Apresentação

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Hormonas e mensageiros
secundários
Interrelação entre os tecidos
Comunicação entre os principais tecidos
tecido adiposo
Fígado
• hormonas
• sistema nervoso
• substratos em
circulação
músculo
cérebro
1
(a)
Nos mamíferos, a coordenação do
metabolismo é feita pelo
Sinalização
neuronal
sistema neuroendócrino
(a) Sinalização neuronal – sinais eléctricos
(impulsos nervosos) com origem no corpo
celular do neurónio propagam-se ao longo do
axónio até ao botão
libertação de
neurotransmissor
célula alvo
Impulso
nervoso
Células
alvo
Impulso Contracção
nervoso
Secreção
Alteração
metabólica
(b) Sinalização endócrina - hormonas
segregadas para a corrente sanguínea
Sangue
célula alvo
(b) Sinalização endócrina
Hormonas- compostos segregados por glândulas endócrinas
directamente na corrente sanguínea
. Resposta ao sinal hormonal- resultado directo e rápido da secreção
. Geralmente actuam em locais afastados do órgão secretor
. Actuam em concentrações muito baixas
.São metabolizadas rapidamente – efeito de curta duração
adaptação rápida a alterações metabólicas
. Acção exercida através da ligação a receptores específicos
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Hormonas distinguem-se de outros mediadores intercelulares:
Feromonas- transmitem-se entre células de indivíduos diferentes
Neurotransmissores – mediadores que actuam em junções
sinápticas
Factores de crescimento – actividade estimuladora de crescimento
contínua
Nota: catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) funcionam como
hormonas e como neurotransmissores (depende dos locais de síntese
e de libertação)
Localização dos principais órgãos endócrinos
hipófise
(adeno-hipófise)
(neuro-hipófise)
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molécula sinalizadora
(hidrossolúvel)
molécula sinalizadora
(lipossolúvel)
sinal
efeitos
metabólicos
activação de
factores de
transcrição
efeitos a nível da
transcrição genética
• crescimento celular
• divisão celular
• diferenciação celular
• apoptose (morte celular programada)
• etc
Hormonas e mensageiros secundários
receptor da célula
+ hormona
resposta no
interior da cé
célula
as células têm receptores específicos para
determinadas hormonas (varia de tecido para tecido)
- o sinal pode ser transmitido por um mensageiro
secundário no interior da célula (por ex., o AMPcíclico)
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Um exemplo de transmissão de mensagem hormonal:
1. Estí
Estímulo
(flutuação metabólica,
situação de perigo, etc)
2. Libertação de hormona
(glucagina, adrenalina)
transporte na
corrente sanguínea
3. Aumento do nível de
AMPc no interior da célula
4. AMPc activa uma
proteína cinase
5. A proteína cinase fosforila
proteínas específicas
6. mudanças em actividades
enzimáticas ⇒ respostas
metabólicas
A ligação da adrenalina ou da glicagina ao receptor desencadeia a síntese do
mensageiro secundário (AMP cíclico, AMPc) no interior da célula
Hormona
Proteína G
inactiva
Proteína G
activa
Adenilato
ciclase
activada
Proteína cinase
dependente de AMPc
(inactiva)
Desencadeia-se uma
cascata de activação
AMPc
Proteína cinase
dependente de AMPc
(activa)
Fosforilase
cinase
(inactiva)
Fosforilase
cinase
(activa)
5
⇒“cascata” de activação:
ATP
“mensagem”: necessária energia (ATP)
degradação
aeróbia
adrenalina
AMPc
glicogénio fosforilase
cinase
(inactiva)
glucose 1-P
+
glicogénio (+ curto)
glicogénio fosforilase
cinase cinase
(glicogénio fosforilase
cinase fosfatase)
(glucose)n-1 + Pi
glicogénio fosforilase
cinase-P
(activa)
glicogénio fosforilase
(inactiva)
E
E + E
glicogénio fosforilase
fosfatase
E
glicogénio fosforilase-P
(activa)
P
P
P
E
E
E
E
P
glicogénio
(glucose)n + Pi
adenilato ciclase
trifosfato de adenosina (ATP)
monofosfato de adenosina
3’,5’-cíclico (AMPc)
-o AMP cíclico é depois
destruído
pela
AMPc
fosfodiesterase
- este enzima é inibido pela
cafeína, o que explica em
parte o papel da cafeína em
manter o estado de alterta
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Insulina e glucagina
Hormonas pancreáticas
Pâncreas: células exócrinas- enzimas digestivos (zimogénios)
tecido endócrino –ilhéus de Langerhans (células α/A, β/B, δ/D)
(glucagina)
(insulina)
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Insulina: hormona com efeitos essencialmente
anabólicos
(síntese
de
glicogénio,
de
triacilgliceróis, de aminoácidos).
Glucagina (glicagina, glucagon): efeito antagónico
a muitos dos processos da insulina; mantém níveis
de
glucose
activando
glicogenólise
e
gluconeogénese hepáticas
Adrenalina: mobilização rápida de reservas
energéticas (catabolismo), como glucose do fígado
e ácidos gordos.
