Fatores que influenciam a ação dos fármacos
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Módulo: Princípios de Farmacologia Fatores que influenciam a ação dos fármacos Prof. Ronaldo Ribeiro Percurso da Droga no Organismo Tecidos: gordura, ossos, etc. Membrana ADMINISTRAÇÃO COM ABSORÇÃO DEPÓ DEPÓSITO Droga Livre ABSORÇ ABSORÇÃO ADMINISTRAÇÃO SEM ABSORÇÃO Local de aç ação para efeito terapêutico Droga + Proteina DISTRIBUIÇ DISTRIBUIÇÃO Local de aç ação para efeito colateral Droga Livre PLASMA Fígado: Ativaç Ativação Inativaç Inativação BIOTRANSFORMAÇ BIOTRANSFORMAÇÃO EFEITO TERAPÊUTICO Rins, Pulmões, V. Biliar, etc. EXCREÇ EXCREÇÃO ELIMINAÇ ELIMINAÇÃO Urina, Fezes, Ar Expirado, etc . EFEITO COLATERAL Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1. Fatores relacionados ao fármaco: 1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos: 1.2 Formulação farmacêutica 1.3 Associação Medicamentosa 1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos: • • • • Lipossolubilidade; Coeficiente de partição óleo/água; Tamanho e forma molecular Carga elétrica Membrana Celular • Camada bimolecular de lipídeos que deve ser transposta para que o fármaco atinja a circulação ou alcance o seu local de ação. M EIO EXTRAEXTRA-CELULA R Carboidratos Glicoproteí Glicoproteína Glicolipí ipídeos Fosfolipí ipídeos Droga Canal Receptor Proteí Proteínas Proteí Proteínas Colesterol M EIO INTRAINTRA-CELULA R Transporte de Fármacos • Os fármacos podem atravessar as membranas celulares por: – Difusão passiva (filtração e difusão simples) – Difusão mediada por transportadores – Transporte ativo – Endocitose Difusão Passiva • • • Dissolução na Membrana Lipídica Difusão a favor de um Gradiente de Concentração Utilizadas por Moléculas Não-Polares – – – – – – – – Gases: Co2 e O2 Sais Anestésicos Sedativos, Tranquilizantes e Narcóticos Antibióticos Alcalóides Organofosforados Hormônios, etc Difusão Passiva M EIO EXTRAEXTRA-CELULA R DIFUSÃO SIMPLES Drogas lipossolúveis FILTRAÇÃO Moléculas polares Íons Água M EIO INTRAINTRA-CELULA R Passagem através de barreiras celulares • pH e ionização – A reação de ionização para um ácido fraco e uma base fraca é: Ka AH Forma ionizada A-+H+ BH+ Ka Forma não ionizada B+H+ Forma protonada = ionizada Forma protonada = não ionizada – A constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch: +] [BH pKa= pH + log10 [B] ou pKa= pH + log10 [AH] [A-] Difusão Passiva: Difusão Simples • A maioria das drogas penetra nas células por difusão na forma não-ionizada através da membrana celular: AB Não Ionizada Não-ionizada absorvida A + + BIonizada Lipossolúvel • Bases Fracas: boa absorção em pH↑ • Ácidos Fracos: boa absorção em pH↓ Bem Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos: • Grau de ionização da droga: - pka da droga e pH do meio - Equação de HENDERSON-HASSELBACH Para Ácidos: pka – pH = log [NI] / [ I ] Para Bases: pka – pH = log [ I ] / [NI] Transporte através da membrana [1] [1000] HA A- Plasma H+ + 1001 Total [HA] + [A-] pH=7.4 Barreira Lipídica Suco gástrico pH=1.4 [1] HA Ácido fraco HA Não-ionizado 1.001 [0.001] A- H+ + A- + ionizado H+ pKa=4,4 Difusão Passiva • Na difusão simples, as moléculas atravessam as membranas lipídicas na forma não-ionizada (NI). • A distribuição da forma NI é função do pKa da droga e do pH do meio, sendo expressa pela equação de HendersonHasselbalch. – Ácidos fracos: pKa = pH + log [ NI ] [I) – Bases fracas: pKa = pH + log [I] [ NI ) Difusão Passiva • Influência do pH – A Aspirina e outros ácidos fracos são mais bem absorvidos no estômago devido ao meio ácido. pKa = pH + log [ NI ] [I] pKa da Aspirina = 3,5 pH do estômago = 1,5 pH do Intestino = 6,5 3,5 = 1,5 + log [ NI ] [I] log [ NI ] [I] log [ NI ] [I] [ NI ] [I] = = 3,5 - 1,5 3,5 = 6,5 +log [ NI ] [I] = 2 102 log [ NI ] = - 3 [I] = 100 1 [ NI ] = 10- 3 [I] = __1__ 1000 Passagem através de barreiras celulares • Eletrólitos fracos e influência do pH – Distribuição transmembrana é determinada pelo seu pKa (constante de dissociação) e pelo gradiente de pH através da membrana pKa da droga = pH em que 50% da droga encontra-se no estado ionizado e 50% em estado não ionizado Droga com pKa ácido em meio com pH ácido encontra-se geralmente não ionizada Droga com pKa básico em meio com pH ácido encontra-se geralmente ionizada Passagem através de barreiras celulares • pH e ionização Equação de Handerson-Hasselbach para ácidos e