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As toxinas botulínicas (TB) são agentes neuroparalizantes po-
Distonia é uma alteração neurológica do movimento com es-
derosos sintetizados por estirpes de Clostridium botulinum. A sua
pasmos e contracções involuntárias do músculo que forçam deter-
exotoxina divide-se em 7 tipos de A a G, segundo a especificidade
minadas partes do corpo a movimentos ou posturas anormais e por
imunológica. A TB, injectada no músculo, inibe a libertação de ace-
vezes dolorosas. A distonia focal afecta só uma área do corpo e é a
tilcolina na junção neuromuscular, causando paralisia local.
distonia mais comum.4
Estão disponíveis dois tipos: tipo A e tipo B. A potência é expressa
Distonia cervical ou torcicolo espasmódico é caracterizada
em unidades de actividade. Como os métodos do ensaio biológico
por posições e torções anormais do pescoço e cabeça que causam
(dose letal média em ratinho) variam, as unidades de preparações
dor e deficiência.4 A maioria dos tratamentos clássicos só reduz os
diferentes não são intercambiáveis.
sintomas.4 Vários ensaios demonstraram melhoras após a TB A sem
1
janeiro/fevereiro 2008
Toxina botulínica
Usos aprovados. Usos experimentais.
efeitos adversos graves, sendo o mais comum a disfasia.4
Farmacologia
Também foi avaliada a TB B na distonia cervical, um dos ensaios
A libertação de acetilcolina na junção neuromuscular requer um
conjunto de proteínas solúveis de fusão (SNARE). Estas medeiam a
em doentes resistentes à TB A, com resultados positivos. Boca seca
e disfasia foram alguns dos efeitos adversos referidos.4
acostagem e fusão da membrana da vesícula sináptica com a mem-
Blefarospasmo ou distonia idiopática é caracterizada por con-
brana celular. Esta fusão, exocitose, permite a libertação de aceti-
tracção espasmódica dos músculos perioculares, resultando piscar
lcolina na fenda sináptica para se ligar aos receptores musculares
involuntário, espasmo ou o completo fechar do olho. A injecção de
(da placa motora) e a contracção muscular.1,2
pequenas doses de TB A nos músculos perioculares leva a uma me-
A TB tem grande afinidade para a junção neuromuscular. Os di-
lhoria importante. A frequência de complicações é baixa.4
ferentes tipos de TB (endopeptidases zinco-dependentes) fazem a
Outras distonias focais. Distonia dos membros com contrac-
clivagem de distintos componentes das proteínas SNARE.1,2 Esta
ções ou posições anormais dos músculos da mão, braço, perna, ou
clivagem evita a exocitose das vesículas que contêm a acetilcolina,
pé. Uma distonia focal pode ser específica: a cãibra do escritor ou
interrompe a neurotransmissão sináptica, resultando em paralisia
a distonia do músico só afecta uma funcionalidade. A maioria dos
temporária muscular ou glandular.1,2,3 Também inibem a exocitose
doentes melhorou com as injecções de TB A; a fraqueza focal tem-
doutros mediadores, o efeito antinociceptivo da TB A parece resultar
porária foi o efeito adverso mais comum.4
da inibição da libertação do mediador da dor.
1,2
A distonia da laringe (disfonia espasmódica) caracteriza-se por
O efeito depende da dose e é só temporário porque se regene-
espasmos involuntários das cordas vocais, com sons anormais ao fa-
ram colateralmente outras junções neuromusculares nas termina-
lar ou cantar.4 Injecções periódicas de TB A nos músculos contraídos
ções nervosas. Por isso, muitas vezes são necessários tratamentos
restauraram a função vocal na maioria dos doentes.4,5
2
A sua eficácia é superior sobre os
A distonia oromandibular envolve os músculos da mandíbula
músculos pequenos do que sobre os grandes. A dose depende de
e da parte inferior da face. Causa desalinhamento, dor e pode in-
cada grupo muscular.5
terferir com o comer. A TB A também proporciona alívio a estes
repetidos cada 3 ou 4 meses.
