Goma Guar como Excipiente em Matrizes Hidrofílicas: Avaliação do

Acta Farm. Bonaerense 23 (3): 334-8 (2004)
Trabajos originales
Recibido el 14 de noviembre de 2003
Aceptado el 10 de abril de 2004
Goma Guar como Excipiente em Matrizes Hidrofílicas:
Avaliação do Índice de Hidratação
André Bochnia Rodrigues de FREITAS e Osvaldo Albuquerque CAVALCANTI *
Laboratório de Tecnologia Farmacêutica. Departamento Farmácia e Farmacologia UEM (Universidade Estadual de Maringá).
Avenida Colombo, 5790, Anexo Bloco P02. Maringá / Paraná / Brasil
RESUMO. Formulações de matrizes hidrofílicas para administração oral usando polissacarídeos como
transportadores para libertação modificada de fármacos têm sido amplamente investigadas. No presente
estudo, avaliamos os diferentes valores de hidratação das matrizes hidrofílicas contendo hydroxipropilmetil celulose (HPMC) associada à goma guar em duas diferentes concentrações. Foram utilizados como fluídos de hidratação a água destilada, meio de simulação do fluído gástrico (pH 1,2) e simulação do fluído intestinal (pH 7,4). A captação gradual dos fluídos produziu intumescimento do sistema matricial, desenvolvendo superfície mucilaginosa a qual reteve o ingresso de líquidos ao interior do sistema. Este fenômeno
tem permitido retardar e gerenciar o mecanismo de libertação de fármacos. As matrizes investigadas não
apresentaram diferença significativa na captação de líquidos nos diferentes meios de hidratação utilizados.
O aumento do índice de intumescimento foi proporcional e dependente do aumento da concentração da
goma guar utilizada nas formulações. Os resultados obtidos sugerem que a goma guar, quando associada
ao HPMC, apresenta influência no fenômeno de hidratação em sistemas matriciais hidrofílicos.
SUMMARY. “Guar Gum as an Ingredient in Hydrophilic Matrix: Swelling Index Evaluation”. Hydrophilic matrices for oral administration using polysaccharides as carriers for modified release of drugs have been widely investigated. In the present study, we evaluated the different values of hydration of hydrophilic matrices including
hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) associated with guar gum in two different concentrations. Distilled water and artificial gastric fluid (pH 1.2), and artificial intestinal fluid (pH 7.4), were used as hydration medium.
The gradual uptake of these fluids produced a swelling of the matricial systems that developed a gel layers on the
surface of the hydrophilic matrices, through which the drug has to pass by dissolution and diffusion. This phenomena has allowed the delay and control of the mechanism of drug release. The hydrophilic matrices investigated didn’t present significant differences in the intake of liquids in the different hydration means used. The increase in the swelling index was proportional and dependent on the increase of the guar gum concentration used
in the formulations. The data suggest that the gum guar, when associated to the HPMC, shows an influence in the
hydration phenomena in hydrophilic matrices systems.
INTRODUÇÃO
O uso de polímeros naturais para obtenção
de matrizes hidrofílicas visando controle da libertação de fármacos, têm sido amplamente investigado 1-4. Muitas dessas investigações avaliam o desempenho de alguns polissacarídeos
na vetorização passiva e ativa de fármacos a regiões específicas do organismo. Krishnaiah et al. 5
*
334
desenvolveram sistema matricial a base de goma
guar objetivando libertação do mebendazol na
região distal do trato gastrintestinal. Os polissacarídeos sofrem hidratação e expansão quando
colocados em contacto com fluídos do trato gastrintestinal, desenvolvendo superfície mucilaginosa a qual retém o ingresso de água no sistema, exercendo uma barreira de controle sobre a
PALAVRAS CHAVES: Goma guar, Hidroxipropilmetil celulose, Índice de hidratação, Liberação modificada de
fármacos, Matrizes hidrofílicas, Polissacarídeos.
KEYWORDS: Guar gum, Hydrophilic matrices, Hydroxypropylmethyl cellulose, Modified drug delivery, Polysaccharides, Swelling index.
