Granulomatose de Wegener: Apresentação Clínica e Tratamento

Relato de caso
Granulomatose de Wegener: Apresentação Clínica e
Tratamento
Wegener´S Granulomatosis: Clinical Features and
Management
Cláudia Ribeiro1, Milton Soares Campos Neto1, Gustavo Mario Capanema Silva1, Adriana Albarez
Santos2, Maria Goretti Moreira Guimarães Penido1,3
1Nefrologista
do Serviço de Nefrologia da Santa Casa de Belo Horizonte, MG; 2Residente do Serviço de Nefrologia da
Santa Casa de Belo Horizonte, MG; 3Professora Adjunta do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Minas Gerais, Membro da Unidade de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais
RESUMO
Granulomatose de Wegener (GW) é uma vasculite necrotizante granulomatosa sistêmica de pequenos vasos, que acomete principalmente o trato
respiratório superior e rins. É enfermidade rara, tem altas taxas de morbidade e mortalidade, e pacientes com comprometimento renal têm pior evolução.
Relatamos um caso desta relativamente rara enfermidade com o objetivo de revisar, na literatura, as opções terapêuticas, discutir o tratamento instituído
e suas complicações e enfatizar sua apresentação clínica. Paciente do sexo masculino, 69 anos, com quadro de rinossinusite crônica, epistaxe e ulceração
de mucosa nasal acompanhadas de lesões purpúreas, hematúria, e insuficiência renal avançada de um mês de evolução apresentou ANCA-c positivo
(até diluição de 1:640) e histologia renal com glomerulonefrite crescêntica esclerosante. Foi instituído tratamento agressivo com pulsoterapia
(metilprednisolona), seguida de corticoterapia oral, porém, o paciente evoluiu para óbito com 15 dias do tratamento devido a choque séptico. A
apresentação clínica do paciente está de acordo com os relatos prévios da literatura, entretanto, o tratamento instituído foi diferente do recomendado: pulso
de ciclofosfamida (CFA) e corticóide. Entretanto, questiona-se: a imunossupressão com CFA era a melhor opção terapêutica, diante da gravidade do
processo infeccioso? (J Bras Nefrol 2006;28(2):114-117)
Descritores: Vasculite. Glomerulonefrite crescêntica. Insuficiência renal. Imunossupressão.
ABSTRACT
Wegener Granulomatosis (WG) is a rare disorder characterized by vasculitis of small arteries, arterioles and capillaries, necrotizing granulomatous lesions
of both upper and lower respiratory tract and glomerulonephritis. The entity carries high morbidity and mortality rates; renal involvement aggravates its
prognosis. A case of this relatively rare disease is reported aiming to review the literature regarding the therapeutic alternatives and discuss our treatment
choice and the drug-associated complications emphasizing the clinical picture of the patient. A 69 year old man with chronic sinusitis, epistaxis, nasal
ulcerations, purpura, hematuria, and advanced renal insufficiency for one month, showed high c-ANCA level (positive until 1/640) and focal segmental
glomerulonephritis with crescent formation and necrosis on renal histology. The patient was aggressively treated with methylprednisolone followed by oral
corticosteroids. Despite 15 day therapy he died from septic shock. The patient’s clinical presentation agreed with the one found in previous studies, but the
treatment chosen was different from the most frequent recommendation: cyclophosphamide and corticosteroids. Based on the course of the patient, a
questions remains unanswered: would it be immunosuppressive therapy with cyclophosphamide the best choice in face of a severe infectious disease? (J
Bras Nefrol 2006;28(2):114-117)
Keywords: Vasculitis. Crescentic glomerulonephritis. Renal failure. Immunosuppressive therapy.
Recebido em 20/07/05 / Aprovado em 15/03/06
Endereço para correspondência:
Cláudia Ribeiro
Rua Perdões, 336 - Padre Eustáquio
30720-280 Belo Horizonte, MG
E-mail: [email protected]
J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006
INTRODUÇÃO
Granulomatose de Wegener (GW) é uma vasculite
granulomatosa que acomete pequenas e médias artérias,
envolvendo principalmente sistema respiratório e rins1. O
acometimento renal anuncia pior prognóstico e aparece em
80% dos pacientes1,2. O prognóstico tem melhorado com
o uso de altas doses de corticosteróides (COR) e ciclofosfamida (CFA). Relatamos evolução clínica de um paciente com GW e discutimos tratamento e complicações.
