ESTRATÉGIAS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR +

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ESTRATÉGIAS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Ideal do químico-farmacêutico
Compostos com farmacocinética e
farmacodinâmica “ IDEAIS”
Métodos de otimização
Latenciação
QSAR
1. SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
fentanila
morfina
2. CONJUNÇÃO OU ASSOCIAÇÃO MOLECULAR
O
O
+
AAS
NHCOCH3
OCCH3
paracetamol
O
benorilato
OUTROS…
1. Mudanças de flexibilidade e dimensões
2. Alterações nas propriedades físico-químicas
Bioisosterismo: substituição isostérica para a otimização
das propriedades do fármaco. Obrigatoriamente, para ser
considerado um bioisóstero, o congênere produzido a
partir da substituição isostérica deve possuir a mesma
ação biológica que o fármaco protótipo
1. Isósteros Clássicos
Isósteros Não-Clássicos: substituintes
que garantem configuração eletrônica e
estereoquímica similar ao fármaco
congênere
*LATENCIAÇÃO
BARREIRA
F
Liberação
química ou
enzimática
F
F
T
T
F
T
eliminação
1 - Melhorar as taxas de absorção do fármaco
2 - Retardar o metabolismo
3 - Otimizar a seletividade em relação ao sítio ativo
4 - Reduzir a toxicidade
5 - Aumentar a estabilidade
6 – Melhorias farmacotécnicas
Atividade in vitro vs Atividade in vivo
* PLANEJAMENTO RACIONAL
* CLASSIFICAÇÃO
1 - PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS
1.1 - ALTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA
Esterificação do 17-β-estradiol
OH
OH
O
O
N
S
HO
O
17-beta estradiol
O
O-sacarinilmetil-17-betaestradiol
Geração de ésteres lipofílicos da ampicilina
CH
CONH
NH2
O
R = H
R =
S
N
COOR
am p ic ilin a
CH2O
C
C (C H 3)3
p iva m p icilin a
O
CH3
R =
CHO
O CH2CH3
b a ca m p icilin a
Éster fosfato de clindamicina
N
Cl H
H
CH3CH2
NH
O
H
H
HO
CH3
O
OH H
N-metilação
H
SCH3
H
fosfato de clindamicina H OPO-2
3
Esterificação
H3C
N
hexobarbitona
(CH 3 ) 3 CC O
Dipivefrina
Sulfas de ação intestinal
H O C C H2C H2C N H
O
O
CHCH 2 NHCH 3
(CH 3 ) 3 CC O
O
NH
O
H3C
OH
O
O
O
O
S
N
NH
S
O
succinilsulfatiazol
O
HOC
O
CNH
O
S
O
N
NH
S
ftalilsulfatiazol
1.2 - ALTERAÇÕES NA FARMACOTÉCNICA
Éster palmitato de cloranfenicol
O
OH
O2N
CH
CH
CH2OC(CH2)14CH3
NH
O
O
CCHCl2
S
S
O
Etissul - pró-fármaco
da etilmercaptana
1.3 - AUMENTO DA SELETIVIDADE E DIMINUIÇÃO
DA TOXICIDADE
L-dopa - pró-fármaco da dopamina
NH2
HO
CO2H
HO
H
NH2
HO
HO
dopamina
levodopa
Antibacteriano de ação renal
H
N
O
SO 2 N H
N
NH
O
O
O
OH
N -acetil-L -γγ -g lutanilsulfam eto xazo l
Acilase
acetato + L -γγ -g lutam ilsulfam eto xazo l
γ -g lutam iltransp ep tid ase
H2N
SO 2 N H
+ L -g lutam ato
N
O
Sulfam eto xazo l
O
OR
CO O H
O
OCCH 3
OC(CH 2 ) 8 CH 3
O
R = COCH 3 (aspirina)
O
OC(CH 2 ) 8 CH 3
O
R = H (ácido salicílico)
N
-Antibacteriano inativo em pH>5
N
N
N
h e x a m in a
-Alta seletividade
Agentes alquilantes: ciclofosfamida
H
N
P
O
O
O
Cl
Cl
H2N P
HO
N
N
Cl
Cl
2 - PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
COOH
N
NHSO 2
N
OH
N
Sulfassalazina
COOH
N
NHSO 2
NH 2
+
H 2N
Sulfapiridina
OH
5-ASA
COOH
HOOC
HO
N
N
Olsalazina
OH
BENORILATO - AAS e paracetamol
O
O
NHCOCH3
OCCH3
O
SULTAMICILINA - ampicilina e sulbactam
NH2
H
N
O
O
S
N
O
O
O
O
N
sultamicilina
O
RCONH
O
S
enzima-OH
S
O
RCONH
S
X
N
O
COOH
O
COOH
enzima
RCONH
O
As cefalosporinas…
X
N
S
N
O
COOH
enzima
+ HX
3 - BIOPRECURSORES
Sofrem bioativação oxidativa ou redutiva
N
N
N
N
N
O
N
N
N
Cl
Cl
X
X
X = H a lp ra z o la m
X = C l t ria z o la m
4 - FÁRMACOS DIRIGIDOS
ADEPT - Antibody-Directed Enzime Prodrug Therapy
H
N
R
O
S
agente alquilante
N
O
OH
O
H
N
R
O
anticorpo monoclonal beta-lactamase
OH
S
N
+
O
O
OH
agente alquilante
Cefalosporina - mostarda de fenilenodiamina
O
S
N
H
O
Cl
N
NH
O
COOH
N
Cl
O
Cefalosporina - desacetil-vimblastina
OH
N
H
N
N
H
O
O
H
O
O
H
N
S
O
O
+
N
H
S
OH
O
NH
O
N
O
O
OH
Concluindo…
A latenciação é um método de otimização de alta
aplicabilidade devido a sua simplicidade sintética e
aos baixos custos envolvidos no processo, além de
apresentar também, grandes perspectivas de sucesso
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