Autor a quem a correspondência deverá ser enviada. E-mail: [email protected]
ISSN 0326-2383
acta farmacéutica bonaerense - vol. 23 n° 3 - año 2004
liberação do fármaco. Este fenômeno tem sido
usado para retardar e reger o mecanismo de libertação 6. O índice de hidratação da matriz está
intimamente relacionado ao índice de libertação
do fármaco 7-9. A penetração gradual da água
produz intumescimento do sistema matricial,
formando um gel hidratado pelo qual o fármaco
terá que ultrapassar (dissolução e difusão).
A liberação do fármaco a partir das matrizes
hidrofílicas depende da complexa interação entre a absorção d’água, índice de hidratação do
sistema (percentagem de líquido absorvido), difusão do fármaco, assim como, do fenômeno de
erosão 10-13. Problemas encontrados com o uso
de polissacarídeos estão relacionados com a elevada solubilidade desses polímeros naturais na
água. A associação dos polissacarídeos com polímeros sintéticos, tem sido sugestivo argumento
na diminuição da hidrossolubilidade destes polímeros naturais, garantindo maior eficácia sobre
o controle da libertação de fármacos aprisionados nos sistemas matriciais. Diversos trabalhos
sugerem o uso da goma guar como excipiente
para liberação modificada de fármacos 14,15. A
goma guar é um polissacarídeo derivado das sementes de Cyamopsis tetragonolobus, da família
Leguminosae, cultivada principalmente na Índia
e no Paquistão. Ela é constituída por unidades
de β-1,4 manose glicosídica e apresenta uma
unidade α-1,6 galactose a cada duas unidades
de manose, formando ramificações. A goma
guar é amplamente usada na indústria alimentícia como agente espessante e na indústria farmacêutica aplicada como aglutinante, desintegrante, agente suspensor, espessante e estabilizante. Muitas são as vantagens da fabricação de
matrizes hidrofílicas: simplicidade da formulação; o sistema poderá conter ≥ 80% do peso
total destinado ao fármaco; matérias-primas de
fácil acesso e baixo custo, não patenteadas, biodegradáveis, podendo utilizar excipientes habilitados à compressão direta; além de utilizar equipamentos convencionais e de fácil acesso para
produção em escala industrial. A formulação das
matrizes freqüentemente depende da escolha
adequada de polímeros com elevada capacidade
geleificante. Estes serão excipientes de base aos
sistemas de libertação modificada controlado
pelo intumescimento 1,16-19.
No presente estudo, procuramos avaliar
comportamento das matrizes hidrofílicas (MH),
representado pelos valores da captação de fluídos, sendo estes diretamente influenciados pelos excipientes envolvidos na confecção das MH
fabricadas, ou seja, hidroxipropilmetil celulose
(HPMC) associada à goma guar em duas diferentes concentrações (10% e 30%), e lactose. Foram usados como líquido para hidratação, o
meio de simulação do fluído gástrico e meio de
simulação do fluído intestinal, além da água
destilada.
MATERIAIS E MÉTODOS
Materiais
Hidroxipropilmetil celulose (HPMC, Methocel®E4M Premium, Colorcon, UK), Goma guar
(Willy Benecke, Hamburgo - Alemanha), Teofilina Anidra BP80 (Henrifarma, São Paulo - Brasil),
Lactose DCL 11 (DMV, Phama Veghel - Holanda), Estearato de Magnésio (Proquimed, São
Paulo, Brasil) e Celulose Microcristalina PH102
(Proquimed, São Paulo, Brasil).
Preparação das matrizes
As matrizes foram preparadas pelo processo
de compressão direta, usando máquina mini
compressora rotativa Riva® modelo Piccola (Argentina), usando punções 8 mm, em escala piloto contendo diferentes concentrações do agente
aglutinante. Seguindo metodologia proposta por
Billa & Yuen 3 os componentes das formulações
foram inicialmente uniformizados com relação a
granulometria usando tamis, sendo em seguida
realizada a mistura em saco plástico, processo
adequado ao tamanho do lote. Cada lote de matéria-prima apresentou massa a granel de 500 g.