bases Log (protonado) (não protonado) = pKa - pH Em um pH 1,4 uma droga de pKa = 3,4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada? Log (protonado) = 3,4 – 1,4 = 2 = 102 = 100 (não protonado) 1 Forma protonada Ácido - não ionizada Em um pH 3,4 uma droga de pKa = 8.4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada? Log (protonado) (não protonado) = 8,4 – 3,4 = 5 = 105= 100000 1 Forma protonada Base - ionizada Valores de pka para alguns fármacos ácidos e básicos Passagem através de barreiras celulares Conseqüências importante do mecanismo partição do pH • • • • A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e retarda a dos ácidos fracos, enquanto a alcalinização urinária tem o efeito contrário O aumento do pH plasmático (bicarbonato) faz com que fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do SNC para o plasma A diminuição do pH plasmático (acetazolamida) faz com que fármacos fracamente ácidos se concentrem no SNC, aumentando a sua toxicidade A partição do pH implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos de pH relativamente altos, o contrário ocorrendo com as bases fracas. – – Fármacos bases fracas concentram-se mais nos tecidos do que no plasma Fármacos ácidos fracos concentram-se mais no plasma do que nos tecidos Passagem através de barreiras celulares • Partição do pH e seqüestro de íons – A ionização não só afeta a rapidez com que os fármacos permeiam membranas, mas também a distribuição no estado de equilíbrio estável das moléculas do fármaco entre os compartimentos aquosos, quando há diferenças de pH entre eles Diferenças de pH entre os compartimentos aquoso e a distribuição de drogas Fatores que influenciam a distribuição e eliminação dos fármacos Partição no tecido adiposo corporal • 15% do do tecido corporal • Volume cerca de 25% daquele de água corporal total • Dependendo do coeficiente de partição adiposo:aquoso de um fármaco este pode se depositar no tecido adiposo que forma um grande reservatório do fármaco em comunicação com o compartimento plasmático Morfina = 0,4 Tiopentona= 10 Partição no tecido adiposo corporal • Tecido adiposo – escasso suprimento sanguíneo – menos de 2% do débito cardíaco – Os fármacos são lentamente levados ao tecido adiposo – distribuição de equilíbrio tecido adiposo:aquoso lento – Importante no caso de fármacos altamente lipossolúveis Ex: anestésicos gerais, benzodiazepínicos, xenobióticos Absorção Fatores que podem influenciar no processo de absorção • Ligados à via de administração – – • Área da superfície absortiva Circulação no local de administração Ligados ao fármaco – Solubilidade do fármaco – fatores que influenciam: • • • • pH no local de absorção Tamanho e forma das partículas Forma química (sal ou cloridrato) Forma farmacêutica (solução, xarope, suspensão, comprimido, cápsula) • Adjuvantes farmacotécnicos (diluentes, estabilizantes aglutinantes...) – – – Concentração do fármaco no local de absorção Estabilidade química Grau de ionização Absorção Fatores que podem influenciar no processo de absorção • Ligados ao indivíduo – Efeitos de líquidos lumiais (pH, muco, viscosidade, proteínas – Tempo de trânsito intestinal • • • • Esvasiamento gástrico Alimentos Repouso e exercício Circulação entero-hepática – Metabolismo de primeira passagem – Condições patológicas (aumento ou dim da motilidade intestinal, retenção no estômago) Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas • A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e no seu local de ação, visto que apenas o fármaco livre está em equilíbrio estável através das membranas X Complexo proteína plasmática - droga Droga livre X Luz do vaso sanguíneo Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas • A quantidade de um fármaco que se liga a proteínas vai depender de três fatores: – Concentração do fármaco livre – Afinidade do fármaco pelos locais de ligação – Concentração de proteínas F Fármaco livre + L FL Local de ligação Complexo Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas • • • • • A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva Fármacos podem competir entre si por locais de ligação nas proteínas plasmáticas Um fármaco pode deslocar outro fármaco da sua ligação na proteína Fato importante nas interações medicamentosas Situações em que ocorrem variações nas concentrações das proteínas (hipoalbuminemia por cirrose, sindrome nefrótica, desnutrição