Acção da Insulina
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Transporte de glucose:
- cérebro, fígado e eritrócitos – transporte por difusão
facilitada, não dependente de insulina
No fígado:
1) entrada de glucose (por gradiente de
concentração)
2) glucose + ATP → glucose-6-P + ATP
(hexocinase e glucocinase, com Km muito
mais elevado que hexocinase ⇒ só
funciona em taxa elevada quando o nível
de glucose no sangue for muito elevado)
- outros tecidos, como músculo, tecido adiposo transporte por difusão facilitada, dependente de insulina
Adipócitos
Insulina
Músculo
Insulina
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receptor de insulina
adipócito
vesículas com unidades
transportadoras de glucose
+ insulina
transportador de
glucose funcional
Glucose
transportador de glucose
quase funcional
Papel contraditório da insulina e da glucagina
pâncreas
glucagina
insulina
glicémia
baixa
eleva a glicémia
glicémia
elevada
fígado
baixa a glicémia
tecido adiposo
músculo
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Regulação hormonal do metabolismo do glucogénio
Regulação recíproca da glicogénio sintetase e da glicogénio fosforilase
por fosforilação/desfosforilação
Insulina promove a síntese hepática
Adrenalina (=epinefrina) Degradação muscular e hepática
Glucagina Degradação hepática
Efeito do jejum nos níveis de glucogénio hepático:
Jejum (horas)
0
2
4
24
64
[Glucogénio] (µ
µmol/g fígado)
300
260
216
42
16
Glucose
facilmente
utilizável
A Glicogenólise é activada durante o jejum:
↓ [glucose]sangue
Libertação de adrenalina
(células da glândula adrenal)
Libertação de glucagina
(células-α
pancreáticas)
Interacção com
receptores membranares
(fígado e músculo)
Interacção com
receptores membranares
(fígado e tecido adiposo)
Glucogénio fosforilase a activa
Glucogénio sintetase b inactiva
Estimulação da degradação do
glucogénio
Inibição da síntese do glucogénio
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A Glicogénese é activada quando há glucose
abundante:
No fígado:
No músculo:
Insulina
⇓
Estimula a síntese do glucogénio
Insulina
⇓
Estimula captação da glucose
Estimula a síntese do glucogénio
Estimula a utilização de glucose
A Gluconeogénese também é activada pela glucagina (mas não
pela adrenalina):
Gluconeogénese
Síntese “de novo” de glucose
PIRUVATO
Através da gluconeogénese, a glucose pode
ser sintetizada a partir de precursores que
não são glicídicos:
Lactato ---- músculo esquelético
GLUCOSE
Glicerol ---- hidrólise de triacilgliceróis
Aminoácidos -- proteínas da dieta
-- proteínas do músculo (jejum)
Via gluconeogénica
A gluconeogénese é essencial no jejum
(4-18 horas após a refeição)
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Finalidades da gluconeogénese
Manter os níveis de glucose sanguínea para suportar o metabolismo de
tecidos que usam a glucose como primeiro substrato:
cérebro, glóbulo vermelho, músculo, rim, córnea, testículo
Glucose (mg/dl)
Ingestão glucose (700 g/dia)
Jejum, 12 hr
Fome, 3 dias
Fome, 5 dias
Músculo em exercício
Glóbulo vermelho
Tecido adiposo
FÍGADO
Gluconeogénese
Glicogenólise
100
80
70
65
Lactato
Aminoácidos
Gluconeogénese
Glicerol
Glucose
para o sangue
Fígado é o grande regulador da glicémia
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1. Depois duma refeição:
açúcares e aminoácidos absorvidos e transportados
pela veia porta para o fígado
quilomicra com lípidos transportados para os tecidos
(os “restos” são absorvidos pelo fígado)
libertação de insulina pelo pâncreas - estimula entrada
de glucose para as células e processos biossintéticos
elevado nível de substratos também afecta as taxas
metabólicas (ex: elevado nível de ácidos gordos no
sangue ⇒lipogénese)
outros tecidos
1. Depois duma refeição:
cérebro
fígado
pâncreas
músculo
tecido adiposo
14
refeição
2. Algumas horas depois da
absorção dos nutrientes
o influxo de nutrientes do intestino decresce/termina
os níveis de glucose e de insulina do sangue descem
e voltam ao normal
libertação de glucagina ⇒ impede a hipoglicémia
promovendo a glicogenólise e a gluconeogénese no
fígado
15
2. Algumas horas depois da
absorção dos nutrientes
3. Jejum de curta duração (ex., durante a noite):
as reservas de glicogénio são gastas ao fim de poucas
horas
mobilização dos ácidos gordos do tecido adiposo ⇒ o
músculo passa a utilizar ácidos gordos como fonte
energética (poupança de glucose)
a glucagina estimula um aumento da gluconeogénese
usando aminoácidos do músculo
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Metabolismo da glucose depois do jejum nocturno (valores em
mg/min, para uma pessoa “típica” de 65kg)
Reservas energéticas
de um homem de 70kg
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4. Jejum prolongado (vários dias):
Conc. no
plasma
(mM)
corpos cetónicos
glucose
ácidos gordos
Dias de jejum
gluconeogénese a partir de aminoácidos do músculo
(para o cérebro, eritrócitos e outras células dependentes
de glucose) ⇒ diminuição da massa muscular
os outros tecidos utilizam como fonte energética
ácidos gordos e corpos cetónicos
ao fim de várias semanas, diminui a degradação do
músculo porque o cérebro passa a utilizar corpos
cetónicos.