4,5
doentes.4
Imunogenicidade
Alterações espásticas que são alterações motoras associadas
A formação de anticorpos neutralizantes e redução da eficácia
a lesões do SNC. Causas comuns são acidente vascular cerebral, es-
são problemas potenciais com a TB.2 São mais prováveis com do-
clerose múltipla, paralisia cerebral, traumatismo cerebral ou lesão da
ses altas em grupos de músculos longos.6 Podem ser minimizados
coluna. A perda de alguns impulsos inibitórios permite a actividade
usando uma dose menor (menos carga proteica) e prolongando o
excessiva de alguns neurónios, resultando espasticidade e eventual
intervalo entre doses.2,3 Os estudos parecem evidenciar alguma re-
contractura. O tratamento inclui fisioterapia, medicação oral, baclo-
actividade cruzada entre TB de serotipo diferente.3 Os anticorpos à
feno intratecal, desenervação química e cirurgia. A TB A é o novo
TB A não reagem à TB B.6
agente para a desenervação química.4
Usos aprovados
paralisia cerebral envolveu os membros inferiores, particularmente
A maioria dos estudos de TB A para a espasticidade associada a
As indicações da TB A incluem: blefarospasmo, espasmo hemi-
pé equino, sendo a TB A mais eficaz que o placebo na redução do
facial, distonias focais, distonia cervical (torcicolo espasmódico),
tono muscular, melhoria da maneira de andar e amplitude de mo-
espasticidade focal (do pé na paralisia cerebral em crianças com 2
vimento do tornozelo.6
anos ou mais, ou do braço pós-AVC em adultos) e hiperidrose das
A TB A também tem sido ensaiada para reduzir a espasticidade
axilas, persistente e resistente a tratamentos tópicos.1 Está também
dos membros superiores e inferiores secundária a acidente vascular
indicada na melhoria temporária de rugas e linhas faciais.7
cerebral ou traumatismo cerebral. A vantagem da TB é que o músculo
A TB B só foi aprovada para o tratamento da distonia cervical
em adultos.4
Espasmo hemifacial resulta da contracção irregular dos músculos de um lado da cara.5 Pode afectar as pálpebras e o lábio superior.
afectado pode ser o alvo específico. Os ensaios sugerem que a TB A
é mais efectiva que o placebo na redução do tono muscular do pulso
e dos dedos e na melhoria do movimento do cotovelo. Os resultados
na espasticidade dos membros inferiores são inconsistentes.6
A medicação usada inclui fenitoína, carbamazepina, clonazepam,
Alterações hidróticas. A hiperidrose (sudação excessiva) primá-
baclofeno, levodopa+carbidopa e TB tipo A. Após as injecções de
ria envolve as mãos (palmar), pés (plantar) ou axilas, e a sua causa
TB A 86% dos doentes com espasmo hemifacial relatam melhoras
é desconhecida. Têm sido usados antitranspirantes com cloreto de
excelentes e 7% uma melhoria moderada.4
alumínio e anticolinérgicos, mas os efeitos secundários limitam o
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boletim do cim
seu uso. Em estudos a TB A eliminou a hipersudação durante perí-
nutenção da cicatrização.2 Com a cirurgia há mais complicações
odos de 5 a 14 meses.
e o regresso à vida normal é mais lento.4 São necessários mais
4
estudos comparativos.6
Usos não aprovados
As indicações experimentais apoiadas num maior número de
ensaios clínicos aleatorizados são (por ordem): acalásia esofágica, tremor essencial, hiperidrose palmar, cefaleia, fissura anal
Efeitos adversos, interacções
e contra-indicações
As doses injectadas são muito menores que as requeridas para
causar efeitos adversos sistémicos, mas podem ocorrer efeitos locais.4
crónica.1
Acalásia esofágica é uma alteração rara associada ao relaxa-
Os mais comuns são dor, inchaço, eritema e equimose no local de
mento incompleto do esfíncter esofágico inferior durante a ingestão.
injecção.4,6 A fraqueza focal que dura vários meses é o efeito mais
Leva a disfagia, regurgitação e dor que piora após as comidas.
significativo, sugerindo que a terapia é segura e bem tolerada.4,5,6
1,4
A TB
diminui a pressão de repouso do esfíncter esofágico inferior.
1
Os estudos da TB A no tratamento da acalásia são limitados.
