Aspectos Técnicos Relativos ao Registro de Medicamentos

Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Gerência-Geral de Medicamentos Genéricos
ASPECTOS TÉCNICOS RELATIVOS AO REGISTRO DE
MEDICAMENTOS GENÉRICOS NO BRASIL
Storpirtis, S., Balduíno, J., Bueno, M.M., Freitas,
S.T., Gatto, R.C., Lima Filho, P., Marcolongo, R.,
Valente, V.R.
INTRODUÇÃO
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) foi criada pela Lei no 9782, de
26 de janeiro de 1999. É uma autarquia sob regime especial, ou seja , uma agência
regulatória caracterizada pela independência administrativa, estabilidade de seus
dirigentes durante o mandato e autonomia financeira. A ANVISA está vinculada ao
Ministério da Saúde.3
O medicamento genérico está inserido na Política Nacional de Medicamentos
(Portaria 3916/GM de 30.10.98), através da Diretriz do Uso Racional de
Medicamentos. A promulgação da lei 9787 em 10 de fevereiro de 1999, que
estabeleceu o medicamento genérico, foi o início das inúmeras ações tomadas pelo
Ministério da Saúde e pela ANVISA para atender esta diretriz e aumentar o acesso da
população a medicamentos eficazes, seguros e de qualidade, a preços reduzidos.4,7
A regulamentação da Lei nO 9787 ocorreu por meio da Resolução no 391 de 9 de
agosto de 1999, que estabeleceu o regulamento técnico para o registro de
medicamentos genéricos, tendo como base as normas adotadas por países tais como
EUA, Canadá e pela Comunidade Européia. Para tanto, a ANVISA criou
grupo
técnico formado por especialistas do Brasil que elaborou a versão inicial da referida
resolução, a qual foi avaliada por consultor da Universidade do Texas, especialista
em bioequivalência de medicamentos.
Após cerca de um ano, a experiência
adquirida indicou a necessidade de revisão da norma, publicando-se, em 02 de
janeiro de 2001, a Resolução RDC no 10. Comparação sucinta entre as resoluções
citadas é apresentada na tabela 1. 4,5,6
1
TABELA 1 - PRINCIPAIS ALTERAÇÕES EFETUADAS NA RESOLUÇÃO 391/99
CONTEÚDO ORIGINAL
CONTEÚDO REVISADO
OBSERVAÇÕES/VANTAGENS
Pré-submissão obrigatória
Pré-submissão facultativa
Otimizar o processo de registro
Lote piloto com 100.000 unidades para formas
sólidas ou 10% do lote industrial para demais
formas
Dossiês completos de 3 lotes consecutivos dos
2 últimos anos
Foi incluído a fabricação de 30.000 unidades para
medicamentos de alto valor agregado
Redução de custos para as empresas
Dossiês de 3 lotes dos últimos 3 anos, não
necessariamente consecutivos
Agilizar a montagem dos dossiês pelas empresas
Previa a comprovação da validação do processo Prevê a comprovação da validação do processo
produtivo, incluindo o processo de limpeza dos
produtivo, sem a necessidade de apresentar dados
equipamentos
da validação de limpeza
Agilizar a montagem dos dossiês pelas empresas, com a
diminuição da documentação a ser anexada ao processo
Não se previa aceitação de estudos de
Estabelecimento das condições para aceitação
bioequivalência realizados no exterior anteriores desses estudos e adoção de ensaios comparativos
à legislação
“in vitro”
Aproveitamento dos estudos de bioequivalência já realizados em
centros reconhecidos no exterior
Não eram previstos os casos de substituição
dos estudos de bioequivalência por estudos “in
vitro”
Estabelecimento das condições para essa
substituição
Redução de custos para as empresas
Não eram previstos os casos de medicamentos
que não poderiam ser registrados como
genéricos
Estabelecimento dessas situações
Poupar trabalho de análise técnica para a ANVISA, agilizando a
sistemática interna
Não continha anexos sobre ensaios de
Dois novos anexos
dissolução e de correlação de dados
Continha anexo pouco detalhado sobre o ensaio Contém novo anexo sobre o tema
de equivalência farmacêutica
Facilitar e orientar a execução desses ensaios que, muitas
vezes, substituem os ensaios de bioequivalência
Facilitar e orientar a execução desses ensaios que, muitas
vezes, substituem os ensaios de bioequivalência
2
Inicialmente, o registro de medicamentos genéricos estava vinculado à Gerência
Geral de Medicamentos da ANVISA. Os primeiros processos eram analisados por
equipe de farmacêuticos que foi sendo progressivamente ampliada para contemplar a
análise dos aspectos legais e técnicos relativos à formulação, produção, controle de
qualidade e equivalência farmacêutica (avaliados por equipe em Brasília) e à etapa
dos estudos de bioequivalência (avaliada por equipe em São Paulo). Em setembro
de 2000, foi criada a Gerência Geral de Medicamentos Genéricos (GGMEG-ANVISA),
visando concentrar as ações necessárias para otimizar a implementação dos
medicamentos genéricos em relação, por exemplo, ao registro de genéricos
prioritários e ao aumento de sua oferta no mercado.
