96- Fosfoetanolamina: não no câncer José de Felippe Junior

96- Fosfoetanolamina: não no câncer
José de Felippe Junior
“Cuidado: Quanto maior a quantidade de fosfoetanolamina no citoplasma maior o número
de mitoses e proliferação celular, em 53 espécimes de câncer de mama humano” Kano-Sueoka
“Cuidado: A
fosfoetanolamina está associada com o aumento da proliferação do câncer de
mama em estudo com ressonância magnética com espectroscopia do P31” Kalra
“Cuidado: No câncer de mama a diminuição da fosfoetanolamina celular se associa com
doença estável ou respondendo ao tratamento e o aumento se associa com doença em
progressão” Leach
“Cuidado: A fosfoetanolamina está elevada no câncer de mama no início do tratamento e
diminui após a regressão tumoral” Ng
“Cuidado: A fosfoetanolamina está elevada no câncer de próstata humano em proliferação
quando comparado com o tecido prostático normal” Swanson
“Cuidado: Tumores malignos cerebrais apresentam maior quantidade de fosfoetanolamina
quando comparados com as células normais” Cadoux-Hudson
“Cuidado: Na leucemia linfocítica crônica humana o conteúdo de fosfoetanolamina é maior
quando comparado com linfócitos normais” Franks
“Cuidado: Os pacientes com Linfoma não Hodgkin que apresentam elevado nível de
fosfoetanolamina mais fosfocolina não respondem ao tratamento, enquanto os com soma baixa
de tais elementos respondem completamente” Arias-Mendoza
“Ninguém pode brincar de médico” Conceito milenar
Primeiramente é importante frisar que o tratamento do câncer deve ser feito por
médicos e em segundo lugar, não se encontra na literatura médica de bom nível o uso da
fosfoetanolamina no câncer humano. A sua síntese não foi descoberta no Brasil e sim
em 1965 por Franz Kholer.
Um trabalho muito elegante mostrou em 53 biópsias consecutivas de câncer de
mama que, quanto maior a concentração de fosfoetanolamina no citoplasma maior era o
número de mitoses nas células cancerígenas, isto é, maior era a proliferação celular.
Outro estudo mostrou que a fosfoetanolamina estava associada com o aumento da
proliferação do câncer de mama em estudo com ressonância magnética por
espectroscopia do P31. Em 19 pacientes com câncer de mama, a diminuição da
fosfoetanolamina celular se associou com doença estável ou respondendo ao tratamento
e o aumento se associou com a doença em progressão. Em 12 pacientes o teor de
fosfoetanolamina estavam elevados no câncer de mama e diminuíram após o tratamento.
Tumores malignos cerebrais apresentam maior quantidade de fosfoetanolamina
quando comparados com as células normais. Na leucemia linfocítica crônica humana o
conteúdo de fosfoetanolamina é maior quando comparado com linfócitos normais.
Quarenta e sete peças cirúrgicas de 22 pacientes com câncer de próstata foram
analisadas. A fosfoetanolamina, glicerofosfoetanolamina, glicerofosfocolina e
fosfocolina estavam elevadas no câncer de próstata quando comparadas com o tecido
prostático normal. Os 10 pacientes com Linfoma não Hodgkin que apresentavam a
soma da fosfoetanolamina e fosfocolina elevadas não responderam ao tratamento. Os 17
pacientes cuja soma foi pequena apresentaram completa resposta terapêutica ao mesmo
tratamento.
Mas, “A César o que é de César”
(Jesus Cristo)
A fosfoetanolamina é substancia conhecida do mundo científico desde 1939
quando o famoso bioquímico alemão Dr. Erwin Chergoff mostrou que tal substância é
componente essencial da estrutura de todas as membranas celulares. Quimicamente é o
Ca-EAP, Etanol Amina Phosphato de Cálcio ou Mg-EAP, Etanol Amina Phosphato de
Magnésio.
Estudos posteriores em 1952 do Dr. Buchi, cientista Suíço, colaboraram com os
achados de Chergoff enfatizando a importante função da etanolaminafosfato na
fisiologia da membrana celular e das organelas, principalmente a mitocondrial.
Hans A. Nieper, presidente da Sociedade Alemã de Cancerologia sabendo da
importância da substância em questão pediu em 1965 para o químico Franz Kholer
preparar o sal cálcico da fosfoetanolamina para estudo clínico.
Nieper descobriu que a fosfoetanolamina era um eficaz transportador de
minerais e eletrólitos e diminuía a permeabilidade da membrana selando poros lipídicos
defeituosos. Desta forma, o Ca-EAP diminuía o risco de infecções por bactérias, vírus e
inflamações por toxinas (Agressologie-1967 e 1968). Em 1972 Moenninghoff usando
microscopia eletrônica confirmou os resultados de Nieper.
O primeiro estudo clínico com a fosfoetanolamina foi realizado na esclerose
múltipla. Em 35 anos de uso clínico Nieper observou bons resultados em 68% dos 3150
pacientes que usaram o medicamento.
