http://www.youtube.com/watch?feature=player_detailpage&v=dGhyR-1I2oc#t=8 Fármacos utilizados no tratamento de doenças neurodegenerativas Doenças Neurodegenerativas Perda progressiva e irreversível dos neurônios localizados em regiões específicas do cérebro Neurônios não se dividem, nem se regeneram quando seus axônios são interrompidos Neurogênese limitada Tratamento limitado – de compensação Alta incidência e impacto social em idosos Associada a fatores genéticos Diversos mecanismos Estresse oxidativo Inflamação Agregados proteicos Apoptose e necrose Autofagia Excitotoxicidade Estresse oxidativo Produção excessiva de radicais livres: formadas durante o metabolismo (O2-, OH-, H2O2) Causam: dano ao DNA, peroxidação lipídica Deficiência nas defesas antioxidantes: superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa peroxidase, ácido ascórbico e tocoferol (vit. E) Causa e consequência da inflamação Mitocôndria é essencial para a sobrevivência Inflamação Microglia – aumento de tamanho e de quantidade em cérebros com DA Comum a todas as doenças neurodegenerativas Causa ou consequência Crônica TLR – específico para cada doença – padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs) Sinalização associada aos receptores tipo toll Abcam.com Apoptose Sinais de morte Ca+2 e radicais livres Citocromo c Bax e Bad Caspases Necrose Autofagia Remoção de agregados tóxicos Em condições fisiológicas – citoproteção Geração de ATP e remoção de proteínas e organelas Diminuição do dano e organelas danificadas Lisossomos Sinvastatina e lítio – aumentam a autofagia Excessiva ativação – morte celular por degradação de proteínas e organelas Glutamato Principal neurotransmissor excitatório do cérebro 70% das sinapses excitatórias Seu efeito é mediado por receptores – NMDA, AMPA, Cainato e Metabotrópicos (proteína G) NMDA: córtex e hipocampo. Plasticidade neuronal: aprendizagem e memória Ativação excessiva dos receptores NMDA: excitotoxicidade e doenças neurodegenerativas Excitotoxicidade Uma forma de morte celular específica de neurônios Falta de energia – depleção de ATP Perda da atividade da Na+,K+-ATPase Desporalização da célula – mais potenciais de ação Importância do glutamato e de radicais livres Excitotoxicidade Glutamatérgica Receptor NMDA Morte neuronal Processos Neurodegenerativos Teoria do Proteassoma um “sistema de limpeza” Destruição por poliubiquitinação (ubiquitina ligase ex. Parkina) Desdobrada e clivada em peptídeos Clivagem ineficiente em resíduos de glutamina Agregação protéica - induz morte celular Importante principalmente na doença de Parkinson Proteassoma Ubiquitina ATP Agregação protéica Conformações anômalas Dobramentos errados – falta da função normal Resíduos hidrofóbicos expostos – tendência – colar na membrana e agregação Primeira etapa nas doenças oligômeros neurotoxicidade Agregados insolúveis neurotoxicidade Estratégias Modelos animais e células Cistamina – inibe caspases Geldanamicina – ativa proteína de choque térmico protetora Minociclina - inibe ativação da microglia Rapamicina – inibe mTor – controla a síntese protéica Estabilizadores de mitocôndria como coenzima Q10 e creatina Será a solução? Super expressão de proteínas anti-apoptóticas como Bcl-2 ou knockout de Bax-2 – pró-apoptótica Inibidores de caspase Inibição da apoptose seria uma ótima forma de limitar a morte neuronal Mas há efeitos colaterais pois também haverá a inibição de processos fisiológicos que podem levar a outros processos patológicos como o câncer Principais doenças Isquemia Doença de Alzheimer Doença de Parkinson Doença de Huntington Esclerose amiotrófica lateral Isquemia Causa mais comum de morte na Europa e na América do Norte depois do câncer e da doença cardíaca Os 70% que não são fatais são a causa mais comum de incapacidade Isquemia Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma obstrução no vaso ou redução no fluxo sanguíneo do corpo Processo Despolarização de neurônios Liberação de grandes quantidades de glutamato – excitotoxicidade Acúmulo de Ca2+ Aumento de NO e Radicais Livres Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão Degeneração gradual das células por excitotoxicidade e inflamação Tratamento O ativador tecidual do plasminogênio que dissolve coágulos sanguíneos – dado dentro de 3 horas Antagonista de NMDA não é eficaz - MEMANTINA Demência Demência: perda lenta e progressiva de funções cognitivas Memória, atenção, linguagem, percepção e alterações comportamentais Dificuldades no funcionamento intelectual Vários tipos: vascular, com