Outra ação para ampliar a diversidade de princípios ativos e possibilitar o melhor
atendimento de prescrições médicas foi a publicação do Decreto no 3.675 de
28.11.2000 (republicado com nova redação como Decreto no 3.841 de 11.05.2001).
Tal Decreto estabeleceu condições especiais de registro para medicamentos
registrados como genéricos nos Estados Unidos, no Canadá e em alguns países da
Europa que possuem legislação semelhante à brasileira. Embora mais ágil, a
concessão desse registro ocorre por meio de critérios que garantem a qualidade e
segurança dos produtos.1,2
Como forma de garantir a disponibilidade dos medicamentos no mercado, em um
prazo máximo de 45 dias úteis, o decreto de concessão de registro especial definiu
regras para as empresas importadoras comprovarem , na ANVISA, a distribuição de
seus produtos ao comércio. Após oito meses da concessão desse registro, o
laboratório deverá comprovar que foram tomadas as providências necessárias para a
internalização da produção.1,2
Para obter registro como genérico, deve-se comprovar que o medicamento é
equivalente farmacêutico e bioequivalente (no caso de comprimidos, cápsulas,
suspensões ou outros, para os quais o teste de bioequivalência seja indicado), em
relação ao medicamento de referência, indicado pela GGMEG-ANVISA, garantindo,
assim, a intercambialidade e a substituição genérica. As bases técnico-científicas da
intercambialidade têm como suporte as definições da Lei 9787 e da Resolução RDC
no 10, a saber:
3
Denominação Comum Brasileira (DCB) - denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância
sanitária.
Denominação Comum Internacional (DCI) - denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde.
Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composição ao menos
um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da
empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de
origem, e disponível no mercado nacional. Em geral, o medicamento inovador é
considerado referência, entretanto, na ausência do mesmo, a ANVISA indicará o
medicamento de referência.
Medicamento de Referência - produto inovador registrado no órgão federal
responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro.
Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios
ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração,
posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de
referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo
diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de
validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser
identificado por nome comercial ou marca.
Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ou
inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a
expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade,
comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua
ausência, pela DCI.
4
Equivalentes Farmacêuticos - são medicamentos que contém o mesmo fármaco,
isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma
quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos.
Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia
Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela
legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade,
relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo,
tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.
Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio
ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na
circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
Bioequivalência - consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre
produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica
composição qualitativa e quantitativa de princípio (s) ativo (s), e que tenham
comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho
experimental.
Medicamentos Bioequivalentes - são equivalentes farmacêuticos que, ao serem
administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não
apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.
Equivalência Terapêutica - dois medicamentos são considerados terapeuticamente
equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na
mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são
essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência
apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro.
Produto
Farmacêutico
Intercambiável
-
equivalente
terapêutico
de
um
medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de
eficácia e segurança.
5
SISTEMÁTICA PARA CONCESSÃO DO REGISTRO DE MEDICAMENTO
GENÉRICO
O processo de registro de medicamentos genéricos envolve três etapas:
Pré-submissão:
fase facultativa de preparação para registro, criada visando
orientar o solicitante na elaboração do relatório técnico (dossiê).
Caso a empresa julgue adequado poderá iniciar o processo de
registro diretamente na etapa de Submissão.
Submissão:
fase de solicitação de registro, na qual são avaliados todos os
aspectos relacionados à formulação, processo produtivo,
controle e garantia de qualidade, equivalência farmacêutica e
bioequivalência.
Registro Especial:
além dos aspectos legais e técnicos, a
empresa deverá
apresentar o certificado de Boas Práticas de Fabricação e
Controle e certificado de registro emitidos pela autoridade
sanitária do país que concedeu o registro ou pela vigilância
sanitária do local onde está instalado o fabricante.
Pós-registro:
compreende as informações que a empresa deverá enviar após
a publicação do registro, como alterações que requerem
aprovação
prévia
para
implementação
pelo
fabricante,
informações dos efeitos da alimentação sobre a absorção e
requisição de um novo estudo de bioequivalência.