RELATO DE CASO
Homem, 69a, branco, hipertenso há 10a, usando
propranolol e hidroclorotiazida foi admitido na Santa
Casa de Belo Horizonte, em 09/05/03, com história de
emagrecimento (9kg/2meses), hematúria, coriza, mal
estar, febre não medida e epistaxe volumosa há 45 dias.
Havia relato de aumento dos níveis de uréia e creatinina e
anemia grave.
Etilista, ex-tabagista, com história familiar positiva
para câncer gástrico e epilepsia. Em 21/05/03 tinha ultrasonografia de rins e vias urinárias e cistoscopia normais.
Apresentava-se consciente, orientado, estado geral
regular, 56,9kg, hipocorado, hidratado, membros inferiores edemaciados com petéquias e teleangiectasias, anictérico, acianótico, boa perfusão capilar, lesão ulcerada e
necrótica em extremidade do hálux esquerdo e ainda, teleangiectasias em tórax. PA=140x65mmHg, FC=88bpm, sem
alterações às auscultas pulmonar e cardíaca. Exames: uréia=
129mg/dl; creatinina=3,2mg/dl; hemoglobina=5,7g/dl;
hematócrito=18,6%; potássio=4,4mEq/L; leucócitos=
13900/mm3 com desvio; plaquetas= 611.000/mm3. Exame
otorrinolaringológico: lesões ulceradas em palato duro,
mucosa nasal com grande quantidade de crostas, friável e
sangrante, grande quantidade de secreção purulenta em
meato médio e superior com retenção de secreção no
cavum, sem granulomas. RX tórax=opacidade heterogênea com lesões císticas de permeio, difuso e bilateralmente, algumas com áreas de confluência.
Iniciou-se pulsoterapia com metilprednisolona
3 dias após tratamento preventivo com albendazol e
clindamicina e ciprofloxacin para sinusite dia 12/06/03.
Em 16/06/03 iniciou-se prednisona oral (2mg/kg/
dias alternados-DA). Paciente apresentava-se assintomático, melhora do edema, bom volume urinário
(1600ml/24h). PA=140x80mmHg em decúbito e 115x70
em ortostatismo, peso=54,8kg. Fundo de olho=exsudatos
hemorrágicos em olho direito. Uréia=280mg/dl;
creatinina=4,3mg/dl; hemoglobina=8,3g/dl; hematócrito=
24,7%; ANCA (anticorpo anticitoplasma de neutrófilo) p
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NEGATIVO e ANCAc POSITIVO 1:640; ultrassonografia renal e de vias urinárias: rins com parênquima de
espessura e ecogenicidade aumentadas, exacerbando a
diferenciação cortiço-medular.
Alta hospitalar em 18/06/03 em bom estado geral
usando ciprofloxacin 500mg/dia, clindamicina 900mg/dia,
prednisona 110mg/DA, propranolol 80mg/dia.
Em 23/06/03 retornou para controle clínico e
apresentava-se prostrado, com obstrução nasal e tosse
seca, dispnéia em repouso, desidratado, hipotensão
postural, sonolento, hipocorado, desidratado, petéquias
em maior número, úlceras labiais, sem linfadenomegalias
ou edemas, ausculta respiratória com diminuição do
murmúrio e crepitações bilaterais, sendo novamente
internado. Exames 23/06/03: uréia=279mg/dl; creatinina=
4,6mg/dl; hemoglobina=8,0g/dl; hematócrito=26,0%;
leucócitos=25300 (Bast6% Seg 88% Linf4%); plaquetas=
377.000/mm3.
Houve suspeita de sepse com provável foco pulmonar. Suspendeu-se ciprofloxacin e iniciou-se oxacilina.
Paciente evoluiu com piora progressiva, hipotensão sem
resposta necessitando dopamina. Mantinha-se torporoso,
taquipnéico, PA=110x60mmHg, sopro sistólico III/VI
borda esternal esquerda. Em 24/06/03 transferido para o
CTI necessitando ventilação mecânica. Evoluiu com
piora hemodinâmica, distúrbio de coagulação grave
culminando em óbito em 27/06/03 por falência de
múltiplos órgãos.
