Boletim do CIM

Boletim
do
CIM
c e n t r o d e
i n f o r m a ç ã o
d o m e d i c a m e n t o
O cancro da próstata é reconhecido como um dos principais problemas médicos que afectam a população masculina. Representa
N refere-se ao grau de envolvimento dos gânglios linfáticos regionais e M à metastização à distância, nomeadamente óssea.
11% de todos os cancros no homem na Europa e contribui para 9%
das mortes por cancro no sexo masculino na União Europeia.
A escala de Gleason é também um dos meios muito usados para
Afecta mais os idosos e por isso constitui um problema mais
definir o grau do adenocarcinoma da próstata. É uma avaliação his-
grave nos países desenvolvidos (15% dos cancros masculinos são
tológica que implica biópsia ou análise de um fragmento cirúrgico.
prostáticos), relativamente aos em vias de desenvolvimento, em
O sistema compreende uma escala de 2 a 10, correspondendo res-
que a percentagem é menor (4%).
pectivamente a um menor ou maior grau de agressividade.
Apesar de o objectivo deste texto ser uma revisão actualizada da
farmacoterapia do cancro da próstata (CaP), penso ser de interesse
abordar umas breves noções de diagnóstico e classificação para melhor se compreender a opção pela terapêutica farmacológica.
As três principais ferramentas para o diagnóstico deste adenocarcinoma são o toque rectal, as concentrações séricas de PSA (prostate-specific antigen) e a ecografia transrectal.
O toque rectal é útil porque a maior parte dos CaP estão locali-
Terapêutica farmacológica
A terapêutica farmacológica engloba a hormonoterapia e a quimioterapia.
1. Hormonoterapia
janeiro/fevereiro 2008
Terapêutica farmacológica
do cancro da próstata
Para melhor se poder compreender esta terapêutica é indispensável rever:
1-a – Conceitos básicos do controlo hormonal da próstata.
zados na periferia da próstata. Este meio diagnóstico é dependente
As células prostáticas são fisiologicamente dependentes dos an-
do seu volume (>0.2ml) e do valor do PSA. Este antigénio é uma
drogénios, que estimulam o seu crescimento, função e proliferação.
protéase composta por uma serina semelhante à calicreína, pro-
A testosterona, embora não seja tumorogénica, é essencial para o
duzida quase exclusivamente pelas células epiteliais da próstata.
crescimento e perpetuação das células tumorais. Os testículos são
É importante ter presente que esta proteína é específica de órgão
o maior reservatório de androgénios em que apenas 5 a 10% são
mas não específica de doença oncológica, podendo estar aumentada
de síntese adrenal. A secreção da testosterona é regulada pelo eixo
na hipertrofia benigna da próstata e até ter concentrações séricas
hipotálamo-hipófise-gónadas. A hormona do hipotálamo libertadora
normais em doentes oncológicos. A ecografia tem dois importan-
da hormona luteinizante (LHRH) estimula a hipófise anterior, origi-
tes papéis no diagnóstico – identificar lesões suspeitas e melhorar
nando a libertação da β testosterona pelos testículos. Uma vez na
a precisão da biópsia prostática. Outros exames complementares
próstata, esta é convertida pela 5-α-redutase em 5-α-dihidrotestoste-
podem ser necessários como a cintigrafia óssea, TAC e ressonância
rona (DHT), que tem um poder de estimulação androgénica 10 vezes
magnética nuclear pélvica.
superior ao da testosterona. A testosterona circulante é perifericamente aromatizada e convertida em estrogénios que, juntamente
Em 2002 foi aprovada internacionalmente a classificação TNM
com os androgénios circulantes, exercem um controlo de feed-back
(TumorNodeMetastases), que é o sistema de estadiamento clínico
negativo sobre a secreção hipotalâmica da hormona luteinizante (LH).
recomendado actualmente.
Quando as células prostáticas são privadas da estimulação andro-
A designação T refere-se ao tumor primitivo da próstata e por
sua vez apresenta classes e subclasses de acordo com a gravidade.
génica sofrem apoptose (morte programada das células). Qualquer
terapêutica que mimetize esta situação é designada por:
Assim, são consideradas as seguintes classes:
1-b – Terapêutica de privação androgénica (TPA).