Na elaboração do dossiê deve-se considerar as seguintes características do
medicamento candidato a genérico:
Medicamento de Fabricação Nacional:
•
Sem registro na ANVISA: desenvolvimento local de um novo produto;
•
Com registro na ANVISA: produto já comercializado (com denominação
genérica ou com marca) para o qual pretende se obter registro como genérico.
6
Medicamento Importado:
•
Com teste de bioequivalência a ser realizado no país: importação das amostras
para realização dos testes in-vitro e in-vivo;
•
Com teste de bioequivalência realizado fora do país: o teste deve ter sido
realizado em Centros de Bioequivalência internacionalmente reconhecidos (o
medicamento de referência utilizado deve ser do mesmo fabricante que o
referência nacional).
O processo inicia-se com o protocolo na GGMEG-ANVISA em Brasília. A empresa
solicitante pode protocolar o estudo de bioequivalência também em São Paulo para
agilizar a análise. Concluída a avaliação são emitidos dois pareceres, um relativo à
análise dos aspectos legais, do relatório técnico de produção e controle e da
equivalência farmacêutica (equipe de Brasília) e outro relativo ao protocolo
ou
relatório técnico de estudo de bioequivalência (equipe de São Paulo).
A concessão do registro de um medicamento genérico está fundamentada na
comprovação dos seguintes itens:
Aspectos legais: comprovante de depósito bancário, licença de funcionamento da
empresa, autorização de funcionamento, certificado de responsabilidade técnica,
Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle emitido pela Gerência Geral de
Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos; para medicamentos importados é
necessária a apresentação do certificado de registro de medicamento genérico no
país de origem.
Aspectos técnicos: formulários de petição FP1 e FP2, relatório técnico contendo
dados gerais, dados de farmacodinâmica e farmacocinética, dados de produção,
controle de qualidade e estabilidade, comprovação da equivalência farmacêutica e da
bioequivalência (quando necessário), dizeres de rotulagem e bula.
A regulamentação dos medicamentos genéricos no Brasil acarretou uma série de
peculiaridades e exigências técnicas até então desconhecidas tanto para a área
regulatória como para as indústrias farmacêuticas, tais como:
7
•
Relatório Técnico mais complexo contendo: apresentação da rota de síntese do
fármaco (pode-se incluir até três fornecedores), com metodologia analítica
validada que permita identificar todos os prováveis contaminantes; dados de três
lotes de fabricação do produto, com validação do processo
produtivo e da
metodologia analítica.
•
A comprovação da equivalência farmacêutica por meio de testes farmacopéicos
ou
outros
métodos
validados
realizados
em
laboratórios
previamente
cadastramentos pela Gerência Geral de Laboratórios de Saúde Pública da
ANVISA.
•
A apresentação da comprovação da bioequivalência, ensaio realizado em centros
habilitados pela ANVISA. Estes centros podem ser habilitados para a realização
de todas as etapas (clínica, analítica, estatística) ou apenas algumas. A Gerência
Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos da ANVISA é
responsável pelo cadastramento e inspeção dos Centros de Bioequivalência em
atividade no país.
ETAPAS DO ENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS
O ensaio de bioequivalência entre o medicamento genérico e seu respectivo
medicamento
de
referência,
indicado
pela
GGMEG-ANVISA,
é
realizado
empregando-se voluntários sadios e é considerado medida indireta da eficácia clínica
do genérico, uma vez que compara sua biodisponibilidade à do referência,
medicamento para o qual foram comprovadas cientificamente a eficácia clínica e a
segurança. Como o genérico não corresponde à uma inovação, ou seja, constitui uma
cópia de qualidade assegurada do referência, os ensaios de equivalência
farmacêutica e de bioequivalência são adotados internacionalmente como suporte
técnico-científico da intercambialidade.8
8
Etapa Clínica
Deve ser realizada segundo as Boas Práticas de Clínica (BPC), sendo iniciada após
aprovação do protocolo de estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa. Envolve,
geralmente, no mínimo 24 voluntários sadios que são submetidos a exames clínicos,
laboratoriais e eletrocardiograma. Caso sejam considerados aptos a participarem do
estudo, os voluntários devem assinar um Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido afirmando que concordam em participar do estudo, mesmo que este não
traga nenhum benefício para sua saúde.
A maioria dos estudos é realizada em dois períodos. No primeiro período é
administrado o medicamento de referência para a metade dos voluntários e o
medicamento teste para a outra metade. Após o período de “wash out” (eliminação
completa do fármaco) é administrado o medicamento referência para o grupo que
ingeriu o teste no primeiro período e vice-versa.
