Novos esquemas de tratamento da TB

23/04/2013
Novos esquemas de tratamento
da TB
O que dizem as evidências?
2009 – Brasil - Mudança no sistema de
tratamento da TB
• Introdução do 4º fármaco ⇒ E na fase de
ataque: 2 meses de RHZE e 4 meses de RH –
ESQUEMA BÁSICO
• Associação de fármacos em forma de
comprimidos com dose fixa combinada
• 4 em 1 (RHZE) ⇒ fase intensiva
• 2 em 1 (RH) ⇒ fase de manutenção
• Uso de comprimidos em substituição às cápsulas
• Adequação das doses de H (máximo de 300 mg)
e Z (máximo de 1600 mg)
• Não utilização do antigo esquema III (de
falência) - SEEtZ
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23/04/2013
Objetivos de novos esquemas ou
regimes de tratamento para TB
TB sensível
• Encurtar o tempo de
tratamento
(atualmente em 6
meses)
TB resistente
• Encurtar o tempo de
tratamento (TBMR
atualmente em 18 a 24
meses)
• Encontrar opções de
esquemas/regimes
mais efetivas para
TBMR e TB-XDR
Qual o papel das fluoroquinolonas
no encurtamento de tratamento de
em casos de TB sensível?
O que dizem as evidências?
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23/04/2013
A Phase II study of the sterilising activities of ofloxacin,
gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary
tuberculosis.
Estudo OFLOTUB fase II – quinolona substituindo o E
nas 8 semanas iniciais do tratamento – 217 pacientes
RHZE
RHZOFX
RHZGFX
RHZMFX
Conclusão: GFX e MFX melhoram a atividade
bactericida dos regimes, podendo encurtar o
tempo de tratamento. São necessários estudo de
Fase III.
Rustomjee R et al. Int J Tuberc Lung Dis;12(2):128-38, 2008
Moxifloxacin in the Initial Therapy of Tuberculosis: A
Randomized, Phase 2 Trial
RHZE
versus
RHZMox
• 146 pacientes
• Desfecho: conversão da cultura em 8 semanas
⇓
• 80% no grupo Moxif versus 63% no grupo
EMB (p=0,003)
Conde MB et al. Lancet. 2009; 373(9670): 1183–1189.
Moxifloxacin versus ethambutol in the first
2 months of treatment for pulmonary tuberculosis
Estudo 27 – CDC/Tuberculosis Trial Consortium
versus
RHZE
RHZMox
• 227 pacientes
• Desfecho: conversão da cultura em 2 meses
⇓
71% no grupo Moxif versus 71% no grupo EMB
(p=0,97)
> proporção de conversão da cultura em 4
semanas no grupo MOXIFLOXACINA
Burman WJ et al. Respir Crit Care Med 2006, 174:331-8.
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23/04/2013
Substitution of moxifloxacin for isoniazid during
intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis
Estudo 28 – CDC/Tuberculosis Trial Consortium
RHZE
versus
REZMox
• 328 pacientes
• Desfecho: conversão da cultura em 8 semanas
⇓
60,4% no grupo Moxif versus 54,9% no grupo H (p=0,37)
Conclusão ⇒ A substituição da isoniazida pela
Moxifloxacina – discreto, mas não significativo, aumento
na proporção de negativação da cultura em 8 semanas
Dorman SE et al. Am J Respir Crit Care Med 2009, 180:273-80
ESTUDO OFLOTUB – FASE III
RHZE
6 meses
versus
RHZGFX
4 meses
• ≈ 2.000 pacientes
• Regime contendo gatifloxacina (4 meses)
versus regime padrão com E (6 meses)
• Resultados previstos ⇒ 2013
Estudo REMox
RHZE
6 meses
RHZ+ Moxifloxacina
(Moxifloxacina
substituindo o E)
4 meses
RZE + Moxifloxacina
(Moxifloxacina
substituindo a H)
4 meses
o !
o 1931 pacientes
o Resultados previstos ⇒ 2013
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23/04/2013
Outros esquemas/regimes para
encurtar o tempo de tratamento da
TB sensível
O que dizem as evidências?
Outras propostas de estudo de
tratamento da TB sensível
• Regimes com altas doses de
Rifampicina
–Estudo Rifaquin (R em altas dose e
gatifloxacina)
–Projeto HIGHRIF ⇒ 4 trials
– Projeto fase II com doses de 600 mg, 900
mg e 1.200 mg de R (Brasil e Peru)
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23/04/2013
Papel da Rifapentina em regimes
encurtados para tratamento de
Tuberculose Latente
Quais as evidências?