T0 – não há evidência de tumor.
T1 – tumor não detectável clinicamente, não palpável nem visível radiologicamente.
A TPA pode ser realizada por castração cirúrgica ou química e
tem por objectivo diminuir a testosterona.
A castração cirúrgica realizada por orquidectomia bilateral é con-
T2 – tumor confinado ao interior da próstata.
siderada como o gold standard da TPA; no entanto, pelos problemas
T3 – tumor que invade a cápsula prostática.
psicológicos que origina, é na maior parte dos casos substituída pela
T4 – tumor que invade as estruturas adjacentes como a bexiga,
castração química ou farmacológica com:
o recto e a parede pélvica.
TX – o tumor primitivo não é acessível.
T1 e T2 correspondem ao que os clínicos designam como doença
localizada e T3 e T4 a doença localmente avançada.
Estrogénios
O seu mecanismo é múltiplo – down-regulation da secreção da LHRH,
inactivação androgénica, supressão directa da função das células de
ROF
ROF 79
81
1
boletim do cim
Leydig (células do testículo secretoras de testosterona) e provavelmente
Antiandrogénios não esteróides
uma acção citotóxica directa sobre as células da próstata. O dietiles-
Estes fármacos apenas competem ao nível dos receptores andro-
tilbesterol é o composto que se começou a usar, mas, dadas as suas
génicos, distinguindo-se assim do grupo anterior. Têm sido promovidos
reacções adversas graves, nomeadamente a nível cardíaco, foi sendo
para o uso em monoterapia, dada a melhor qualidade de vida que
cada vez menos utilizado, até porque foram surgindo os agonistas da
originam relativamente à castração. Uma vez que não suprimem a
LHRH. No entanto, recentemente, está a haver um renovado interesse
produção de testosterona, manter-se-á a líbido, o desempenho físico
pelos estrogénios, porque o uso generalizado de agonistas da LHRH,
e a densidade óssea não será afectada.
para além do seu elevado custo, origina também reacções adversas
Os três fármacos existentes – flutamida, nilutamida e bicalutami-
graves (perda de massa óssea, perturbações cognitivas). Estão tam-
da – não parecem diferir no que respeita a reacções adversas (gine-
bém em fase de ensaios clínicos novos estrogénios que reduzirão em
comastia, dores no peito e hot-flashes); no entanto, a bicalutamida
cerca de 86% o valor do PSA em doentes com carcinoma refractário
apresenta um perfil mais favorável de tolerabilidade e segurança).
da próstata e ainda porque foi recentemente descoberto um novo receptor estrogénico β (ER-b) responsável pela carcinogénese prostática.
1-d – Bloqueio androgénico completo.
Associam-se os dois processos anteriores com o objectivo de
Agonistas da LHRH
maximizar o bloqueio androgénico.
São análogos sintéticos da LHRH que, inicialmente (cerca de uma
Com efeito, com a castração atinge-se um grau de redução de
semana), estimulam os receptores da LHRH da hipófise, originando
testosterona de cerca de 96%, mas há que considerar o estímulo
um aumento transitório da libertação da LH e da hormona folicu-
androgénico intraprostático resultante da conversão dos andro-
loestimulante (FSH), com o consequente aumento de produção de
génios circulantes de origem adrenal em DHT dentro das células
testosterona. Este fenómeno, designado internacionalmente por fla-
prostáticas. Os antiandrogénios bloqueiam este mecanismo e a
re up, pode induzir graves reacções adversas na doença avançada
sua utilização concomitante com a castração origina portanto um
– dores ósseas, obstrução urinária, insuficiência renal obstrutiva e
bloqueio completo. Estudos recentes, utilizando a adição de um
hipercoagulabilidade que pode originar acidentes cardiovasculares
antiandrógenio não esteróide à castração farmacológica, mostram
fatais. Depois, a exposição crónica origina a down regulation dos
poucas vantagens nesta metodologia no que se refere ao aumento
receptores hipofisários da LHRH, com supressão da secreção LH e
de sobrevivência (≤ 5% em 5 anos) e ao aumento de reacções ad-
da FSH e da produção de testosterona. A castração é em geral con-
versas (hematológicas, gastrintestinais e oftalmológicas), para além
seguida ao fim de 2 a 4 semanas de terapêutica. De notar que cerca
de um custo muito elevado.
de 10% de doentes são refractários.