A teofilina foi usada como fármaco modelo. O
peso de cada matriz foi de 200±5 mg. Foram escolhidas duas formulações fazendo variar a concentração da goma guar (10% e 30%), conforme
representado na Tabela 1. Os excipientes foram
incorporados às formulações seguindo a seguinte ordem de adição: lactose DCL11, teofilina,
goma guar, celulose PH102, polímero sintético
(Methocel®), e por último o estearato de magnésio. Depois da adição de 2% de estearato de
magnésio e completa homogeneização do lote,
as misturas de pós foram conduzidas à compressão. As matrizes fabricadas foram imediatamente submetidas aos testes de dureza e peso
médio.
Determinação do índice de hidratação
O processo de captação de líquido pelas matrizes hidrofílicas têm sido amplamente estudados e aplicados em inúmeros trabalhos científicos. No nosso trabalho registramos a diferença
de peso entre a matriz seca e a matriz hidratada
335
Freitas, A.B.R. de & O.A. Cavalcanti
Composição
10%
Composição
30%
Teofilina
50 g
50 g
Celulose PH 102
84 g
49 g
Lactose DCL 11
156 g
91 g
Methocel” E4M
150 g
150 g
Estereato de Mg+
10 g
10 g
Goma guar
50 g
150 g
Tabela 1. Composição das formulações avaliadas.
depois de determinado período de tempo conforme propõem Efentakis et al. 20. A matriz seca
foi cuidadosamente pesada em uma balança
analítica e em seguida imersa em Becker contendo o meio teste, os ensaios foram realizados
à temperatura ambiente (25° ± 1 °C). A captação
do líquido foi estudada usando os seguintes
meios: água destilada, meio de simulação gástrico sem pepsina, pH = 1,2 e meio de simulação
intestinal sem pancreatina, pH = 7,4 ambos preparados conforme USP XXIII. O período de
tempo foi de três horas para água destilada e
meio de simulação do fluído gástrico e quatro
horas para o meio de simulação do fluído intestinal. Depois de preestabelecido período de
tempo, o excesso de líquido captado pela superfície das matrizes foi cuidadosamente removido com auxílio de papel filtro, sendo em seguida repesadas. O teste foi conduzido em triplicada. A porcentagem do índice de hidratação
foi calculada de acordo com a equação: IH % =
(Pf - Pi)/ Pi*100, onde IH % é a porcentagem do
índice de hidratação, Pi é o peso inicial da matriz e Pf é o peso da matriz hidratada depois de
determinado período de tempo, conforme estudo da caracterização de intumescimento proposto por Mandal 21.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
O presente estudo foi desenvolvido visando
avaliar a influência da goma guar no grau de hidratação de sistemas matriciais frente a diferentes meios de simulação. A goma guar conforme
anteriormente mencionado, constitui material
promissor frente à perspectiva de liberação modificada dotada de especificidade. Apesar da
elevada expectativa do uso dos polissacarídeos
na condição de carreadores específicos de fármacos a sítios específicos do organismo, o emprego destes materiais nas formas farmacêuticas
destinadas a via oral visando uma liberação mo-
336
dificada, parece apresentar limitações. Muitos
polissacarídeos são prontamente dissolvidos no
meio aquosos do tubo digestivo, cedendo prematuramente o fármaco. Argumento para contornar esta deficiência tem encontrado amparo
na modificação da solubilidade do polímero
através de reações de reticulação, além de combinações destes materiais com polímeros sintéticos.