grave, idosos) – teor de ligação menor Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.2 Formulação Farmacêutica: Biodisponibilidade • • Velocidade de desintegração: Presença de outros elementos, além do princípio ativo Influência de alimentos na absorção de fármacos Concentração sérica (µ µg/ml) Curva de concentração sérica de um fármaco após a administração oral em dose única Tempo (horas) Concentração sérica (µ µg/ml) Picos de concentração máxima, nível plasmático efetivo e concentração máxima tolerada de um mesmo fármaco, na mesma dose em diferentes formulações de uso oral Tempo (horas) Fatores Fatores que que podem podem influenciar influenciar aa Biodisponibilidade Biodisponibilidade • Características da droga – Inativação antes da absorção no TGI – Absorção incompleta – Biotransformação na parede intestinal – Biotransformação no fígado (efeito de primeira passagem) Fatores Fatores que que podem podem influenciar influenciar aa Biodisponibilidade Biodisponibilidade • Forma farmacêutica Natureza da formulação da droga *tamanho da partícula *excipientes *forma do sal Solubilidade da droga Instabilidade química Fatores Fatores que que podem podem influenciar influenciar aa Biodisponibilidade Biodisponibilidade • Características do paciente – Tempo de esvaziamento gástrico – pH do TGI – Mobilidade no TGI – Perfusão – Flora do TGI – Estados de má absorção – Função hepática e renal – Genótipo (acetiladores) Fatores Fatores que que podem podem influenciar influenciar aa Biodisponibilidade Biodisponibilidade • Interação com outras substâncias no TGI – Alimentos – Drogas Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.2 Associação Medicamentosa • Antagonismo: – Químico; Ex: Acroleína x mesna na cistite – Fisiológico; Ex: Histamina x Adrenalina – Farmacológico competitivo e não competitivo. Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos 1.2 Associação Medicamentosa • Sinergismo: – Adição; – Potenciação. Curva dose-resposta típica mostrando diferenças na POTÊNCIA e EFICACIA Potência = dose da droga necessária para induzir uma dada resposta. Eficácia = resposta máxima produzida pela droga. ED50 = dose da droga que Apresenta 50% da resposta máxima. ED50 = dose que produz efeito desejado em 50% da população. ÍNDICE TERAPÊUTICO • Dose letal média (DL50) é a dose de uma droga que mata 50% dos animais de um grupo. • Dose efetiva média (DE50) é a dose que produz o efeito farmacológico desejado em 50% dos animais. • A razão DL50 versus DE50 é uma medida do índice terapêutico dea droga(i.e., uma estimativa da utilidade terapêutica de uma droga). Porcentagem cumulativa de pacientes responsívos aos níveis plasmáticos da droga Efeitos de Drogas Antagonistas 2. Fatores Relacionados ao Indivíduo: Variação Individual •A variabilidade é um problema grave quando as drogas são utilizadas clinicamente; pode resultar em: — ausência de eficácia; —efeitos •Os colaterais inesperados. três principais tipos de variabilidade são: — farmacocinética; — farmacodinâmica; — idiossincrásica. 2.Fatores Relacionados ao Indivíduo: 2.1. Idade e peso; Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de várias drogas Droga Recém-nascido Adulto Idoso Drogas que são excretadas principalmente inalteradas na urina Ampicilina Meticilina Neomicina Kanamicina Estreptomicina Gentamicina 4,0 2,4 5,4 9,0 7,0 18,0 1-2 0,5 2,0 2,0 2-3 2,0 Drogas que são principalmente metabolizadas Diazepam Fenitoína Sulfametoxipiridazina 25-100 10-30 140 15-25 10-30 60 50-150 10-30 100 2.Fatores Relacionados ao Indivíduo: 2.2. Sexo; 2.3. Gravidez: Útero e outros órgãos; Feto - toxicidade e teratogenicidade. 2.4. Fatores genéticos; 2.5. Vias de Administração; 2.Fatores Relacionados ao Indivíduo: 2.6. Condições de administração: Tolerância: aguda (taquifilaxia) e crônica (individual e cruzada) (indução enzimática); Dependência e Síndrome de Abstinência; Fenômeno de Resistência: antibióticos e drogas antineoplásicas. 