonal +
enzima + agente patogênico, é clivado liberando o
fármaco ativo, o qual promoverá ação contra o agente
patogênico (CHUNG et al. 2005), como mostra a
Figura 1.
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Figura 1. Ilustração do mecanismo ADEPT.
3.2 GDEPT/VDEPT – Terapia
gene/vírus-enzima-pró-fármaco
dirigida
por
Este processo utiliza genes que codificam
enzimas ativadoras de pró-fármacos, os quais podem
ser transportados por lipossomas, lipídios catiônicos ou
vírus (retrovírus ou adenovírus), atingindo células
neoplásicas e normais. A expressão de tais genes pode
ser feita ligando-se os mesmos nas unidades de
transcrição específicas do tumor. Esta abordagem tem
mostrado resultados promissores in vitro e também em
pacientes (CHUNG; et. al., 2005, apud, Grove et al.,
1999; Han, Amidon, 2000; Hull, Chester, 2002; Palmer
et al., 2004).
GPAT é uma variação do GDEPT, que utiliza
diferenças conhecidas entre células normais e tumorais
para aumentar a seletividade. Esta técnica envolve a
criação de um gene artificial composto de uma
sequencia regulatória transcricional tecido-específica
(TRS), anexada a uma sequencia do gene da enzima
que promove a ativação do pró-fármaco. O TRS
consiste em um simples promotor, o qual pode ser
ativado em tecidos específicos e, ainda, pode aumentar
a taxa de expressão do gene desta enzima (BLAU et al.
2006).
3.3 ODDS – Sistema de liberação osteotrópica de
fármacos
Um novo e promissor sistema de liberação de
fármacos para atingir o tecido ósseo via pró-fármacos
foi proposto, o qual utiliza os bifosfonatos como
transportadores (CHUNG; et. al., 2005, apud, Fujisaki
et al., 1995; Hirabayashi et al., 2001; Castro et al.,
2004).
Bifosfonatos são análogos sintéticos de
pirofosfato caracterizados por ligações de P-C-P e são
mais resistentes à hidrólise química e enzimática. Esses
compostos exercem efeitos de inibição da reabsorção
osteoclástica e inibição da mineralização óssea
(PENNA e NICOLI; 2001, apud, Fleich et al., 1970;
Meyer, Nancollas, 1973).
Uma classe terapêutica já testada por esse
sistema foi a dos antiinflamatórios não-esteróides
(AINEs) contra artrite induzida em ratos. Constatou-se
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a alta potência, baixa toxicidade e necessidade de um
menor número de administração do pró-fármaco em
relação ao fármaco matriz (diclofenaco), concluindo-se
que o sistema ODDS do diclofenaco é promissor
(CHUNG; et. al., 2005, apud, Hirabayashi et al., 2001).
características, não necessariamente associados a
alterações macroscópicas (DIAZ et al., 2002).
A olsalazina, por liberar duas porções ativas
no local de ação, também é classificada como prófármaco recíproco. Segundo Chung, 2005, os prófármacos recíprocos caracterizam-se por seu
transportador, diferentemente dos pró-fármacos
clássicos, também possuir atividade terapêutica,
obtendo assim um pró-fármaco com ação sinérgica.
Figura 2. Ilustração do diclofenaco conjugado ao
bifosfonato, formando o pró-fármaco (CASTRO et al.
2004).
A artrite reumatóide é uma doença auto-imune
de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite
periférica, simétrica, que leva à deformidade e à
destruição das articulações por erosão do osso e
cartilagem. Em geral acomete grandes e pequenas
articulações em associação com manifestações
sistêmicas (LAURINDO et al., 2004).
Devido a circulação óssea e das cartilagens
serem pouco eficientes, os anti-inflamatórios não
conseguem chegar no local de ação de forma integral, o
que exige doses maiores e várias vezes ao dia. É um
fator que aumenta o interesse pela latenciação do
diclofenaco, unindo-o ao bifosfonato.
3.4 CSDDS – Sistema de transporte de drogas
específicas para o cólon
A microbiota normal associada ao trato
digestivo humano é constituída por um número
considerável de microorganismos pertencentes a
aproximadamente 300 a 400 espécies microbianas
diferentes que desenvolvem funções importantes no
local que colonizam (Penna e Nicoli, 2001). Uma das
principais enzimas codificadas por essa microbiota
intestinal é a azo-redutase.
Segundo SILVA, 2008, desde que se conheceu
a microbiota normal do trato gastrointestinal, e a
existência das azo-redutases, o uso pró-fármacos com
ligações azo tornou-se uma forma de direcionamento
intestinal atrativa. Um bom exemplo é o da olsalazina,
a qual consiste em duas moléculas de 5-ASA (ácido 5aminosalicílico).
O ASA (ácido 5-aminosalicilico) é
direcionado ao cólon com propósito de tratamento da
colite. Colite é termo utilizado para designar processos
inflamatórios, de diferentes etiologias, que envolvem o
intestino grosso, na presença de lesões microscópicas
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Figura 3. Ilustração da reação enzimática de azo
redução sofrida pela olsalazina (inativa), liberando
duas moléculas ativas de 5-ASA.
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Apesar de recente, a utilização de transportes
específicos em forma de pró-fármacos pode gerar
grande revolução no âmbito farmacêutico e medicinal
por aumentar a especificidade dos fármacos,
diminuindo sua toxicidade e contribuindo para que o
fármaco chegue íntegro ao seu local de ação. No
tratamento do câncer, por exemplo, é possível que o
fármaco seja liberado diretamente na célula
cancerígena, poupando células sadias dos efeitos
químicos do tratamento. Outra importância é o
transporte dos fármacos até locais de difícil acesso,
como articulações e ossos, melhorando a eficácia nos
tratamentos de artrite reumatoide, osteoporose e outros.
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