Antivirais
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26/04/2012 Antivirais Andrêssa Silvino Mestranda em Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/UFJF Orientadora: Maria Luzia da Rosa e Silva Histórico A busca por drogas antivirais teve início há mais de 50 anos: • METISAZONA (1963) • eficaz na prevenção da varíola • êxito em epidemias no passado, apesar dos efeitos colaterais • uso interrompido pelo sucesso da vacina e consequente erradicação da doença OMS tem enfatizado o desenvolvimento de novas drogas Antibióticos • Disponíveis em 1940; • Bactérias se multiplicam independente do hospedeiro → alvos específicos; • Muitos e altamente seletivos. Antivirais •1º foi licenciado apenas na década de 60; •Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios → seletividade dificultada; •Poucos e com certo grau de citotoxicidade. 1 26/04/2012 Antivirais O surgimento de novas drogas esbarrava na dificuldade de obter substancias com baixa toxicidade, até: Conhecimento sobre diferenças entre o metabolismo celular e o ciclo de replicação de muitos vírus Descoberta do aciclovir Alvos específicos para as drogas antivirais. Transcriptase reversa -HIV Integrase - HIV Timidino-cinase - herpes vírus Fármaco ideal •Amplo espectro •Inibição completa da replicação Não deve ser: •Toxicidade mínima •Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro •Atividade frente a mutantes resistentes • Tóxico • Carcinogênico • Alergênico • Mutagênico • Teratogênico Antivirais Combinada: • 2 ou + drogas que atuam em estágios ≠ do ciclo viral. • HIV: ↓ toxicidade e chance de seleção de mutantes. Profilática: • Impedir a instalação de uma infecção viral. • Acidente com material contaminado. Terapêutica: • Impedir ou reduzir o espalhamento do vírus no organismo. • Após a infecção. 2 26/04/2012 Antivirais Combinada: Profilática: Terapêutica: • 2 ou + drogas • Impedir a • Impedir ou Atenção, até o momento, nenhum que atuam em instalação de reduzir o antiviral é capaz de curar o paciente estágios ≠ do uma infecção espalhamento da virose. ciclo viral. viral. do vírus no Eles podem atuar : organismo. • HIV: ↓ • Acidente com sintomas; toxicidade e • diminuindo material • Após a • reduzindo a duração da doença; ou infecção. chance de contaminado. • mesmo melhorando a qualidade de seleção de vida do paciente! mutantes. Alvos para a terapia antiviral Drogas que atuam dentro da célula Drogas que atuam fora da célula 1 - DROGAS QUE ATUAM NA PENETRAÇÃO E DESNUDAMENTO 3 26/04/2012 Vírus influenza NA: cliva ligações glicosídicas (liberação). HA: liga-se se a resíduos de ácido siálico (adsorção). Ciclo de replicação do Influenza Penetração e desnudamento AMANTADINA E RIMANTADINA • Infecções por influenza A • Eficaz quando administrada profilaticamente. • Efeitos adversos: SNC. • Resistência: • modificações na proteína M2; • não foram recomendadas → epidemias recentes de influenza. 4 26/04/2012 Penetração e desnudamento AMANTADINA E RIMANTADINA Penetração e desnudamento MECANISMO DE AÇÃO AMANTADINA E RIMANTADINA Inibem a penetração: • ↑[droga] no interior da vesícula endocítica; • ↑pH: impede a mudança de conformação da hemagluOnina; • Não expõe o peptídeo de fusão → não ocorre a fusão do envelope com a membrana do endossoma: material viral indisponível. Bloqueiam o desnudamento: • Impedimento estérico do canal iônico (M2); • Sem a [H+] no interior do vírus, a proteína M1 não se dissocia dos nucleocapsídeos, impedindo que eles migrem para o núcleo da célula; • Ocorre bloqueio da transcrição e replicação viral. Penetração e desnudamento OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR: • Atuam em vírus influenza A e B • Análogos do ácido siálico • Para tratamento: • Administrar até 2 dias após o aparecimento dos sintomas e continuar por 5 dias. • Para prevenção: • administrar a quem ainda não está doente, mas entrou em contato com alguém gripado. 