Há casos descritos de diplopia passageira (olho), disfagia (pescoço)
ou debilidade muscular.5
No entanto, os resultados sugerem que a TB A é mais eficaz que
Injectar cuidadosamente no músculo alvo, no sítio e quantidade
o placebo, mas com um alívio de mais curta duração que a di-
certa, minimizar o volume e injectar lentamente pode diminuir as
latação pneumática ou a cirurgia. Pode ser uma alternativa a
complicações locais como a paralisia dos músculos adjacentes.3,5,6
estes procedimentos. A sua maior indicação seria nos doentes
Gelo e anestésicos locais também podem ser aplicados.6
1
idosos com sintomas leves que não são candidatos a cirurgia ou
dilatações.
Estudos mostram que a TB se mantém eficaz e segura durante
mais de 15 anos.8
5
Tremor essencial é uma alteração neurológica de movimento
com um oscilar incontrolável de partes do corpo, geralmente mãos,
cabeça e voz. O tratamento clássico tem riscos. A TB A tem sido estudada como alternativa em vários tremores essenciais.1
Há poucos dados demonstrando que a TB A é superior ao placebo na redução da gravidade do tremor da mão, mas há risco de
fraqueza focal da mão e terá um efeito mínimo na capacidade funcional. A TB A parece não reduzir o tremor da cabeça. Os estudos
devem continuar.1
Hiperidrose palmar. Há estudos que demonstram a eficácia da
TB A na hiperidrose palmar mas são necessários mais ensaios.1
Sialorreia ou salivação excessiva é geralmente associada a paralisia cerebral ou insuficiência neurológica em crianças e a doença de
Parkinson e acidente vascular cerebral em adultos. A eficácia da TB A
foi testada em idosos com sialorreia e Parkinson e a maioria obteve
redução da saliva. Em nove crianças com atraso mental moderado
a grave com sialorreia os resultados foram positivos.1
Dor. A TB poderá ter uma acção antinociceptiva e relaxante
muscular.4
As reacções de hipersensibilidade à TB A são raras, devido à escassa quantidade.4,5
A administração de aminoglicósidos ou outros fármacos que interferem na transmissão neuromuscular podem potenciar o efeito
e devem ser evitados.6
As TB devem ser evitadas em doentes que tenham uma infecção
ou inflamação no local de injecção ou história de hipersensibilidade
a qualquer dos componentes.5,6
Os doentes com história clínica de alterações neurológicas, neuromusculares ou doença neuropática motor, podem ser mais sensíveis. Os idosos também podem ser mais susceptíveis aos efeitos
adversos.6
Conclusões
A toxina botulínica pode utilizar-se para tratar uma série de
doenças oftálmicas, neurológicas, digestivas, urológicas e incluso
cosméticas, mas temos de ser prudentes a avaliar resultados.5 São
necessários mais estudos para estabelecer o papel do fármaco relativamente às terapêuticas convencionais.6
Cefaleia. Os estudos preliminares sugerem que a TB A é mais
Pedro Olivença
efectiva que o placebo na enxaqueca,1,4 também na cefaleia cervicogénica, mas não apoiam o uso na cefaleia de tensão crónica (ou
as doses eram demasiado baixas). São necessários mais estudos.
Contudo a TB A pode ser uma alternativa em doentes com cefaleia
crónica, cujos sintomas não podem ser aliviados com as terapias
convencionais.1 A TB A foi bem tolerada.4
Dor musculosquelética. A TB A diminui significativamente vários
tipos de dor musculosquelética (ex.: lombalgia crónica) em comparação com placebo ou com outras terapêuticas. Não foram relatados
efeitos adversos graves.
4
Dissinergia do esfíncter detrusor caracteriza-se por contracções involuntárias do esfíncter uretral externo, resultando obstrução
no esvaziar da bexiga. Pode ser tratada cirurgicamente ou por dilatação pneumática do esfíncter. Injecções intrauretrais e intraperineais
de TB A melhoraram a dissinergia do esfínter detrusor em 88% dos
doentes. Os efeitos duram de 3-9 meses.4
Fissura anal crónica é uma úlcera dolorosa na metade inferior do canal anal que persiste devido a contracções do esfíncter anal interno.6 A TB A parece ser um tratamento seguro e
efectivo a curto prazo da fissura anal crónica, com uma taxa de
cura de 70-98% após 2-4 meses. Provou ser mais efectiva que a
nitroglicerina local, mas menos que a cirurgia, na indução e ma
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