DISCUSSÃO
A maioria dos pacientes com GW apresenta-se
com rinorréia persistente, epistaxe ou coriza purulenta,
e/ou úlceras nasais, poliartralgias, mialgias e sintomas de
sinusite aguda. Outras queixas incluem tosse, dispnéia,
hemoptise e dor pleurítica. Achados radiológicos são
variáveis: consolidações pulmonares, derrame pleural,
nódulos, opacidades alveolares, pleurais algodonosas e
difusas, que podem refletir hemorragia alveolar1. Sinais e
sintomas não específicos abrangem: febre, suores
noturnos, anorexia, perda de peso, fraqueza, inflamação
oftálmica, congestão nasal, dor articular com ou sem
derrame, e rash cutâneo. Lesões de pele tais como
púrpura palpável, úlceras, vesículas, pápulas e nódulos
subcutâneos podem ocorrer.
O paciente do presente caso apresentava sintomas
do trato respiratório superior, sinais sugestivos de
vasculite sistêmica como as lesões de pele descritas,
doença renal ativa, sedimento urinário rico (hematúria e
cilindrúria) e insuficiência renal, como descrito na
literatura1-3.
116
O Colégio Americano de Reumatologia propôs
critérios diagnósticos facilitando a classificação dos
pacientes com GW, ainda hoje utilizados, embora
anteriores aos testes laboratoriais que demonstraram a
utilidade do ANCA no diagnóstico. São eles: inflamação
nasal ou oral, infiltrados, nódulos ou cavidades no RX de
tórax, sedimento urinário anormal e granulomas inflamatórios na biópsia de artéria ou área perivascular4.
O achado de ANCAc, principalmente contra
proteinase-3 sugere o diagnóstico de GW e 65 a 90% dos
pacientes o têm positivo. Knut e colaboradores mostraram
positividade de 95,8% do ANCA em uma série de 108
pacientes1. Estudos têm mostrado que há correlação entre
os títulos de ANCA e atividade da doença ou freqüência
de recidivas durante o tratamento5.
O diagnóstico histológico é feito por biópsia de
tecido acometido, geralmente o rim (BR). O paciente em
questão apresentava à BR alterações compatíveis com GW
revelando 14/24glomérulos com esclerose global avançada associada a volumosas crescentes fibrosas, circunferenciais, nefrosclerose vascular hialina com arteríolas e
pequenas artérias mostrando espessamento fibrilar e
hialino da parede e redução da luz. A imunofluorescência
era negativa para IgA, IgG, IgM e C3 (Figura 1 e 2).
Estas alterações não são específicas da GW sendo
vistas em outras vasculites como Poliangiíte Microscópica(PAM) e Doença de Churg Strauss e outras glomerulonefrites crescênticas necrotizantes idiopáticas. Estudo
mostrou necrose glomerular e crescentes mesmo na ausência de dano clínico obvio da função renal6. Este estudo
correlacionou significativamente a porcentagem de glomérulos com crescentes e glomérulos com necrose com a
creatinina sérica, porém o melhor preditor de função e de
prognóstico renais foi a fração de glomérulos não acometidos. Entretanto, esta correlação é fraca e não é preditiva para prognóstico da função renal, embora a biópsia
precoce informe sobre o grau de acometimento renal.
Mais de 90% dos pacientes com GW generalizada
morrem nos primeiros dois anos de diagnóstico, geralmente devido à insuficiência renal ou respiratória3,7. O
uso de COR associados com agentes citotóxicos, como
CFA, contribuiu para redução da mortalidade. A
sobrevida em oito anos de pacientes tratados chega a
80%3. Fauci e colaboradores induziram remissão em
93% de 85 pacientes, e 88% estavam vivos após
seguimento médio de 52meses8. Knut e colaboradores
obtiveram sobrevida geral em 5 anos de 74%1.
Prednisona isolada está associada com menor taxa
de remissão, alta taxa de recidiva e maior taxa de
mortalidade do que combinada com CFA7. Início precoce
do tratamento é extremamente importante pois, a necrose
tissular não é reversível. Complicações extra-renais
Granulomatose de Wegener
incluem hipoacusia, deformidades funcionais e estéticas
de nariz e estenose de traquéia. Pacientes que necessitam
diálise no início da doença ou ao diagnóstico anunciam
pior prognóstico. Knut e colaboradores encontraram
sobrevida renal média de 2 e 5 anos de 86% e 75%,
respectivamente, e a diálise precoce e creatinina sérica
tiveram significância estatística no desenvolvimento de
insuficiência renal crônica terminal (IRCT)1.
