FARMACODINÂMICA • Relaç ão entre a dose do fármaco e a

FARMACODINÂMICA
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Relação entre a dose do fármaco e a resposta clínica
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Na necessidade de tratamento farmacológico, é necessário planejar um esquema
posológico que possa produzir o máximo de benefício e o mínimo de toxicidade
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Requer conhecimento de:
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Como as interações fármaco-receptor constituem a base para as relações entre
dose e reposta nos pacientes;
•
–
A natureza e as causas da variação na responsabilidade farmacológica;
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As implicações clínicas da seletividade de ação das drogas
Relação de dose-resposta graduada:
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Escolher entre diversos fármacos e estabelecer as doses apropriadas de
determinado fármaco, é necessário conhecer a Potência farmacológica relativa
e a Eficácia máxima dos fármacos em relação ao efeito desejado
1. Potência farmacológica: concentração (EC50) ou dose (ED50)
de uma droga
necessária para produzir 50% do efeito máximo dessa droga
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Depende, em parte, da afinidade dos receptores pelo fármaco e, em parte, da
eficácia com que a interação fármaco-receptor está acoplada à resposta
–
Útil na escolha da dose administrada
2. Eficácia máxima: o limite da relação dose-resposta no eixo da resposta
 Eficácia clínica de uma droga não depende da sua potência, mas de
sua eficácia máxima e de sua capacidade de atingir os receptores
relevantes
 Capacidade de atingir os receptores depende da via de administração,
absorção, distribuição pelo corpo e depuração no sangue ou de seu
local de ação
 Útil na escolha do fármaco a ser utilizado
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Variação na responsividade a fármacos
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Um mesmo indivíduo pode responder diferentemente à mesmo fármaco em
ocasiões diferentes durante o tratamento
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Ocorre reação incomum ou idiossincrática por causa de diferenças genéticas
no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos imunológicos, incluindo
reações alérgicas
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Variações quantitativas na resposta a fármacos são mais importantes
clinicamente e mais frequentes:
•
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Indivíduo hiporreativo ou hiper-reativo
Alguns fármacos podem modificar a intensidade de resposta a determinada
dose no decorrer da terapia
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Deve considerar fatores que podem ajudar a prever a direção e a extensão de
possíveis variações na responsividade
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Propensão a produzir tolerância ou taquifilaxia, efeitos da idade, sexo,
biotipo, estado mórbido e administração simultânea de outros
medicamentos
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Mecanismos gerais que podem contribuir para variações na responsividade a
fármacos:
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Alteração na concentração do fármaco que chega ao receptor:
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Taxa de absorção de um fármaco, sua distribuição pelos compartimentos
corporais e depuração no sangue diferem entre indivíduos
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Modificação na concentração do fármaco que chega aos receptores altera a
resposta clínica
B. Variação na concentração de um ligante endógeno do receptor
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Contribui
para
a
variabilidade
da
resposta
a
antagonistas
farmacológicos
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Respostas variáveis apresentadas pelo mesmo fármaco em diferentes
indivíduos devido a concentração variável de um ligante endógeno
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Ex.: ação do propranolol nos receptores
β-adrenérgicos reduz a
frequência cardíaca de um paciente cujas catecolaminas endógenas
estão elevadas, mas não afeta a frequência cardíaca, em repouso, de
um corredor de maratona
C. Alterações no número ou na função dos receptores
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Alterações da responsividade a fármacos ocasionadas por aumentos ou
diminuições nos números de sítios receptores ou por alterações na eficiência
de acoplamento dos receptores a mecanismos efetores distais
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Responsável por grande parte da variabilidade individual observada na
resposta a alguns fármacos, principalmente as que atuam sobre receptores de
hormônios, aminas biogênicas e neurotransmissores
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Estimulado por hormônios, pelo agonista endógeno ou pelo antagonista, além
do mecanismo de dessensibilização
D. Alterações nos componentes da resposta distalmente ao receptor
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Alterações nos processos pós-receptores constituem a classe maior e mais
importante de mecanismos que produzem variações na responsividade à
terapia
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O médico deve conhecer as características do paciente capazes de limitar a
resposta clínica, tal como idade e saúde geral, gravidade e o mecanismo
fisiopatológico da doença
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Uma resposta terapêutica não-satisfatória pode ser atribuída a mecanismos
compensatórios no paciente, que respondem aos efeitos benéficos da droga,
opondo-se a eles
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Seletividade clínica: efeitos benéficos versus tóxicos dos fármacos
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Nenhum fármaco causa apenas um único efeito específico
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Improvável que qualquer tipo de molécula de um fármaco se ligue a apenas
um tipo de molécula receptora
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Os fármacos são apenas seletivos, mais do que específicos, em suas ações, visto
que se ligam firmemente a alguns tipos de receptores do que a outros
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A seletividade pode ser medida, ao compararmos as afinidades de ligação de
um fármaco em diferentes receptores
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No desenvolvimento de fármacos e na clínica médica, a seletividade é
habitualmente considerada, dividindo-se os efeitos produzidos em efeitos
benéficos ou terapêuticos versus efeitos tóxicos
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Reconhecer qual designação usar para um efeito específico do fármaco
(terapêutico ou tóxico) depende do contexto clínico em que o fármaco é usado
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É
importante,
tanto
para
abordagem
dos
pacientes
como
para
desenvolvimento e avaliação de novos fármacos, a análise de como os efeitos
benéficos e tóxicos dos fármacos estão relacionados para aumentar a
seletividade e a utilidade da terapia farmacológica
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Efeitos benéficos e tóxicos mediados pelo mesmo mecanismo receptor-efetor
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Muitos efeitos tóxicos graves dos fármacos usados na prática clínica
representa uma extensão farmacológica direta das ações terapêuticas de um
determinado fármaco
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É possível evitar a toxicidade através de um manejo criterioso da dose
administrada, orientado por uma cuidadosa monitorização do efeito, ajudado
por medidas auxiliares
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Em outros casos, pode-se evitar a toxicidade ao não administrar o fármaco, se
a indicação terapêutica não for imperativa, se houver outra terapia disponível
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Efeitos benéficos e tóxicos mediados por receptores idênticos, porém em tecidos
diferentes ou por vias efetoras diferentes
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Muitos fármacos produzem tanto seus efeitos desejados quanto efeitos
adversos, ao atuarem em um único receptor
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Ex.: metotrexato utilizado em tratamento da leucemia, eliminando as células
neoplásicas mas também elimina células da medula óssea e mucosa
gastrintestinal, devido a inibição da enzima diidrofolato redutase
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Estratégias terapêuticas para evitar ou diminuir esse tipo de toxicidade
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Administração do fármaco na menor dose capaz de produzir um benefício
aceitável, reconhecendo-se que pode não ser obtida uma abolição completa
dos sinais ou sintomas da doença
Fármacos adjuvantes, que atuam através de mecanismos receptores
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diferentes e produzem efeitos tóxicos diferentes, permitindo a redução da dose
do primeiro fármaco, limitando sua toxicidade
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Seletividade das ações do fármaco pode ser aumentada, ao manipular as
concentrações disponíveis do fármaco a receptores em diferentes partes do
corpo
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Efeitos benéficos e tóxicos por diferentes tipos de receptores
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Certos fármacos interagem com diferentes receptores, acarretando a distintas
respostas podendo estas serem benéficas e tóxicas
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Tais fármacos incluem agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos α
e
β-seletivos,
anti-histamínicos,
agentes
bloqueadores
muscarínicos e hormônios esteróides seletivos de receptores
nicotínicos
e