Os agonistas LHRH usados em terapêutica são a buserrelina, a
goserrelina, a leuprorrelina e a triptorrelina. São apresentações de
acção prolongada para 1 e 3 meses, para a via subcutânea.
Os agonistas LHRH são considerados de eleição na terapêutica
de privação androgénica.
2 – Indicações terapêuticas da hormonoterapia
No CaP localmente avançado (T3 e T4) e na doença metastizada (M1).
A terapêutica de privação androgénica retarda a progressão da
doença e previne potencialmente as suas complicações, tendo na
realidade um efeito paliativo, mas não prolongando a sobrevivência.
Antagonistas da LHRH
A monoterapia com antiandrogénios não esteróides é uma alterna-
Ao contrário do grupo anterior, estes compostos ligam-se imediata
tiva eficaz à castração. Embora haja alguma controvérsia, quando
e competitivamente aos receptores hipofisários da LHRH, evitando o
a doença está localizada (T1 e T2) e se opta por cirurgia radical da
fenómeno flare-up. No entanto, a maioria destes compostos, ainda
próstata, a terapêutica hormonal neo-adjuvante (pré-cirúrgica) e
em fase de ensaio clínico, têm originado reacções adversas muito
adjuvante (após cirurgia) parece ter algumas vantagens.
graves devido a libertação de histamina.
O abarelix foi recentemente aprovado pela FDA, apenas para doentes com CaP metastizado e sem outra opção terapêutica.
Todas as formas de castração – orquidectomia, antagonistas LHRH
e dietilestilbesterol – têm equivalente eficácia terapêutica.
A quimioterapia é usada quando o CaP se torna refractário, possivelmente por mutação dos receptores dos androgénios.
Estão em fase de ensaios clínicos alguns anticorpos monoclonais,
aprovados já para outras patologias – trastuzumab e cetuximab – cujo
alvo é o receptor do factor humano epidérmico (HER2), que está activado em muitos tumores e também inibidores das tirosinacinases,
1-c – Inibição da acção dos androgénios.
como o erlotinib e gefitinib.
Por competição ao nível dos respectivos receptores nas células
Maria Eugénia Araújo Pereira
prostáticas, usando compostos designados por antiandrogénios.
Dir. dos Serv. Farm. do Hospital Pulido Valente
Estes compostos de administração oral são classificados, de acordo
Profª Associada convidada da Faculdade FUL
com a sua estrutura química, em esteróides e não esteróides.
Antiandrogénios esteróides
Dado que derivam da hidroxiprogesterona, além de competirem
ao nível dos receptores androgénicos, têm propriedades progestagénicas que se traduzem por inibição da hipófise e consequente
baixa de secreção de LH e FSH. Também provocam supressão da
Bibliografia:
actividade adrenal.
• Heidenreich A, Aus G. Abbou CC, Bolla M, Joniau S, Matveev V, Schmid
A ciproterona é o fármaco mais usado deste grupo. Existem
muito poucos estudos comparativos com os antiandrogénios não
esteróides.
Quanto ao acetato de megestrol e ao acetato de medroxiprogesterona, há muito pouca informação.
2
ROF 81
H-P, Zattoni F. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of
Urology - Update March 2007. Disponível em�� http�������.uro�eb.org�
fileadmin�user_upload�Guidelines�07_Prostate_Cancer_2007.pdf (acedido em Dezembro de 2007).
• Solit D, Rosen N. Targeting HER2 in prostate cancer�� �here to next? J
Clin Oncology, 2007;25(3)��241-43.