O estudo na esclerose múltipla foi confirmado nos Estados Unidos por George
Morisette em 300 pacientes. O autor observou resultados positivos em 82% dos casos e
quando se administrava o fármaco na fase inicial da doença a melhora se elevava para
92%.
Outras doenças tratadas na Alemanha com a fosfoetanolamina foram
osteoporose, Diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética e Diabetes
tipo I onde verificou-se alguns casos de regressão parcial ou total da doença. A ingestão
de vitamina C aumenta a eficácia terapêutica nas doenças elencadas. Junto com sais de
magnésio, potássio e selênio melhora a função miocárdica, sendo útil na hipertensão
arterial e nas arritmias.
Não encontramos estudos clínicos sobre a fosfoetanolamina no câncer na
Alemanha, berço da droga, ou em qualquer outro país.
Recentemente descobriu-se que a vitamina K2 aumenta a síntese de
fosfoetanolamina na membrana celular e sabe-se o grande valor desta vitamina na
prevenção e tratamento do câncer. Entretanto, a vitamina K2 possui inúmeras funções
anticarcinogênicas não relacionadas com a fosfoetanolamina.
Diante da angústia de pacientes e familiares que convivem com doença grave
como o câncer, e que desejam usar a fosfoetanolamina, não comprovada no tratamento
do câncer, e fazendo piorar o câncer de mama e muitos outros, saibam que a vitamina
K2 está disponível no mercado, faz parte da farmacopeia nacional e é enorme a
quantidade de trabalhos que mostram benefícios consistentes nos pacientes com câncer
que a utilizam.
Em medicina é mais eficaz prover meios de síntese intramembrana do que
administrar substâncias que vão fazer parte dela. A vitamina K2 aumenta a síntese de
fosfoetanolamina na intimidade da membrana celular e não aumenta a proliferação
mitótica, ao contrário provoca diferenciação celular, justamente por não aumentar a
concentração desta substância no citoplasma. Aumentando a sua síntese na membrana
proporciona a diferenciação celular. A fosfoetanolamina ingerida aumenta sua
concentração no citoplasma o que provoca aumento da proliferação cancerígena no
câncer de mama e possivelmente nos gliomas malignos, leucemias, linfomas e no câncer
de próstata.
A vitamina K2 provoca diminuição da proliferação neoplásica e aumento da
apoptose na maioria dos tumores sólidos mais frequentes dos adultos: mama, próstata,
pulmão, gliomas, glioblastoma, ovário, estômago, colo-retal, pulmão, etc. . A vitamina
K2 provoca algo de muito importante a diferenciação celular, sonho de todos os
médicos: transformação das células neoplásicas em células normais. Esta é a busca
incansável de Felippe Jr e colaboradores há mais de 14 anos.
Para o médico, células cancerosas não são malignas e sim células doentes que
necessitam de tratamento e não extermínio. Quando uma célula entra em sofrimento por
vírus, bactérias, metais carcinogênicos como flúor, níquel, chumbo, mercúrio, cádmio,
arsênio, elas entram em “estado de quase morte”. Neste momento colocam em ação
mecanismos anciões de sobrevivência celular, os mesmos que nos mantiveram vivos
durante a Evolução no planeta, e para manter o patrimônio gênico adquirido nos últimos
3,8 bilhões de anos, começam a proliferar. O crucial no tratamento é afastar o fator
causal, pois como em Física não existe efeito sem causa, em biologia não existe doença
sem causa.
Muitos trabalhos mostram que o aumento da concentração de fosfoetanolamina
no tecido canceroso se correlaciona com proliferação tumoral e neoplasia ativa,
enquanto que a diminuição de sua concentração significa que o tumor está respondendo
ao tratamento ou está em fase de baixa proliferação mitótica, baixa atividade ou mesmo
inativo.
Fosfoetanolamina é o substrato da enzima reguladora CTP: fosfoetanolamina
citidiltransferase (ECT) na de novo biossíntese da fosfatidiletanolamina na via
Kennedy. No câncer de mama MCF-7 a atividade da ECT está reduzida o que leva ao
acúmulo de fosfoetanolamina e diminuição da síntese de fosfatidiletanolamina em
comparação com células epiteliais mamárias, MCF-10A.
Nas células normais o aumento da atividade da enzima ECT é devido ao
significante aumento da expressão do gene PCYT2 (CTP: fosfoetanolamina
citidiltransferase-2), a nível de região promotora, mRNA e conteúdo protéico. Desta
forma o gene PCYT2 funciona como supressor tumoral. Este gene está funcionante nas
células normais e aumenta o conteúdo de fosfatidiletanolamina celular, e assim as
células ficam quiescentes, sem proliferação.
O EGR1 (early growth response protein 1) é o responsável pela atividade
elevada da enzima ECT nas células normais em relação às células neoplásicas. Nestas o
EGR1 está presente em baixas concentrações e o promotor basal do gene PCYT2 é
mantido pela elevação da atividade do NF-kappaB.
O EGR1 é importante estimulante transcricional do gene PCYT2 humano e as
condições que modificam o EGR1 também afetam a função do ECT e
consequentemente a síntese de fosfoetanolamina.