corpos de Lewy, doença de Creutzfeldt-Jakob (príon) Doença de Alzheimer Demência mais comum Problema de saúde pública Dificuldade dos cuidadores Declínio gradual da função cognitiva 30% em idosos com ≥ 85 anos Dificuldades em novos aprendizados Perda da independência e da memória recente Patologia Cérebro – menor massa cinzenta Giro e ventrículos mais largos Perda de neurônios colinérgicos e sinapses Principalmente no hipocampo e parte basal do prosencéfalo Depósitos anormais de proteínas – placas http://www.alz.org/ Características Anatomo - patológicas da Doença de Alzheimer Placas senis (β-amilóide) Emaranhados neurofibrilares (p- tau) Placas difusas Placas neuríticas Fatores de risco Idade avançada e genética 100 mutações – proteína precursora de amilóide (PPA), preselina-1 (PS1) e preselina-2 (PS2) –Alzheimer precoce Apolipoproteína E (ApoE) – alelo 4 amiloidogênese 35% dos diabéticos tem a doença – diabetes tipo III Fatores ambientais Clivagem da PPA Tratamentos Só há melhorias nos sintomas Aumento de neurotransmissores colinérgicos Bloqueio de receptor de glutamato NMDA – hiperativos Anti-inflamatórios Antioxidantes Tratamentos só para leve e moderado Outros tratamentos Agentes colinérgicos Acetilcolina - essencial para a memória 1- precursores de acetilcolina – colina e lecitina Inibição da atividade de colinesterase – hidrolisa a acetilcolina Agonistas de receptores nicotínicos e muscarínicos? Fatores de crescimento Tacrina Primeiro fármaco Melhora na cognição e na memória Baixa biodisponibilidade e 4 vezes ao dia Efeitos adversos como náusea , cólicas e hepatotoxicidade Donepezil, rivastigmina e galantamina: menos efeitos colaterais e por serem mais seletivos ao SNC Rivastigmina – pela pele menor efeitos no TGI Memantina Níveis anormais de glutamato – morte celular Antagonista não - competitivo do receptor de NMDA Por ser um antagonista fraco – não impede a transmissão fisiológica Fármaco coadjuvante ou alternativo Diminui a excitotoxicidade Pode causar cefaléia e tontura Mecanismo de ação da Memantina associado ao canal do receptor NMDA Sintomas comportamentais Irritabilidade, agitação, paranóia, ilusões, perambulação, ansiedade e depressão Uso de antipsicóticos atípicos – risperidona, olanzapina (efeitos colaterais) e quetiapina – sintomas extrapiramidais Benzodiazepínicos para agitação aguda Anti-inflamatórios e antioxidantes Pareciam promissores AINEs como ibuprofeno todos os dias diminui o risco de desenvolver a doença Inflamação pode ter um papel importante na remoção das placas Problemas no TGI Vitamina E aumenta a mortalidade Estrógeno NEP (neprilisina) – metaloprotrease capaz de degradar o βA (chá verde e ácido valpróico) Neuroprotetor contra o estresse oxidativo Falta de dados para usar a terapia de reposição hormonal para o tratamento da DA Melatonina Produzida na glândula pineal Atua em diversos mecanismos fisiológicos Importante em mecanismos de aprendizado e memória (LTP = Potenciação de longa duração) Inibe a agregação do βA Previne a hiperfosforilação da tau Efeito anti-inflamatório Gingko Biloba Antioxidante Previne a diminuição dos receptores colinérgicos muscarínicos Estimula a recaptura de colina no hipocampo Anti-inflamatório Aumento da síntese de ATP Dilatação arterial Sem comprovação ainda Nicotina Agonista colinérgico – Estimula receptores Nicotíncios do tipo - α7 eα4β2 Melhora a sobrevivência neuronal em respostas a insultos Melhora a cognição mas não a memória Atrasa o aparecimento dos sintomas Efeitos cardiovasculares Outras terapias Selegina Papel neuroprotetor Aumento da atividade da α- secretase Talsaclidina Agonista do receptor M1 α- secretase p-tau γ-secretase ACh Receptores M1: Agonistas muscarínicos ou anticolinesterásicos Agonista M1 PPA M1 -secretase Fragmentos solúveis G Tau-PPP PLC Proteína-P P tau Placa amilóide GSK- 3 beta PKC Clínica: galantamina, rivastigmina Fisher, 2000 Outras terapias Terapia gênica – NGF e enzimas que degradam βA Transplante células – melhora cognitiva e comportamental Omega 3 – protetor e antioxidante Clioquinol - quelante de metais – cobre e zinco (presente nos aglomerados) Estatinas – diminui a produção de βA Bexarotene – aumenta o clereance do βA Clinical Trials Dimebon – inibidor de acetilcolinesterase e antagonista do NMDA Ladostigil – inibidor da MAO A e B e da colinesterase Bapineuzumab os níveis de Tau Fosforilada e não Fosforilada no LCR Promessas Vacinação com βA Inibidores da β- secretase – BHE Ativar a via α Peptidases para degradar a βA Inibidores da agregação de tau