As toxinas botulínicas (TB) são agentes neuroparalizantes po-
Distonia é uma alteração neurológica do movimento com es-
derosos sintetizados por estirpes de Clostridium botulinum. A sua
pasmos e contracções involuntárias do músculo que forçam deter-
exotoxina divide-se em 7 tipos de A a G, segundo a especificidade
minadas partes do corpo a movimentos ou posturas anormais e por
imunológica. A TB, injectada no músculo, inibe a libertação de ace-
vezes dolorosas. A distonia focal afecta só uma área do corpo e é a
tilcolina na junção neuromuscular, causando paralisia local.
distonia mais comum.4
Estão disponíveis dois tipos: tipo A e tipo B. A potência é expressa
Distonia cervical ou torcicolo espasmódico é caracterizada
em unidades de actividade. Como os métodos do ensaio biológico
por posições e torções anormais do pescoço e cabeça que causam
(dose letal média em ratinho) variam, as unidades de preparações
dor e deficiência.4 A maioria dos tratamentos clássicos só reduz os
diferentes não são intercambiáveis.
sintomas.4 Vários ensaios demonstraram melhoras após a TB A sem
1
janeiro/fevereiro 2008
Toxina botulínica
Usos aprovados. Usos experimentais.
efeitos adversos graves, sendo o mais comum a disfasia.4
Farmacologia
Também foi avaliada a TB B na distonia cervical, um dos ensaios
A libertação de acetilcolina na junção neuromuscular requer um
conjunto de proteínas solúveis de fusão (SNARE). Estas medeiam a
em doentes resistentes à TB A, com resultados positivos. Boca seca
e disfasia foram alguns dos efeitos adversos referidos.4
acostagem e fusão da membrana da vesícula sináptica com a mem-
Blefarospasmo ou distonia idiopática é caracterizada por con-
brana celular. Esta fusão, exocitose, permite a libertação de aceti-
tracção espasmódica dos músculos perioculares, resultando piscar
lcolina na fenda sináptica para se ligar aos receptores musculares
involuntário, espasmo ou o completo fechar do olho. A injecção de
(da placa motora) e a contracção muscular.1,2
pequenas doses de TB A nos músculos perioculares leva a uma me-
A TB tem grande afinidade para a junção neuromuscular. Os di-
lhoria importante. A frequência de complicações é baixa.4
ferentes tipos de TB (endopeptidases zinco-dependentes) fazem a
Outras distonias focais. Distonia dos membros com contrac-
clivagem de distintos componentes das proteínas SNARE.1,2 Esta
ções ou posições anormais dos músculos da mão, braço, perna, ou
clivagem evita a exocitose das vesículas que contêm a acetilcolina,
pé. Uma distonia focal pode ser específica�� a cãibra do escritor ou
interrompe a neurotransmissão sináptica, resultando em paralisia
a distonia do músico só afecta uma funcionalidade. A maioria dos
temporária muscular ou glandular.1,2,3 Também inibem a exocitose
doentes melhorou com as injecções de TB A; a fraqueza focal tem-
doutros mediadores, o efeito antinociceptivo da TB A parece resultar
porária foi o efeito adverso mais comum.4
da inibição da libertação do mediador da dor.
1,2
A distonia da laringe (disfonia espasmódica) caracteriza-se por
O efeito depende da dose e é só temporário porque se regene-
espasmos involuntários das cordas vocais, com sons anormais ao fa-
ram colateralmente outras junções neuromusculares nas termina-
lar ou cantar.4 Injecções periódicas de TB A nos músculos contraídos
ções nervosas. Por isso, muitas vezes são necessários tratamentos
restauraram a função vocal na maioria dos doentes.4,5
2
A sua eficácia é superior sobre os
A distonia oromandibular envolve os músculos da mandíbula
músculos pequenos do que sobre os grandes. A dose depende de
e da parte inferior da face. Causa desalinhamento, dor e pode in-
cada grupo muscular.5
terferir com o comer. A TB A também proporciona alívio a estes
repetidos cada 3 ou 4 meses.