5 26/04/2012 Penetração e desnudamento OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR: Penetração e desnudamento MECANISMO DE AÇÃO OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR Inibem a liberação de novas partículas virais: • Bloqueiam o sítio ativo da neuraminidade (NA); • Deixando resíduos de ácido siálico não clivados na superfície das células e no envelope viral; • Hemaglutinina viral (HA) liga-se a estes resíduos → agregação das partículas virais na superfície da célula. 2 - DROGAS QUE ATUAM NA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS 6 26/04/2012 Síntese de ácidos nucléicos Revisão: Nucleosídeos Quinases celulares Quinases virais Nucleotídeos: incorporados à nova fita pela polimerase. Polimerase: associa-se ao grupamento fosfato do nucleotídeo e incorpora o mesmo a nova fita, ligando-o na OH 3’ do último nucleotídeo. Nucleosídeos de DNA Nucleosídeos de RNA Síntese de ácidos nucléicos DNA RNA Sentido da síntese de novas fitas pela polimerase 5’→ 3’ 7 26/04/2012 Inibição da síntese de AN por análogos nucleosídicos: quinase Nucleosídeos Análogos nucleotídeos competem com os nucleotídeos “verdadeiros”; Inibição competitiva pela polimerase e incorporação no DNA ; Bloqueio da síntese de DNA ou gerar DNA “defeituoso”. P QUINASE P QUINASE P QUINASE NUCLEOSÍDEO P QUINASE ANÁLOGO NUCLEOSÍDEO P QUINASE P NUCLEOTÍDEO P QUINASE P P POLIMERASE P ANÁLOGO NUCLEOTÍDEO P P P POLIMERASE ANÁLOGO NUCLEOTÍDEO P P 3’ OH Análogos de nucleosídeos Análogos da timidina Iododesoxiuridina (pomada) Trifluridina (colírio) Mecanismo de ação: Ceratite herpética 8 26/04/2012 Análogos de nucleosídeos Análogos da guanosina Hepatite C (com interferon); Vírus Sincicial Respiratório; Convertida a trifosfato pela quinase celular Diferentes modos de atuação: • Inibe a síntese de ácidos nucléicos; • Inibe o capeamento do RNAm; • ↓ reservas de guanina;. Análogos de nucleosídeos Análogo da adenosina Pouco seletiva: toxica Via intravenosa Encefalites herpéticas Quinases celulares Vidarabina Inibe a síntese viral, mas tb a celular. Análogos de nucleosídeos Aciclovir Análogo da guanosina ↑ seleƟvidade e ↓ toxicidade Vírus herpes simplex (HSV 1 e 2) e varicela-zoster (VZV). Oral, intravenosa e tópica Aciclovir 2’ desoxiguanosina 9 26/04/2012 Análogos de nucleosídeos Mecanismo de ação : • Incorporação: interrompe a síntese • Ligação irreversível : inativação da polimerase Mutantes: quinase e DNA polimerase viral Análogos de nucleosídeos Análogos do aciclovir Valganciclovir • pró-fármaco (valina) • maior absorção V.O. • mais tóxico • mais ativo frente ao citomegalovírus (HCMV) em pacientes HIV+ e transplantados Inibição da síntese de AN por inibidores da polimerase Análogos nucleotídicos e nucleosídicos: Inibidores competitivos (sítio ativo) Análogos nãonucleosídicos: Inibidores alostéricos (sítio alostérico) 10 26/04/2012 Tenofovir: Inibidores nucleotídicos da Transcriptase reversa (TR) • Análogo da guanosina • Pode ser associado: • Entricitabina e/ou efavirenze • Inibidor competitivo • Ao ser adicionado ao DNA pela TR interrompe a síntese. Ciclo de replicação do HIV Inibidores nucleosídicos da TR Inibidores nucleosídicos da TR Existem 7 disponíveis para tratamento de HIV: • • • • • • • Zidovudina (AZT, azidotimidina) Didanosina (ddI, dideoxiinosina) Zalcitabina (ddC, dideoxicitidina) Estavudina (d4T) Lamivudina (3TC) → tb usado para Hepatite B crônica Abacavir (ABC) Entricitabina Mesmo mecanismo Efeitos tóxicos variados Resistência 11 26/04/2012 Análogos de nucleosídeos da TR Mecanismo de ação Análogos nucleosídicos → nucleotídeos por quinases celulares Forma ativa (5’ trifosfatado) atua como inibidor competitivo Quando incorporados → interrompem a síntese de DNA (não apresentam OH na posição 3’) Inibidores não-nucleosídicos da TR Disponíveis para tratamento de HIV: • Nevirapina → transmissão verƟcal • Delavirdina • Efavirenze • Etravirina Mecanismo de ação: • Não são incorporados ao DNA • Ligam no sítio alostérico da TR (não competitivo)→ modificação e inativação • Mecanismos de resistência ≠ dos análogos nucleosídicos • Associação destas drogas Análogo do pirofosfato Retinite por HCMV em imunodeprimidos • Menos tóxico do que o ganciclovir • Pode ser associado ao AZT HSV e VZV resistentes ao aciclovir Mecanismo de ação: Foscarnet (fosfonoformato) Inibidores da DNA Polimerase Não precisa ser fosforilado ou ativado por enzimas; Liga-se a DNA polimerase no sítio de ligação do pirofosfato; Inibindo, de forma não competitiva, a ligação de nucleotídeos à enzima. 