A dose de CFA é 1,5 a 2,0mg/kg/dia oral. Seu uso
venoso em pulsoterapia tem menos efeitos colaterais
entretanto, há maiores taxas de recidivas, estando
reservada a pacientes com doença menos agressiva ou
contra-indicação a imunossupressão excessiva1,7.
Usa-se meio a 1,0mg/kg/dia de Prednisona até que
a CFA comece seu efeito, e mantidos até que a doença
esteja sob controle. A retirada é lenta e progressiva
(5mg/semana), até manutenção em dias alternados ou
suspensão. Em pacientes com doença respiratória grave
ou doença renal agressiva o tratamento mais eficaz é
metilprednisolona em pulsoterapia venosa nos primeiros
3 dias. Um dos efeitos pode ser a diminuição da liberação
de espécies reativa de oxigênio pelos neutrófilos
ativados7.
Micofenolato de mofetil (MMF) foi usado por
Nowack e colaboradores em 11 pacientes com GN pauciimune necrotizante (9 com GW) como tratamento de
manutenção após terapia de indução com os regimes
tradicionais. Não houve piora da função renal durante o
período de manutenção com poucos efeitos colaterais,
sugerindo que será uma droga importante no futuro9.
A 15-deoxipergualina (Gusperimus) desenvolvida
para quimioterapia em câncer e usada para rejeição em
transplante, foi usada em estudo piloto com 20 pacientes
com GW e PAM refratários ou com contra-indicações a
imunossupressão convencional com resultados também
promissores10.
A plasmaferese é útil em pacientes que se apresentam com IRCT em diálise ou com hemorragia pulmonar grave, principalmente associada à presença de
anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-GBM).
O uso de sulfametoxazol-trimetoprin profilático
reduz a recidiva de infecção respiratória e os fatores de
risco são: uso prévio de COR, administração de azatioprina ou infecção superposta7,11. A maioria das recidivas
ocorre no primeiro ano após suspensão da terapia
imunossupressora e afeta geralmente o mesmo órgão que
na apresentação inicial da doença. Progressão tardia para
IRCT não é incomum e é freqüentemente devida a
recidiva da vasculite. Dois fatores não imunológicos
podem ser importantes na ausência de doença ativa:
isquemia glomerular e glomeruloesclerose subseqüente
resultante de progressiva obliteração do lúmen vascular
J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006
durante a fase de cicatrização; e secundária a fatores
hemodinâmicos e metabólicos induzidos pela perda de
néfrons, tais como hipertensão intraglomerular nos glomérulos normais remanescentes.
Os títulos de ANCA acompanham o curso da
doença. Seu desaparecimento está freqüentemente associado com remissão clínica, e títulos negativos ou em
queda após terapia têm menor risco de recidiva5,7.
Haubitz e colaboradores avaliaram a sobrevida de
pacientes com GW e IRCT e não encontraram diferença
significativa entre a população com ou sem necessidade
de tratamento dialítico. A taxa de recidiva foi semelhante
nos dois grupos11.
A toxicidade devida à administração prolongada
de CFA é responsável por cistite, câncer de bexiga e
amenorréia, além de mielodisplasia e linfoma. Complicações infecciosas podem ser fatais em pacientes em uso
de citostáticos. Pneumonia por Pneumocystis carinii é
rara porém freqüentemente grave. Knut e colaboradores
relataram de um a três episódios de infecção necessitando
internação em 35 dos 108 pacientes estudados, incluindo
pneumocistose e varicela zoster1. Quatro pacientes desenvolveram câncer: carcinoma espinocelular, carcinoma
basocelular, sarcoma de Kaposi e câncer de bexiga. O
paciente em questão evoluiu com quadro de sepse fulminante grave após 8 dias da terapia com corticoterapia
venosa, embora não tenha recebido o tratamento
tradicional com CFA.
CONCLUSÃO
A GW é uma vasculite sistêmica que pode se
manifestar com diferentes graus de gravidade, requerendo
por vezes tratamento imunossupressor agressivo. Assim
sendo, cada caso deve ser analisado de forma específica e,
pesados os riscos e os benefícios do tratamento, escolhida
a melhor opção terapêutica para cada paciente objetivando evitar complicações precoces ou tardias.
117
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