Rifapentina (Rifamicina)
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23/04/2013
Three months of rifapentine and isoniazid for
latent tuberculosis infection
Rifapentina (900 mg) + H (900 mg)
1 dose semanal
TODO – 3 meses (N=3.986)
•
•
•
•
•
H (300 mg)
Doses diárias
Auto-administrado – 9 meses (N=3.745)
Locais do estudo: EUA, Canadá, Brasil, Espanha
Desfecho primário: incidência de TB – doença (33 meses de seguimento)
0,19% no grupo combinado versus 0,43% grupo H (diferença de 0,24
pontos percentuais)
Tratamento completo ⇒ 82,1% grupo comb. X 69% grupo H (p<0,001)
Interrupção dos fármacos (ef. adversos) ⇒ 4,9% grupo comb. X 3,7%
grupo H (p=0,009)
Hepatoxicidade ⇒ 0,4% gr. comb. X 2,7% gr. H (p=0,001)
Conclusões
• O uso de Rifapentina + H por 3 meses foi tão efetivo como o uso da
H isolada por 9 meses, com maior taxa de completitude de
tratamento
• Importância da Monitoração da segurança por longo tempo
Novos fármacos para
tratamento para TB resistente
(TBMR/XDR)
Quais as evidências?
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23/04/2013
Fonte: Swindells S. New drugs to treat tuberculosis. F1000 Medicine Reports 2012
Novos fármacos com atividade anti-TB
com maior viabilidade de uso clínico
• Diaril quinolina
– Bedaquilina (TMC 207) – aprovada pela FDA em dez 2012
para uso em TBMR/XDR
• Nitroimidazólicos
– Delamanide (OPC-67683)- em processo de aprovação
– PA-824
• Oxazolidinona
– Sutezolida (PNU-100-480)
– AZD-5847
• Etileno diamina
– SQ 109
BEDAQUILINA (TMC 207) (Diaril-quinolina)
Novo mecanismo de ação: INIBIÇÃO DA ATP SINTASE
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MDR-TB Has New Drug Foe After Fast-Track Approval
Rebecca Voelker, MSJ. JAMA. 2013;309(5):430.
The US Food and Drug Administration (FDA) in late
December approved the first drug to treat potentially
deadly multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB).
Bedaquiline, a diarylquinoline antimycobacterial drug,
got the go-ahead under the FDA's accelerated approval
program for orphan drugs.
MDR-TB “poses a serious health threat throughout the
world, and [bedaquiline] provides much-needed
treatment for patients who don't have other
therapeutic options,” said Edward Cox, MD, MPH,
director of the Office of Antimicrobial Products in the
FDA's Center for Drug Evaluation and Research, in a
statement
Diacon AH et al.
The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant
tuberculosis
Diacon AH et al. NEJM; 360(23):2397-405, 2009.
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Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207)
Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome,
Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance
• 44 pacientes TBMR (África do Sul)
REGIME PADRÃO + BEDAQUILINA – 8
• Dois braços
SEMANAS (N=21)
REGIME PADRÃO + PLACEBO – 8
SEMANAS (N=23)
• Bedaquilina reduziu significantemente o tempo
de conversão da cultura em 24 semanas ⇒ HR:
2,53 (IC95%: 1,08 a 4,71; p=0,031)
Diacon AH et al. Antimicrob Agents Chemother;56(6):3271-6, 2012
Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207)
Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome,
Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance
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23/04/2013
Novos Derivados
Nitroimidazólicos:
Delamanide (OPC-67683) e PA-824
• Derivados do metronidazol
• Mecanismo de ação ⇒ inibição da
síntese de ácido micólico
Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary
Tuberculosis
481 pacientes
RD+Delamanide
100 mg 2X dia
161 pacientes
RD+Delamanide
200 mg 2X dia
160 pacientes
RD+Placebo
160 pacientes
• Desfecho: Conversão da cultura em meio líquido em
2 meses
• Delamanide 100 mg 2X/dia versus placebo
– 45,4% grupo Delamanide X 29,6% placebo (p=0,008)
• Delamanide 200 mg 2X/dia versus placebo
– 41,9% grupo Delamanide X 29,6% placebo (p=0,04)
Gler MT et al. N Engl J Med;366(23):2151-60, 2012
Phase II dose-ranging trial of the early bactericidal
activity of PA-824
69 pacientes
randomizados
50 mg PA-824
N=15
100 mg PA-824
N=15
150 mg PA-824
N=15
200 mg PA-824
N=16
RHZE
N=8
• Desfecho: média de declínio de UFC em
14 dias – avaliação da atividade
bactericida precoce
Diacon AH et al. Antimicrob Agents Chemother;56(6):3027-31, 2012
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23/04/2013
PA-824 - atividade bactericida precoce
Regressão linear da média do log10 de UFC
14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide,
and moxifloxacin combinations: a randomised trial
94 pacientes com TB
randomizados
Bedaquilin
a
N=14
Bedaquilina
+
Z
N=15
Log UFC=
0,061
Log UFC=
0,113
PA-824 +
Z
N=14
Pa-824 +
MOXIF. +
Z
N=13
Log UFC=
0,154
Log UFC=
0,233
Bedaquilina
+ PA-824
N=14
Log UFC=
0,114
RHZE
N=10
Log
UFC=
0,140
Conclusões:
1. Grupo PA-824 + MOX + Z – maior atividade bactericida precoce quando
comparado ao grupo bedaquilina isolada, bedaquilina+Z, Bedaquilina+Pa-824
2. Associação PA-824 + MOX + Z pode ser uma opção viável a para tratamento
de TB
Diacon AH et al. Lancet;380(9846):986-93, 2012
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23/04/2013
Oxazolidinonas
• 3 compostos com atividade anti-TB
• Linezolida
• Sutezolida (PNU-100480)
• AZD-5847
• Mecanismo de ação ⇒ inibição da
síntese proteica
• Efeitos adversos limitantes com uso
prolongada da Linezolida:
mielodepressão e neuropatia periférica
Early and extended early bactericidal activity of
linezolid in pulmonary tuberculosis.