12 26/04/2012 COFATOR POLIMERASE COFATOR POLIMERASE P COFATOR POLIMERASE NUCLEOTÍDEO P P COFATOR POLIMERASE DROGA DROGA POLIMERASE P NUCLEOTÍDEO P P DROGA POLIMERASE 3- DROGAS QUE ATUAM NA INIBIÇÃO DA INTEGRAÇÃO DO DNA VIRAL (INTEGRASE) NO DNA CELULAR 13 26/04/2012 Inibidores da integrase Inibidor da Integrase Raltegravir: • Deve ser usado em associação com outras drogas, podendo reduzir a carga viral e aumentar o número de linfócitos TCD4+; • Inibe a atividade catalítica da integrase do HIV • Impedindo a inserção do DNA proviral (transcrito pela TR) no DNA celular • Bloqueando o ciclo replicativo 4 - DROGAS QUE ATUAM NA SÍNTESE DE PROTEÍNAS 14 26/04/2012 Inibidores da síntese de proteínas Formivirsen sódico HCMV: Fármaco: Gene IE2 (imediatamente inicial 2): Inibe a replicação do HCMV; transcrito e traduzido; apresenta uma sequência complementar à sequência de um RNAm codificado por este gene. proteínas essenciais para a regulação da expressão gênica do vírus. Liga-se ao RNAm → fita dupla → inibe a síntese de proteínas, inibindo a replicação viral. Inibidores da síntese de proteínas INTERFERON • Glicoproteína produzida por quase todas as células em resposta a infecção viral • Portadores do vírus da hepatite B (HBV) a mais de 6 meses • Portadores do vírus da hepatite C (HCV) no estágio agudo ou crônico • Papiloma vírus humanos (HPVs) • Vírus do sarcoma de Kaposi (HHV-8) Inibidores da síntese de proteínas Mecanismo de ação do interferon: • Liga-se a receptores de membrana celulares • Ativando casacatas de sinalização que ativam a transcrição de genes especificos • Transcrição em RNAm • Tradução de proteínas antivirais • Estado “antiviral”: • Degradação de RNAs virais e inibição da síntese de proteínas. 15 26/04/2012 5 - DROGAS QUE ATUAM NA MATURAÇÃO DA PARTÍCULA VIRAL Inibidores da protease 16 26/04/2012 Poliproteína p160 protease Protease ativa Meio extracelular Poliproteína p55 auto- ativação Protease ativa Protease ativa 17 26/04/2012 Inibidor peptídicos da protease Existem 8 disponíveis para tratamento de HIV: • Saquinavir • Indinavir • Ritonavir • Nelfinavir • Lopinavir • Atazanavir • Fosamprenavir Possuem estrutura ≈ à região de clivagem presente na poliproteína do HIV Capazes de se ligar ao sítio ativo da protease, impedido a clivagem das poliproteínas virais Inibindo a maturação. Inibidor não-peptídicos da protease Pertencem à classe das sulfonamidas Indicada em casos de resistência a vários inibidores da protease Reduz drasticamente a carga viral Mecanismo semelhante aos outros inibidores da protease Darunavir e tipranavir DROGAS QUE ATUAM FORA DA CÉLULA 18 26/04/2012 Inibidores da adsorção Adsorção e fusão Adsorção 19 26/04/2012 Inibidor da adsorção do HIV MARAVIROC • Antagonista do co-receptor CCR-5 • Recomendado para pacientes infectados por vírus com ↑ tropismo para linfócitos • Bloqueia a interação deste co-receptor com a glicoproteína gp120 do envelope do HIV; • Impede a entrada do vírus em células não infectadas Inibidores da fusão Adsorção e Fusão do HIV a célula 20 26/04/2012 Fusão Inibidor da fusão do HIV Enfuvirtida: • Impede a entrada do HIV em linfócitos TCD4+ • Bloqueando a etapa final de fusão do envelope do vírus com a membrana da célula • Ligando-se em 2 terminações da glicoproteína gp41 do envelope viral Inibição da fusão 21 26/04/2012 OBRIGADA!!! 22