A fosfatidiletanolamina é o fosfolípide dominante do citoplasma e das
membranas das células normais onde está envolvido diretamente em importantes
processos celulares como sinalização, fusão de membrana, divisão celular e apoptose.
Ele pode ser derivado de outros fosfolípides por decarboxilação da fosfatidilserina na
mitocôndria e por outros mecanismos no retículo endoplasmático. Entretanto, mais
importante é sua de novo síntese pela via Kennedy CDP- etanolamina que contribui
para a maioria da fosfatidiletanolamina presente na célula e para a produção de
plasmalógenos.
Esta via é composta por 3 etapas:
1- Etanolamina  Fosfoetanolamina
enzima: etanolaminakinase
2- Fosfoetanolamina  CDP-etanolamina
enzima CTP: fosfoetanolamina citidiltransferase
3- CDP-etanolamina + diacilglicerol  plasmalógenos da fosfatidiletanolamina
A via Kennedy é de fundamental importância no desenvolvimento do feto e sem
ela não há crescimento fetal perfeitamente administrado. Esta via está espalhada em
todas as células dos mamíferos, constituindo-se em elemento essencial de sobrevivência
da espécie. Entretanto, nos casos de neoplasias ou células transformadas a via Kennedy
está inibida, ocorre acúmulo de fosfoetanolamina e o tumor passa a se desenvolver
livremente.
A via Kennedy-etanolamina e ECT está inibida em vários tipos de câncer e
células transformadas, incluindo o câncer de mama. O gene PCYT2 humano está
localizado no cromossoma 17q25.3, na vizinhança de um supressor tumoral e é a mais
frequente modificação encontrada no câncer de mama. Ocorrem mudanças fenotípicas
precoces na composição lipídica durante a progressão do câncer e ela se caracteriza por
aumento da concentração intracelular de fosfoetanolamina e fosfocolina.
Em biópsias de tumores de mama e células em cultura a análise por ressonância
nuclear magnética demonstra acúmulo de fosfomonoesteres como a fosfoetanolamina e
fosfocolina, indicando proliferação mitótica ativa. As concentrações destas duas
substâncias diminuem a valores normais na regressão espontânea ou na regressão
medicamentosa do tumor. Desta forma, o conteúdo de fosfoetanolamina celular
funciona como um marcador da atividade tumoral.
Mecanismos de ação no câncer
In vitro e em camundongos
1234-
Atividade antiangiogênica e antimetastática em células do carcinoma renal
Efeito antileucemia promielocítica aguda in vitro e in vivo murino.
Efeito anticâncer no tumor ascítico de Ehrlich
Reduz o crescimento tumoral e induz apoptose no melanoma B16 murino in
vivo. Baixas doses modulam o ciclo celular e altas doses provocam apoptose
5- Provoca parada do ciclo celular e apoptose em células MCF-7 do câncer de
mama humano diminuindo o potencial transmembrana mitocondrial, ativando
caspase 3, inibindo Bcl-2 e liberando citocromo-c. Induz parada do ciclo celular
em G1 através da inibição da ciclina D1 e estimulando o p53.
Em seres humanos
1- Quanto maior a quantidade de fosfoetanolamina no citoplasma, maior o
número de mitoses em 53 espécimes de câncer de mama humano
2- Fosfoetanolamina está associada com o aumento da proliferação do câncer
34-
56-
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de mama utilizando o método da ressonância magnética com espectroscopia
do P31
Em 12 pacientes o teor de fosfoetanolamina estavam elevados no câncer de
mama e diminuíram após a regressão do tumor
Em 19 pacientes com câncer de mama, a diminuição da fosfoetanolamina
celular se associou com doença estável ou respondendo ao tratamento e o
aumento se associou com doença em progressão
A fosfoetanolamina está elevada no câncer de próstata humano quando
comparado com o tecido prostático normal
Tumores malignos cerebrais apresentam maior quantidade de
fosfoetanolamina quando comparados com as células normais utilizando o
método da ressonância magnética com espectroscopia do P31.
Na leucemia linfocítica crônica humana o conteúdo de fosfoetanolamina é
maior quando comparado com linfócitos normais
Os 10 pacientes com Linfoma não Hodgkin que apresentavam a soma da
fosfoetanolamina e fosfocolina elevadas não responderam ao tratamento. Os
17 pacientes cuja soma foi pequena apresentaram completa resposta
terapêutica.
Referências
1-
Arias-Mendoza F, Smith MR, Brown TR. Predicting treatment response in non-Hodgkin's lymphoma from
the pretreatment tumor content of phospho ethanol amine plus phosphocholine. Acad Radiol. 2004
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1989
3- Franks SE, Smith MR, Arias-Mendoza F, Shaller C, Padavic-Shaller K, Kappler F, Zhang Y, Negendank
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6- Leach MO, Verrill M, Glaholm J, Smith TA, Collins DJ, Payne GS, Sharp JC, Ronen SM, McCready VR,
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10- Site www.medicinabiomolecular