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Pró-fármacos
1
Pró-fármacos
 São fármacos que se tornam activos
quando metabolizados. São usados para
ultrapassar problemas como:








1- Solubilidade
2- Absorção
3- Especificidade do site
4- Instabilidade
5- Libertação prolongada
6- Toxicidade
7- Baixa aceitabilidade do paciente
8- Problemas de formulação
2
Pró-fármacos usados para melhorar a
permeabilidade da membrana (I)
 Caso 1: Esteres como pró-fármacos
CH3
RO
N
H
O
N
OHO C
2
Enalapril (R = Et); Enalaprilato (R = H)
 Caso 2: N-metilação
O
Me
N
O
NH
O
Me
3
Pró-fármacos usados para melhorar a
permeabilidade da membrana (II)
 Caso 3: Como “Cavalo de Tróia” para as proteínas transportadoras;
Levodopa (usado no tratamento da Doença de Parkinson) é
transportada por um “carrier” para aa para o interior da célula. Na
célula, por acção da enzima descarboxilase o grupo carboxílico é
removido e forma-se a Dopamina.
HO
HO
CO2H
H2N
Levodopa
H
HO
HO
NH2
Dopamina
4
Pró-fármacos usados de modo a
prolongar a actividade dos fármacos (I)
 Ex1: Azatioprine (pró-fármaco) e 6-Mercaptopurina (é usado na
supressão da resposta imunitária)
O2N
S
N
N
N
H
N
SH
N
Me
N
N
H
N
Azatioprine
N
N
6-Mercaptopurine
 Ex2: Diazepam (valium) e Nordazepam (sedativo)
Me
N
Cl
H
N
O
N
Cl
O
N
5
Pró-fármacos usados de modo a
prolongar a actividade dos fármacos (II)
 Ex3: Cicloguanil pamoato (antimalário).
A parte activa do
fármaco está ligado a um anião com uma grande parte
lipofilica.
Esta parte é removida lentamente libertando o
fármaco para o sangue.
6
Pró-fármacos usados de modo a mascarar a
toxicidade e os efeitos secundários (I)
 Ex1: O ácido salicilico é uma analgésico, que causa problemas
gástricos, dada a presença do fenol.
O problema é
ultrapassado “mascarando”o fenol com o ester.
O ester é
hidrolisado pelas esterases a fármaco activo.
OR
CO2H
Aspirina (R = Ac) e ácidosalicilico (R = H)
7
Pró-fármacos usados de modo a mascarar a
toxicidade e os efeitos secundários (II)
 Ex2: O pargileno é o pró-farmaco utilizado na terapia do
álcool.
Por acção das enzimas do fígado forma-se o
propiolaldeído.
Não é usado directamente dado que é
irritante.
H2
Me
C N
CH2 C CH
H
O
C
C CH
8
Pró-fármacos usados de modo a mascarar a
toxicidade e os efeitos secundários (III)
 Ex3:
Ciclosfosfamida é um pró-farmaco que depois de
metabolizado
pelo
fígado
se
torna
o
fármaco
activo
fosforamida mustarda que é um agente alquilante usado no
tratamento do cancro. A presença de fosforamidase (enzima)
presente
nas
células
tumorais
pode
levar
à
elevada
concentração de agentes alquilantes nestas células no que
resulta numa selectividade da acção do fármaco.
NH
O
P
O N
Cl
H2N
Cl
O
P
HO N
Cl
Cl
9
Pró-farmacos usados de modo a
diminuir a solubilidade na água
 O Cloranfenicol tem mau gosto uma forma de o evitar é
diminuir a solubilidade na água. Por isso é administrado um
como pró-fármacos o palmitato de cloranfenicol ou o succinato
de cloranfenicol que são hidrolisados após engolidos.
OR
H
N
Cl
Cl
H
OHO
O2 N
R = H, Cloranfenicol
R = CO(CH2)4CH3, Palmitato de cloranfenicol
R = CO(CH2)2CO2H, Succinato de cloranfenicol
10
Pró-farmacos usados de modo a
aumentar a solubilidade na água
 Aumentou
a
absorção
e
a
solubilidade
da
oestrona,
administrando um pró-fármaco em que está associado à lisina.
11
Pró-fármacos usados como alvo

A hexamina é estável a pH>5 enquanto a pH<5 degrada-se formando o
formaldeído que tem propriedades antibacterianas.
tratamento de infecções urinárias.
Facto que é usado no
Uma vez excretado no trato urinário, se
encontra a urina ácida como resultado da infecção urinária.
Degrada-se a
hexamina formando o formaldeido, no sítio que é preciso.
N
N
N
Hexamina
N
12
Pró-fármaco usados para aumentar
a estabilidade química
 Ampicilina: rapidamente se decompõe em soluções aquosas.
Pelo que se usa a hetacilina pois o azoto está “bloqueado”,
evitando assim que o anel lactama sofra o ataque nucleófilo por
parte da amina.
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Sinergismo – Associação de
fármacos (I)

Fármacos “sentinela”: Ex: Uso da carbidopa na terapia da
doença de Parkinson.

Carbidopa impede que um L-Dopa passe a dopamina e entre
na circulação sistémica causando naúseas e vómitos.

Adrenalina quando injectada com a procaína (anestésico local) leva
à contracção dos vasos sanguíneos na zona da injecção. Impede que
a procaína (que é um analgésico rápido) seja eliminado
rápidamente.
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Sinergismo – Associação de
fármacos (II)

Com o objectivo de aumentar a absorção

Metoclopramida é administrado com analgésicos; aumenta
mobilidade gástrica conduzindo a uma absorção mais rápida
do analgésico.
O
H
N
N(Et)2
OCH3
Cl
NH2
15
Fim
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