Fármacos utilizados no tratamento de doenças neurodegenerativas

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Fármacos utilizados no
tratamento de doenças
neurodegenerativas
Doenças Neurodegenerativas
Perda progressiva e irreversível dos neurônios
localizados em regiões específicas do cérebro
Neurônios não se dividem, nem se regeneram quando
seus axônios são interrompidos
Neurogênese limitada
Tratamento limitado – de compensação
Alta incidência e impacto social em idosos
Associada a fatores genéticos
Diversos mecanismos
Estresse oxidativo
Inflamação
Agregados
proteicos
Apoptose e
necrose
Autofagia
Excitotoxicidade
Estresse oxidativo
Produção excessiva de radicais livres: formadas
durante o metabolismo (O2-, OH-, H2O2)
Causam: dano ao DNA, peroxidação lipídica
Deficiência nas defesas antioxidantes:
superóxido dismutase (SOD), catalase,
glutationa peroxidase, ácido ascórbico e tocoferol (vit. E)
Causa e consequência da inflamação
Mitocôndria é essencial para a sobrevivência
Inflamação
Microglia – aumento de tamanho e de
quantidade em cérebros com DA
Comum a todas as doenças neurodegenerativas
Causa ou consequência
Crônica
TLR – específico para cada doença – padrões
moleculares associados aos patógenos (PAMPs)
Sinalização associada aos
receptores tipo toll
Abcam.com
Apoptose
Sinais de morte
Ca+2 e radicais livres
Citocromo c
Bax e Bad
Caspases
Necrose
Autofagia
Remoção de agregados tóxicos
Em condições fisiológicas – citoproteção
Geração de ATP e remoção de proteínas e organelas
Diminuição do dano e organelas danificadas
Lisossomos
Sinvastatina e lítio – aumentam a autofagia
Excessiva ativação – morte celular por degradação de
proteínas e organelas
Glutamato
Principal neurotransmissor excitatório do cérebro
70% das sinapses excitatórias
Seu efeito é mediado por receptores – NMDA,
AMPA, Cainato e Metabotrópicos (proteína G)
NMDA: córtex e hipocampo. Plasticidade neuronal:
aprendizagem e memória
Ativação excessiva dos receptores NMDA:
excitotoxicidade e doenças neurodegenerativas
Excitotoxicidade
Uma forma de morte celular específica de neurônios
Falta de energia – depleção de ATP
Perda da atividade da Na+,K+-ATPase
Desporalização da célula – mais potenciais de ação
Importância do glutamato e de radicais livres
Excitotoxicidade
Glutamatérgica
Receptor NMDA
Morte neuronal
Processos Neurodegenerativos
Teoria do Proteassoma
um “sistema de limpeza”
Destruição por poliubiquitinação (ubiquitina ligase ex.
Parkina)
Desdobrada e clivada em peptídeos
Clivagem ineficiente em resíduos de glutamina
Agregação protéica - induz morte celular
Importante principalmente na doença de Parkinson
Proteassoma
Ubiquitina
ATP
Agregação protéica
Conformações anômalas
Dobramentos errados – falta da função normal
Resíduos hidrofóbicos expostos – tendência – colar na
membrana e agregação
Primeira etapa nas doenças
oligômeros
neurotoxicidade
Agregados
insolúveis
neurotoxicidade
Estratégias
Modelos animais e células
Cistamina – inibe caspases
Geldanamicina – ativa proteína de choque térmico protetora
Minociclina - inibe ativação da microglia
Rapamicina – inibe mTor – controla a síntese protéica
Estabilizadores de mitocôndria como coenzima Q10 e
creatina
Será a solução?