4,5
doentes.4
Imunogenicidade
Alterações espásticas que são alterações motoras associadas
A formação de anticorpos neutralizantes e redução da eficácia
a lesões do SNC. Causas comuns são acidente vascular cerebral, es-
são problemas potenciais com a TB.2 São mais prováveis com do-
clerose múltipla, paralisia cerebral, traumatismo cerebral ou lesão da
ses altas em grupos de músculos longos.6 Podem ser minimizados
coluna. A perda de alguns impulsos inibitórios permite a actividade
usando uma dose menor (menos carga proteica) e prolongando o
excessiva de alguns neurónios, resultando espasticidade e eventual
intervalo entre doses.2,3 Os estudos parecem evidenciar alguma re-
contractura. O tratamento inclui fisioterapia, medicação oral, baclo-
actividade cruzada entre TB de serotipo diferente.3 Os anticorpos à
feno intratecal, desenervação química e cirurgia. A TB A é o novo
TB A não reagem à TB B.6
agente para a desenervação química.4
Usos aprovados
paralisia cerebral envolveu os membros inferiores, particularmente
A maioria dos estudos de TB A para a espasticidade associada a
As indicações da TB A incluem�� blefarospasmo, espasmo hemi-
pé equino, sendo a TB A mais eficaz que o placebo na redução do
facial, distonias focais, distonia cervical (torcicolo espasmódico),
tono muscular, melhoria da maneira de andar e amplitude de mo-
espasticidade focal (do pé na paralisia cerebral em crianças com 2
vimento do tornozelo.6
anos ou mais, ou do braço pós-AVC em adultos) e hiperidrose das
A TB A também tem sido ensaiada para reduzir a espasticidade
axilas, persistente e resistente a tratamentos tópicos.1 Está também
dos membros superiores e inferiores secundária a acidente vascular
indicada na melhoria temporária de rugas e linhas faciais.7
cerebral ou traumatismo cerebral. A vantagem da TB é que o músculo
A TB B só foi aprovada para o tratamento da distonia cervical
em adultos.4
Espasmo hemifacial resulta da contracção irregular dos músculos de um lado da cara.5 Pode afectar as pálpebras e o lábio superior.
afectado pode ser o alvo específico. Os ensaios sugerem que a TB A
é mais efectiva que o placebo na redução do tono muscular do pulso
e dos dedos e na melhoria do movimento do cotovelo. Os resultados
na espasticidade dos membros inferiores são inconsistentes.6
A medicação usada inclui fenitoína, carbamazepina, clonazepam,
Alterações hidróticas. A hiperidrose (sudação excessiva) primá-
baclofeno, levodopa+carbidopa e TB tipo A. Após as injecções de
ria envolve as mãos (palmar), pés (plantar) ou axilas, e a sua causa
TB A 86% dos doentes com espasmo hemifacial relatam melhoras
é desconhecida. Têm sido usados antitranspirantes com cloreto de
excelentes e 7% uma melhoria moderada.4
alumínio e anticolinérgicos, mas os efeitos secundários limitam o
ROF
ROF 79
81
3
boletim do cim
seu uso. Em estudos a TB A eliminou a hipersudação durante perí-
nutenção da cicatrização.2 Com a cirurgia há mais complicações
odos de 5 a 14 meses.
e o regresso à vida normal é mais lento.4 São necessários mais
4
estudos comparativos.6
Usos não aprovados
As indicações experimentais apoiadas num maior número de
ensaios clínicos aleatorizados são (por ordem): acalásia esofágica, tremor essencial, hiperidrose palmar, cefaleia, fissura anal
Efeitos adversos, interacções
e contra-indicações
As doses injectadas são muito menores que as requeridas para
causar efeitos adversos sistémicos, mas podem ocorrer efeitos locais.4
crónica.1
Acalásia esofágica é uma alteração rara associada ao relaxa-
Os mais comuns são dor, inchaço, eritema e equimose no local de
mento incompleto do esfíncter esofágico inferior durante a ingestão.
injecção.4,6 A fraqueza focal que dura vários meses é o efeito mais
Leva a disfagia, regurgitação e dor que piora após as comidas.