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Fígado:
inicialmente degradação do glicogénio, depois
gluconeogénese, para manter os níveis de glucose
no sangue.
aumento da oxidação de ácidos gordos,
originados de triacilgliceróis do tecido adiposo
ao fim de algum tempo, síntese de cetonas se o
nível de
acetil CoA exceder grandemente as
capacidades do ciclo de Krebs.
Tecido adiposo:
aumento da degradação de triacilgliceróis,
estimulada por lipases sensíveis a acção hormonal
aumento da libertação de ácidos gordos
Músculo esquelético:
o baixo nível de insulina em circulação leva a uma
diminuição do transporte da glucose para as células
do músculo, e portanto do seu metabolismo
uso de ácidos gordos do tecido adiposo e cetonas
do fígado como combustível
degradação proteica, libertando aminoácidos que
são usados no fígado para neoglucogénese
Cérebro:
nos primeiros dias, uso exclusivo de glucose
como combustível
jejum prolongado (mais de 2-3 semanas):
cetonas do plasma começam a ser usadas como
combustível.
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alim. postabsorptivo
jejum prolongado
Exógena
(glucose
da dieta)
40
Glucose
utilizada
g/hr
gluconeogénico
30
glucose do
glicogénio
hepático
20
glucose da
neoglucogénese
(lactato + amino
ácidos)
glucose da
neoglucogénese
(princip/. lactato)
10
0
4
8 12 16
HORAS
2
7
42
DIAS
Fontes de glucose sanguínea nos vários estados nutricionais
Fases de homeostase da glucose
Estado
nutricional
Bem
alimentado
Post-absorptivo
Gluconeogénico
(jejum de curta
duração)
Jejum
prolongado
Origem da
glucose
sanguínea
Exógena
Glicogénio
hepático,
gluconeogénese
Glicogénio hepático,
gluconeogénese
Gluconeogénese
Tecidos que
usam glucose
Todos
Todos excepto o
fígado. Músculo e
tecido adiposo,
em taxas mais
reduzidas
Cérebro e glóbulos
Cérebro, taxa
vermelhos. Músculo, reduzida. Glóbulos
muito pouco
vermelhos, normal
Principal
“combustível”
do cérebro
Glucose
Glucose
Glucose
Corpos cetónicos
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DIABETES MELLITUS
Interrelação do metabolismo dos
lípidos e dos hidratos de carbono
Diabetes Mellitus
Mais comum doença endócrina encontrada na clínica
* Caracterizada por hiperglicémia por falta e/ou resistência à insulina
* A diabetes pode ser:
- Insulino-dependente (15% dos diabéticos) – Tipo I
jovens < 30 anos
início rápido
Insulina ↓
Destruição auto-imune das células ilhéus pancreáticos
Factores ambientais (infecção viral; toxinas)
- Não insulino-dependente (85% dos diabéticos) – Tipo II
> 40 anos / qq idade
início lento
Insulina presente
Resistência à insulina?
Alteração da secreção de insulina?
Obesidade
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tecidos não absorvem a glucose
fígado, tecido adiposo e músculo reagem como se o
organismo estivesse em jejum
aceleração da gluconeogénese no fígado, a partir de
aminoácidos mobilizados do músculo
aumento da síntese de enzimas da gluconeogénese no
fígado
aumento da glicogenólise liberta mais glucose
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Diabetes dependente de insulina:
O tecido adiposo liberta grandes quantidades de ácidos
gordos para o sangue
Elevado nível de β-oxidação dos ácidos gordos no
fígado ⇒ excesso de acetil-CoA e baixo nível de
oxaloacetato (foi usado para a gluconeogénese)
⇒formação de corpos cetónicos ⇒cetose
Diabetes dependente de insulina
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Deficiência de insulina
(secreção reduzida e/ou resistência)
Incremento
neoglucogénese
hepática
Redução
utilização
glucose
Incremento
cetogénese
hepática
Redução
utilização
cetonas
Incremento
glicogenólise
hepática
Incremento
lipólise
Hiperglicémia
Diurese osmótica
(perda excessiva de
H2O, K+, Na+, Cl–)
Hipercetonémia
Cetoacidose
Desidratação
Diabetes não dependente de insulina:
Nível de insulina normal, mas há um mau funcionamento
os receptores ⇒ a glucose também não entra nas células
Em presença de níveis elevados de glucose, a insulina
inibe a libertação de glucagina para a circulação sanguínea
Elevado nível de insulina, baixo nível de glucagina
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Diabetes não dependente de insulina
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