Super expressão de proteínas anti-apoptóticas como
Bcl-2 ou knockout de Bax-2 – pró-apoptótica
Inibidores de caspase
Inibição da apoptose seria uma ótima forma de limitar
a morte neuronal
Mas há efeitos colaterais pois também haverá a inibição
de processos fisiológicos que podem levar a outros
processos patológicos como o câncer
Principais doenças
Isquemia
Doença de Alzheimer
Doença de Parkinson
Doença de Huntington
Esclerose amiotrófica lateral
Isquemia
Causa mais comum de morte na Europa e na América
do Norte depois do câncer e da doença cardíaca
Os 70% que não são fatais são a causa mais comum de
incapacidade
Isquemia
Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma
obstrução no vaso ou redução no fluxo sanguíneo do
corpo
Processo
Despolarização de neurônios
Liberação de grandes quantidades de glutamato –
excitotoxicidade
Acúmulo de Ca2+
Aumento de NO e Radicais Livres
Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão
Degeneração gradual das células por excitotoxicidade e
inflamação
Tratamento
O ativador tecidual do plasminogênio que dissolve
coágulos sanguíneos – dado dentro de 3 horas
Antagonista de NMDA não é eficaz - MEMANTINA
Demência
Demência: perda lenta e progressiva de funções
cognitivas
Memória, atenção, linguagem, percepção e
alterações comportamentais
Dificuldades no funcionamento intelectual
Vários tipos: vascular, com corpos de Lewy,
doença de Creutzfeldt-Jakob (príon)
Doença de Alzheimer
Demência mais comum
Problema de saúde pública
Dificuldade dos cuidadores
Declínio gradual da função cognitiva
30% em idosos com ≥ 85 anos
Dificuldades em novos aprendizados
Perda da independência e da memória recente
Patologia
Cérebro – menor massa cinzenta
Giro e ventrículos mais largos
Perda de neurônios colinérgicos e sinapses
Principalmente no hipocampo e parte basal do
prosencéfalo
Depósitos anormais de proteínas – placas
http://www.alz.org/
Características Anatomo - patológicas da Doença de Alzheimer
Placas senis
(β-amilóide)
Emaranhados
neurofibrilares
(p- tau)
Placas difusas
Placas
neuríticas
Fatores de risco
Idade avançada e genética
100 mutações – proteína precursora de amilóide (PPA),
preselina-1 (PS1) e preselina-2 (PS2) –Alzheimer
precoce
Apolipoproteína E (ApoE) – alelo 4
amiloidogênese
35% dos diabéticos tem a doença – diabetes tipo III
Fatores ambientais
Clivagem da PPA
Tratamentos
Só há melhorias nos sintomas
Aumento de neurotransmissores colinérgicos
Bloqueio de receptor de glutamato NMDA – hiperativos
Anti-inflamatórios
Antioxidantes
Tratamentos só para leve e moderado
Outros tratamentos
Agentes colinérgicos
Acetilcolina - essencial para a memória
1- precursores de acetilcolina – colina e lecitina
Inibição da atividade de colinesterase – hidrolisa a
acetilcolina
Agonistas de receptores nicotínicos e muscarínicos?