Diabetes tipo III e sinalização de insulina - exendin-4 2012 Na prática odontológica • Pacientes com demência: pobre higienização oral • Revisões odontológicas periódicas, estímulo à higienização, controle químico da placa bacteriana, prevenção de cáries com fluoretos tópicos, atendimentos breves e sob sedação, se necessário. • A intensidade desses cuidados aumenta proporcionalmente à progressão da doença. Doença de Parkinson Manifestações principais: Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimentos) Rigidez muscular Tremor em repouso Supressão dos movimentos voluntários Desequilíbrio postural (quedas) Patologia Morte de neurônios dopaminérgicos na substância negra que fornecem inervação ao estriado Sintomas aparecem com 80% perda neuronal Perda de neurônios dopaminérgicos ocorre normalmente mas está acelerada na DP Corpos de Lewy – inclusões intracelulares – característica Anatomo - Patológica da DP Fatores genéticos Forma rara familiar α- sinucleína – “ancora”a vesícula da dopamina Mutação na α- sinucleína – agregação Perda da função da parquina que é uma ubiquitina ligase Maioria dos casos é esporádico – fatores ambientais Fatores ambientais Herbicidas e pesticidas Metais pesados Sementes com neurotoxinas Inflamação Crônica Cafeína e nicotina como protetores Parkinsonismo Medicamentoso ou Farmacológico Uso de antipsicóticos Efeitos extrapiramidais Bloqueio do receptor D2 Rigidez de extremidades Discinesia tardia (movimentos repetidos e involuntários) Estriado Córtex Via através do tálamo Ach Huntington Parkinson DA Substância negra GABA Medula espinhal Liberação para os músculos Tratamento Formulações de levodopa (l-DOPA) Agonistas dos receptores de dopamina Inibidores da catecol- o- metiltransferase (COMT) Inibidores seletivos da MAO-B Antagonistas dos receptores muscarínicos Amantadina Estratégias não – farmacológicas- estimulação magnética transcraniana L-DOPA Precursor metabólico da dopamina Melhor tratamento disponível Passa a BHE com ajuda de transportador de aminoácidos aromáticos Administrada em conjunto : carbidopa e benserazida Inibidores periféricos dos aminoácidos L-aromáticos descarboxilase Altas doses de levodopa leva a discinesias efeito liga/desliga (on/off) Agonistas dos Receptores de Dopamina Ações mais prolongadas que a l- DOPA (8- 24 hrs) Diminuição de radicais livres Bromocriptina e pergolida- D1 e D2 Ropirinol e pramipexol - atividade seletiva para os receptores D 2/3 sem flutuações Apomorfina D4 - usar anti-emético Agonistas dos receptores de Dopamina Via oral como a l-DOPA Não desenvolvem o fenônemo liga/desliga Podem causar alucinações ou confusão como a l-DOPA Devem ser iniciados em baixas doses Associados à fadiga e à sonolência (episódios súbitos) Inibidores seletivos da MAO-B Presente no estriado e é importante no metabolismo da dopamina Selegilina e rasagilina (neuroprotetor) Retarda a progressão da doença Inibição irreversível da enzima Sem "efeito adverso do queijo”- não inibem a MAO-A periférica Selegilina produz metabólitos da anfetamina que pode causar ansiedade Inibidores da COMT Bloqueia a conversão de Dopamina ou l-DOPA em compostos inativos Aumenta a meia vida da l-DOPA e fração que chega ao SNC Tolcapona (hepatotoxicidade) e entacapona Antagonistas dos receptores muscarínicos Alivia o tremor e a rigidez Triexifenidil e mesilato de difenidramina Estágio inicial Atividade antiparkinsoniana modesta Sedação e confusão mental Usado com cautela em pacientes com glaucoma Amantadina Antiviral contra influenza A Antagonista fraco de NMDA – propriedades antidiscinéticas e anticolinérgicas Memantina não produz o mesmo efeito Altera a liberação de Dopamina – provavelmente principal efeito na DP Não há um mecanismo definido para seu efeito antiparkinsoniano Melhor estratégia Prevenção Exercício físico Estratégias alimentares Resveratrol e curcumina Atividades cognitivas Referências Standaert D.G. & Roberson E.D. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12ª edição. Porto Alegre; 2012. Tratamento dos distúrbios degenerativos do sistema nervoso central,609-628 Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J., Henderson G. Rang & Dale Farmacologia. 7ª edição. Rio de Janeiro; 2011. Doenças Neurodegenerativas, 476- 491 Eric Nestler E., Hyman S., Malenka R. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Second Edition.2008 Hong-Qi Y., Zhi-Kun S., Sheng-Di C. Curent advances in the treatment of Alzhmer’s disease : focused on considerations targeting βA and tau.Translational Neurodegeneration, 1:21,2012.