2.7. Variações Fisiológicas; 2.8. Estados Patológicos: insuficiência renal e hepática. Taquifilaxia Dessensibilização e Taquifilaxia • Esses termos descrevem a perda do efeito de uma substância, comumente observada quando administrada de modo contínuo ou repetidamente. • O tempo decorrido entre o início e a recuperação varia de segundos a dias ou semanas, e existem muitos mecanismos diferentes envolvidos. • Os mecanismos incluem: – – – – – Alteração nos receptores; Exaustão de mediadores; Aumento do metabolismo da substância; Mecanismos fisiológicos compensatórios; Extrusão da substância das células (responsável pela resistência a agentes quimioterápicos). Efeito da idade sobre as meias-vidas de eliminação plasmática de vários fármacos. Fármaco Média ou faixa de meia-vida (h) Recém-nascido a termo Idoso Velhice Fármacos que são excretados principalmente inalterados na urina Gentamicina 10 2 4 Lítio 120 24 48 Digoxina 200 40 80 Fármacos que são principalmente metabolizados Diazepam 25-100 15-25 50-150 Fenitoína 10-30 10-30 10-30 140 60 100 Sulfametoxipiridazina Exemplos de fármacos inibidores das enzimas que metabolizam os fármacos Fármacos que inibem a ação enzimática Fármacos com o metabolismo afetado Alopurinol Mercaptopurina, azatioprina Cloranfenicol Fenitoína Climetidina Amiodarona, fenitoína, petidina Ciprofloxacina Teofilina Corticosteróides Antidepressivos tricíclicos, ciclofosfamida Dissulfiram Warfarin Eritromicina Ciclosporina, teofilna Inibidores da monoamina oxidase Petidina Ritnavir Saquinavir Exemplos de fármacos indutores das enzimas que metabolizam os fármacos Fármacos que induzem a Fármacos com o ação enzimática metabolismo afetado Fenobarbital Warfarin Rifampicina Contraceptivos orais Griseofulvina Corticosteróides Fenitoína Ciclosporina Etanol Outros Carbamazepina Outros Inibições estereosseletiva e nãoestereosseletiva do metabolismo do warfarin Inibição do metabolismo Fármaco Estereosseletividade para o isômero (S) Fenilbutazona Metronidazol Sulfinpirazona Trimetoprim – sulfametaxazol Dissulfiram Estereosseletividade para isômero (R) Cimetidina Omeprazol Efeitos não-estereosseletivos sobre ambos os isômeros Amiodarona Exemplos de fármacos que inibem a secreção tubular renal Fármacos que causam inibiç inibição Fármaco afetado Probenicida Sulfinpirazona Fenilbutazona Sulfonamidas Aspirina Diuré Diuréticos tiazí tiazídicos Indometacina Penicilina Azidotimidina Indometacina Vepamil Amiodarona Quinidina Digoxina Indometacina Furosemina (frusemida) frusemida) Aspirina Fármacos antiinflamató antiinflamatórios nãonão-esteroidais Metotrexato Fatores Genéticos • Variação genética é uma onte importante de variabilidade farmacocinética. • Há vários exemplos claros onde a variação genética influencia a resposta ao fármaco, incluindo: – Acetiladores lentos/rápidos (hidralazina, procainamida, isoniazida); – variantes da colinesterase plasmática (suxametônio); – Poliforfismo da hidraxilase (desbrisoquina). • No futuro, o perfil de um DNA individual para polimorfismos de nucleotídeos isolados (SNPs) pode oferecer um caminho para antecipar a responsividade ao fármaco. Reações Idiossincrásicas • Reações nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma pequena minoria de indivíduos. • Reações podem ocorrer com baixas doses. • Fatores genéticos podem ser responsáveis (p.ex., sensibilidade à primaquina, hipertermia maligna), embora com freqüência a causa seja mal compreendida (p.ex., depressão da medula óssea com o cloranfenicol). • Fatores imunológicos são também importantes. Variações devido a doenças - Alterações Farmacocinéticas • Absorção: – Estase gástrica (p. ex., enxaqueca); – má-absorção (p. ex., esteatorréia a partir de insuficiência pancreática); – edema da mucosa ileal (p.ex. falência cardíaca, síndrome nefrótica). • Distribuição: – Ligação alterada à proteína plasmática (p. ex., da fenitoína na falência renal crônica); – Barreira hematoencefálica prejudicada (p. ex. à penicilina na meningite). • Metabolismo: – Doença hepática crônica; – Hipotermia. • Excreção: – Falência renal aguda e/ou crônica. Variações devido a doenças - Alterações Farmacodinâmicas • Receptores (p. ex., miastenia gravis, diabetes insipidus nefrogênico, hipercolesterolemia familiar). • Transdução de sinal (p. ex., pseudohipoparatireoidismo, puberdade precoce familiar). • Mecanismos desconhecidos (p. ex. sensibilidade aumentada à petidina no hipotireoidismo). Interações entre Fármacos • Há muitas e variadas; a regra é: se está em dúvida, verifique. • Interações podem farmacodinâmicas ou farmacocinéticas. • Interações farmacodinâmicas são com frequencias previsíveis a partir das ações dos fármacos que interagem. • Interações farmacocinéticas podem envolver efeitos sobre: – – – – Absorção; Distribuição (competição pela ligação à proteína); Metabolismo hepático (indução ou inibição); Excreção renal.