Fatores de crescimento
Tacrina
Primeiro fármaco
Melhora na cognição e na memória
Baixa biodisponibilidade e 4 vezes ao dia
Efeitos adversos como náusea , cólicas e
hepatotoxicidade
Donepezil, rivastigmina e galantamina: menos efeitos
colaterais e por serem mais seletivos ao SNC
Rivastigmina – pela pele menor efeitos no TGI
Memantina
Níveis anormais de glutamato – morte celular
Antagonista não - competitivo do receptor de NMDA
Por ser um antagonista fraco – não impede a
transmissão fisiológica
Fármaco coadjuvante ou alternativo
Diminui a excitotoxicidade
Pode causar cefaléia e tontura
Mecanismo
de ação da
Memantina
associado ao canal
do receptor
NMDA
Sintomas comportamentais
Irritabilidade, agitação, paranóia, ilusões,
perambulação, ansiedade e depressão
Uso de antipsicóticos atípicos – risperidona,
olanzapina (efeitos colaterais) e quetiapina – sintomas
extrapiramidais
Benzodiazepínicos para agitação aguda
Anti-inflamatórios e
antioxidantes
Pareciam promissores
AINEs como ibuprofeno todos os dias diminui o risco
de desenvolver a doença
Inflamação pode ter um papel importante na remoção
das placas
Problemas no TGI
Vitamina E aumenta a mortalidade
Estrógeno
NEP (neprilisina) – metaloprotrease capaz de degradar
o βA (chá verde e ácido valpróico)
Neuroprotetor contra o estresse oxidativo
Falta de dados para usar a terapia de reposição
hormonal para o tratamento da DA
Melatonina
Produzida na glândula pineal
Atua em diversos mecanismos fisiológicos
Importante em mecanismos de aprendizado e memória
(LTP = Potenciação de longa duração)
Inibe a agregação do βA
Previne a hiperfosforilação da tau
Efeito anti-inflamatório
Gingko Biloba
Antioxidante
Previne a diminuição dos receptores colinérgicos
muscarínicos
Estimula a recaptura de colina no hipocampo
Anti-inflamatório
Aumento da síntese de ATP
Dilatação arterial
Sem comprovação ainda
Nicotina
Agonista colinérgico – Estimula receptores Nicotíncios
do tipo - α7 eα4β2
Melhora a sobrevivência neuronal em respostas a
insultos
Melhora a cognição mas não a memória
Atrasa o aparecimento dos sintomas
Efeitos cardiovasculares
Outras terapias
Selegina
Papel neuroprotetor
Aumento da atividade da α- secretase
Talsaclidina
Agonista do receptor M1
α- secretase
p-tau
γ-secretase
ACh
Receptores M1:
Agonistas
muscarínicos ou
anticolinesterásicos
Agonista M1
PPA
M1
-secretase
Fragmentos
solúveis
G
Tau-PPP
PLC
Proteína-P
P
tau
Placa amilóide
GSK- 3
beta
PKC
Clínica: galantamina, rivastigmina
Fisher, 2000
Outras terapias
Terapia gênica – NGF e enzimas que degradam βA
Transplante células – melhora cognitiva e
comportamental
Omega 3 – protetor e antioxidante
Clioquinol - quelante de metais – cobre e zinco
(presente nos aglomerados)
Estatinas – diminui a produção de βA
Bexarotene – aumenta o clereance do βA
Clinical Trials
Dimebon – inibidor de acetilcolinesterase e
antagonista do NMDA
Ladostigil – inibidor da MAO A e B e da colinesterase
Bapineuzumab os níveis de Tau Fosforilada e não
Fosforilada no LCR
Promessas
Vacinação com βA
Inibidores da β- secretase – BHE
Ativar a via α
Peptidases para degradar a βA
Inibidores da agregação de tau
Diabetes tipo III e sinalização de insulina - exendin-4
2012
Na prática odontológica
• Pacientes com demência: pobre higienização oral
• Revisões odontológicas periódicas, estímulo à higienização,
controle químico da placa bacteriana, prevenção de cáries com
fluoretos tópicos, atendimentos breves e sob sedação, se
necessário.
• A intensidade desses cuidados aumenta proporcionalmente à
progressão da doença.