Neste trabalho foram testadas duas formulações contendo respectivamente 10% e 30% de
goma guar combinada ao HPMC (Methocel®). A
hidratação de matrizes hidrofílica é considerada
processo primário no controle da taxa de libertação do fármaco contido nas formas farmacêuticas sólidas. Michailova et al. 22 trabalhando
com associações envolvendo o HPMC
(Methocel®) e amido de milho pregelatinizado
evidenciaram que a velocidade de hidratação
das matrizes era inversamente proporcional a
velocidade de cedência do fármaco, e que
quanto maior o grau de hidratação menor seria
a quantidade de fármaco libertada. As variações
das concentrações da goma guar propostas neste trabalho, registraram diferenças nos valores
do grau de hidratação das matrizes testadas. A
goma guar exerceu papel fundamental na captação de líquidos pelo sistema. Prioritariamente
evidenciamos aumento do grau de hidratação
nos sistemas onde a formulação apresentava
uma maior concentração da goma guar (30%)
conforme Figs. 1-3. Investigações anteriormente
realizadas por Munday & Cox 23 e Billa & Yuen 3,
Figura 1. Índice de hidratação de matrizes hidrofílicas contendo goma guar (10% e 30%) associado ao
Methocel® em água destilada.
acta farmacéutica bonaerense - vol. 23 n° 3 - año 2004
Figura 2. Índice de hidratação de matrizes hidrofílicas contendo goma guar (10% e 30%) associado ao
Methocel® em meio de simulação do fluído gástrico.
Figura 3. Índice de hidratação de matrizes hidrofílicas contendo goma guar (10% e 30%) associado ao
Methocel® em meio de simulação do fluído intestinal.
Figura 4. Índice de hidratação de matrizes hidrofílicas contendo 10% goma guar associado ao
Methocel® em água destilada, simulação fluído gástrico e simulação do fluído intestinal.
Figura 5. Índice de hidratação de matrizes hidrofílicas contendo 30% goma guar associado ao
Methocel® em água destilada, simulação fluído gástrico e simulação do fluído intestinal.
também registraram que o aumento na concentração dos polissacarídeos nas formulações favorece o aumento da hidratação dos sistemas matriciais. Entretanto, o grau de hidratação das matrizes nos diferentes meios testados, apesar da
diferença de pH, não apresentou diferenças significativas, conforme demonstrado nas Figs. 4 e
5. Nossos resultados apresentam similitude com
aqueles registrados por Michailova et al. 21, os
quais concluíram que os diferentes valores de
pH não influenciaram significativamente a captação de liquido para o interior da matriz. A go-
ma guar envolvida nas formulações propostas
neste trabalho demonstrou habilidade frente ao
grau de hidratação dos sistemas matriciais testados, podendo influenciar os fenômenos que regem a cinética de liberação de fármacos.
CONCLUSÃO
As propriedades de hidratação das matrizes
hidrofílicas de HPMC associados à goma guar
foram avaliadas neste trabalho, sendo o primeiro excipiente envolvido nas formulações na expectativa de minimizar a velocidade de hidra-
337
Freitas, A.B.R. de & O.A. Cavalcanti
tação das matrizes hidrofílicas, sendo esta particularmente influenciada pela presença da goma
guar. Apesar da presença de algumas variáveis
nas formulações propostas envolvendo outros
excipientes, evidenciamos ter havido influência
diretamente proporcional e dependente do aumento da concentração da goma guar, ou seja,
o aumento da concentração deste polissacarídeo
nas formulações favoreceu a velocidade e intensidade de hidratação dos sistemas matriciais. A
goma guar demonstrou possuir elevada habilidade em influenciar a captação de líquidos para
o interior do sistema. As variações das faixas de
pH observadas nos fluídos de simulação do trato gastrintestinais usados, evidenciaram não ha-
ver interferência quanto à captação de líquidos
para o interior dos sistemas matriciais. Estudos
complementares de dissolução in vitro estão
sendo realizados visando avaliar o potencial
desta goma quando associado ao HPMC, aos
sistemas de liberação modificada de fármacos.
Agradecimentos. Ao CNPq pelo suporte financeiro
através do processo 479122/2001-6. A Colorcon do
Brasil pela cedência da amostra do Methocel(E4M
Premium. Ao doutor Alejo Palácios da empresa Almapal S.A., e a doutora Luciana Sartor Lima Mansolelli
da Indústria Farmacêutica Eurofarma, pela amizade,
gentileza e suporte logístico na fabricação das matrizes.
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