CONCLUSÃO
• Linezolida: Modesta atividade bactericida precoce quando
comparada com H
Dietze R et al. Am J Respir Crit Care Med;178(11):1180-5, 2008
Susceptibility of Clinical Mycobacterium
tuberculosis Isolates to a
Potentially Less Toxic Derivate of Linezolid, PNU100480
• MIC do PNU-100480 3,2 vezes menor
que o da Linezolida
• Menor efeito adverso (Mielodepressão,
neuropatia periférica)?
Alffenaar JW et al. Antimicrob Agents Chemother;55(3):1287-9, 2011
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23/04/2013
Linezolid for treatment of chronic extensively
drug-resistant tuberculosis
41 pacientes TB-XDR
Uso imediato de
linezolida – 600 mg
N=21
Uso de linezolida
600 mg após 2 meses
N=20
• Desfecho primário: conversão da cultura em 4 meses
• Após negativação – nova randomização
– Grupo 1 ⇒ continuar 600 mg/dia por 18 meses
– Grupo 2 ⇒ dose reduzida – 300 mg/dia por 18 meses
• Desfecho secundário: Monitoração de efeitos
adversos
Lee M et al. N Engl J Med;367(16):1508-18, 2012
Linezolid for treatment of chronic extensively drugresistant tuberculosis
• Conversão da cultura em 4 meses
– 79% grupo início imediato versus 35% grupo início
retardado
• 82% - conversão da cultura em 6 meses após o início da
Linezolida
• Efeitos adversos ⇒ Grupo 600 mg 2,7 vezes > grupo 300 mg
(p=0,03)
• 4 pacientes – resposta desfavorável: 3 no grupo de 300 mg e
1 grupo 600 mg
Conclusão
• Linezolida é efetiva na conversão da cultura em pacientes
TB-XDR, mas os efeitos adversos devem ser
cuidadosamente monitorados
Lee M et al. N Engl J Med;367(16):1508-18, 2012
SQ-109- Etileno-diamina
• Análogo do etambutol – 10 vezes mais ativo em estudos préclínicos
• Dois mecamismos de ação
• Inibição da síntese da parede celular
• Inibição do efluxo de fármaco
• Efeito sinérgico com R, H e Bedaquilina
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23/04/2013
Conclusões
TB SENSÍVEL ⇒ Redução de tempo do tratamento
• Fluoroquinolonas – especialmente a MOXIFLOXACINA, são
fármacos fortemente candidatos a compor esquemas de
encurtamento de tratamento de 6 para 4 meses
(substituindo o E ou a H)
TB LATENTE ⇒ Redução de tempo do tratamento
• Regime de Rifapentina (900 mg) + H (900 mg) – em doses
semanais, com duração de 3 meses – efetividade
semelhante ao uso de H por 9 meses
Conclusões
Novas drogas p/ TBMR/XDR ⇒ Compor Regimes mais
eficazes e, no futuro, probabilidade de redução do tempo
de tratamento
6 novos fármacos desenvolvidos, após 4 décadas,
com viabilidade de uso clínico nos próximos anos
• Atualmente -3 novos compostos mais promissores para
compor esquemas de tratamento mais eficazes (1
aprovado e 2 em encaminhamento para liberação)
• Bedaquilina (TMC 207)
• Delamanide (OPC-67683)
• PA-824
• Outros 3 novos compostos desenvolvidos com atividade anti-TB
• Sutezolida (PNU 100480)
• AZD-5847
• SQ 109
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