O período de jejum, o cronograma de coleta das amostras e as condições analíticas
serão
determinadas
previamente
pelas
características
físico-químicas
e
farmacocinéticas do fármaco no protocolo de estudo.
O líquido biológico coletado (sangue ou urina) deve ser transportado para o
laboratório onde será realizada a etapa analítica e manipulado de acordo com as
Boas Práticas de Transporte de Material Biológico e das Boas Práticas de Laboratório
(BPL).
Etapa Analítica
Devem ser realizadas de acordo com as BPL. Os métodos analíticos empregados
devem ser validados e a estabilidade do fármaco no líquido biológico (matriz
biológica) deve ser previamente determinada. É fundamental a validação das corridas
analíticas, utilizando-se controles de qualidade para assegurar a exatidão e precisão
dos resultados.
Etapa Estatística
Nesta etapa são determinados os parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir das
curvas de concentração sanguínea do fármaco versus tempo. A análise estatística
9
destes parâmetros é fundamental para concluir sobre a bioequivalência ou
bioinequivalência entre os medicamentos em estudo.
Os aspectos mais relevantes de um estudo de bioequivalência visando o registro de
um medicamento genérico no Brasil estão sumarizados na Figura 1.
10
ASPECTOS ESSENCIAIS DO TESTE DE BIOEQUIVALÊNCIA
Resolução nº
391
(08/99)
RDC nº 10
(01/01)
• Protocolo previamente aprovado
• Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
credenciado pelo Comitê Nacional de Ética
em Pesquisa (CONEP)
• Realização do teste (Boas Práticas de
Clínica - BPC e Boas Práticas de Laboratório
- BPL)
• Submissão de Relatório Técnico completo
segundo a RDC 10
Figura 1. Aspectos fundamentais para a realização e submissão do teste de bioequivalência
11
CONCLUSÕES
O registro de medicamentos genéricos no Brasil tem como base legislação
específica, tecnicamente detalhada para permitir que a empresa solicitante
elabore relatório técnico completo relativo à etapa de submissão do processo
na GGMEG-ANVISA.
A análise técnica do processo de registro é realizada por equipes de
farmacêuticos treinados, submetidos a um programa de educação continuada
especialmente desenvolvido para contemplar a atualização e reciclagem dos
profissionais sobre os temas que compõem as bases técnico-científicas do
registro.
A GGMEG-ANVISA implementou e mantém atendimento direcionado às
empresas
solicitantes
de
registro
de
medicamentos
genéricos,
com
agendamento de reuniões em Brasília e em São Paulo. Tal experiência
comprovou-se positiva para dirimir dúvidas e, com consequência, reduzir o
tempo para a concessão do registro.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BRASIL. Decreto no 3.675, de 28 de novembro de 2000. Diário Oficial da União.
2. BRASIL. Decreto no 3.841, de 11 de junho de 2001. Diário Oficial da União.
3. BRASIL. Lei no 9782, de 26 de janeiro de 1999. Diário Oficial da União.
4. BRASIL. Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. Diário Oficial da União, Brasiília.
5. BRASIL. Resolução RDC no 391, de 09 de agosto de 2000. Diário Oficial da União,
Brasília.
6. BRASIL. Resolução RDC no 10, de 02 de janeiro de 2001. Diário Oficial da União,
Brasília.
7. BRASIL. Portaria no 3916/MS/GM, de 30 de outubro de 1988 – DOU de 10/11/98.
8. STORPIRTIS, S. BIOFARMACOTÉCNICA-FUNDAMENTOS DE
BIODISPONIBILIDADE, BIOEQUIVALÊNCIA. DISSOLUÇÃO E
INTERCAMBIABILIDADE DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS, São Paulo, 78 p.
1999.
12
AUTORES:
Storpirtis, S1., Balduíno, J.2, Bueno, M.M. 2 , Freitas, S.T2., Gatto, R.C.2, Lima Filho, P. 2,
Marcolongo, R.2, Valente, V.R.N. 3
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CURRICULUM DOS AUTORES
1
Livre Docente do Departamento de Farmácia da Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP); Consultora-Técnica da
Gerência Geral de Medicamentos Genéricos (GGMEG-ANVISA), Diretora-Técnica da
Divisão de Farmácia e Laboratório Clínico do Hospital Universitário da USP.
2
Farmacêuticos Bioquímicos Consultores- Técnicos da GGMEG-ANVISA.
3
Gerente Geral da GGMEG-ANVISA.
14