Doença de Parkinson
Manifestações principais:
Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimentos)
Rigidez muscular
Tremor em repouso
Supressão dos movimentos voluntários
Desequilíbrio postural (quedas)
Patologia
Morte de neurônios dopaminérgicos na substância
negra que fornecem inervação ao estriado
Sintomas aparecem com 80% perda neuronal
Perda de neurônios dopaminérgicos ocorre
normalmente mas está acelerada na DP
Corpos de Lewy – inclusões intracelulares –
característica Anatomo - Patológica da DP
Fatores genéticos
Forma rara familiar
α- sinucleína – “ancora”a vesícula da dopamina
Mutação na α- sinucleína – agregação
Perda da função da parquina que é uma
ubiquitina ligase
Maioria dos casos é esporádico – fatores
ambientais
Fatores ambientais
Herbicidas e pesticidas
Metais pesados
Sementes com neurotoxinas
Inflamação Crônica
Cafeína e nicotina como protetores
Parkinsonismo Medicamentoso
ou Farmacológico
Uso de antipsicóticos
Efeitos extrapiramidais
Bloqueio do receptor D2
Rigidez de extremidades
Discinesia tardia (movimentos repetidos e
involuntários)
Estriado
Córtex
Via através do tálamo
Ach
Huntington
Parkinson
DA
Substância negra
GABA
Medula
espinhal
Liberação para os
músculos
Tratamento
Formulações de levodopa (l-DOPA)
Agonistas dos receptores de dopamina
Inibidores da catecol- o- metiltransferase (COMT)
Inibidores seletivos da MAO-B
Antagonistas dos receptores muscarínicos
Amantadina
Estratégias não – farmacológicas- estimulação magnética
transcraniana
L-DOPA
Precursor metabólico da dopamina
Melhor tratamento disponível
Passa a BHE com ajuda de transportador de aminoácidos
aromáticos
Administrada em conjunto : carbidopa e benserazida
Inibidores periféricos dos aminoácidos L-aromáticos
descarboxilase
Altas doses de levodopa leva a discinesias
efeito liga/desliga (on/off)
Agonistas dos Receptores
de Dopamina
Ações mais prolongadas que a l- DOPA (8- 24 hrs)
Diminuição de radicais livres
Bromocriptina e pergolida- D1 e D2
Ropirinol e pramipexol - atividade seletiva para os
receptores D 2/3 sem flutuações
Apomorfina D4 - usar anti-emético
Agonistas dos receptores
de Dopamina
Via oral como a l-DOPA
Não desenvolvem o fenônemo liga/desliga
Podem causar alucinações ou confusão como a l-DOPA
Devem ser iniciados em baixas doses
Associados à fadiga e à sonolência (episódios súbitos)
Inibidores seletivos da MAO-B
Presente no estriado e é importante no metabolismo da
dopamina
Selegilina e rasagilina (neuroprotetor)
Retarda a progressão da doença
Inibição irreversível da enzima
Sem "efeito adverso do queijo”- não inibem a MAO-A
periférica
Selegilina produz metabólitos da anfetamina que pode
causar ansiedade
Inibidores da COMT
Bloqueia a conversão de Dopamina ou l-DOPA em
compostos inativos
Aumenta a meia vida da l-DOPA e fração que chega ao
SNC
Tolcapona (hepatotoxicidade) e entacapona
Antagonistas dos receptores
muscarínicos
Alivia o tremor e a rigidez
Triexifenidil e mesilato de difenidramina
Estágio inicial
Atividade antiparkinsoniana modesta
Sedação e confusão mental
Usado com cautela em pacientes com glaucoma
Amantadina
Antiviral contra influenza A
Antagonista fraco de NMDA – propriedades
antidiscinéticas e anticolinérgicas
Memantina não produz o mesmo efeito
Altera a liberação de Dopamina – provavelmente
principal efeito na DP
Não há um mecanismo definido para seu efeito
antiparkinsoniano
Melhor estratégia
Prevenção
Exercício físico
Estratégias alimentares
Resveratrol e curcumina
Atividades cognitivas
Referências
Standaert D.G. & Roberson E.D. As bases farmacológicas da terapêutica de
Goodman & Gilman. 12ª edição. Porto Alegre; 2012. Tratamento dos
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Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J., Henderson G. Rang & Dale
Farmacologia. 7ª edição. Rio de Janeiro; 2011. Doenças Neurodegenerativas,
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Eric Nestler E., Hyman S., Malenka R. Molecular Neuropharmacology: A
Foundation for Clinical Neuroscience. Second Edition.2008
Hong-Qi Y., Zhi-Kun S., Sheng-Di C. Curent advances in the treatment of
Alzhmer’s disease : focused on considerations targeting βA and
tau.Translational Neurodegeneration, 1:21,2012.
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