1,4
A TB
diminui a pressão de repouso do esfíncter esofágico inferior.
1
Os estudos da TB A no tratamento da acalásia são limitados.
significativo, sugerindo que a terapia é segura e bem tolerada.4,5,6
Há casos descritos de diplopia passageira (olho), disfagia (pescoço)
ou debilidade muscular.5
No entanto, os resultados sugerem que a TB A é mais eficaz que
Injectar cuidadosamente no músculo alvo, no sítio e quantidade
o placebo, mas com um alívio de mais curta duração que a di-
certa, minimizar o volume e injectar lentamente pode diminuir as
latação pneumática ou a cirurgia. Pode ser uma alternativa a
complicações locais como a paralisia dos músculos adjacentes.3,5,6
estes procedimentos. A sua maior indicação seria nos doentes
Gelo e anestésicos locais também podem ser aplicados.6
1
idosos com sintomas leves que não são candidatos a cirurgia ou
dilatações.
Estudos mostram que a TB se mantém eficaz e segura durante
mais de 15 anos.8
5
Tremor essencial é uma alteração neurológica de movimento
com um oscilar incontrolável de partes do corpo, geralmente mãos,
cabeça e voz. O tratamento clássico tem riscos. A TB A tem sido estudada como alternativa em vários tremores essenciais.1
Há poucos dados demonstrando que a TB A é superior ao placebo na redução da gravidade do tremor da mão, mas há risco de
fraqueza focal da mão e terá um efeito mínimo na capacidade funcional. A TB A parece não reduzir o tremor da cabeça. Os estudos
devem continuar.1
Hiperidrose palmar. Há estudos que demonstram a eficácia da
TB A na hiperidrose palmar mas são necessários mais ensaios.1
Sialorreia ou salivação excessiva é geralmente associada a paralisia cerebral ou insuficiência neurológica em crianças e a doença de
Parkinson e acidente vascular cerebral em adultos. A eficácia da TB A
foi testada em idosos com sialorreia e Parkinson e a maioria obteve
redução da saliva. Em nove crianças com atraso mental moderado
a grave com sialorreia os resultados foram positivos.1
Dor. A TB poderá ter uma acção antinociceptiva e relaxante
muscular.4
As reacções de hipersensibilidade à TB A são raras, devido à escassa quantidade.4,5
A administração de aminoglicósidos ou outros fármacos que interferem na transmissão neuromuscular podem potenciar o efeito
e devem ser evitados.6
As TB devem ser evitadas em doentes que tenham uma infecção
ou inflamação no local de injecção ou história de hipersensibilidade
a qualquer dos componentes.5,6
Os doentes com história clínica de alterações neurológicas, neuromusculares ou doença neuropática motor, podem ser mais sensíveis. Os idosos também podem ser mais susceptíveis aos efeitos
adversos.6
Conclusões
A toxina botulínica pode utilizar-se para tratar uma série de
doenças oftálmicas, neurológicas, digestivas, urológicas e incluso
cosméticas, mas temos de ser prudentes a avaliar resultados.5 São
necessários mais estudos para estabelecer o papel do fármaco relativamente às terapêuticas convencionais.6
Cefaleia. Os estudos preliminares sugerem que a TB A é mais
Pedro Olivença
efectiva que o placebo na enxaqueca,1,4 também na cefaleia cervicogénica, mas não apoiam o uso na cefaleia de tensão crónica (ou
as doses eram demasiado baixas). São necessários mais estudos.
Contudo a TB A pode ser uma alternativa em doentes com cefaleia
crónica, cujos sintomas não podem ser aliviados com as terapias
convencionais.1 A TB A foi bem tolerada.4
Dor musculosquelética. A TB A diminui significativamente vários
tipos de dor musculosquelética (ex.: lombalgia crónica) em comparação com placebo ou com outras terapêuticas. Não foram relatados
efeitos adversos graves.
4
Dissinergia do esfíncter detrusor caracteriza-se por contracções involuntárias do esfíncter uretral externo, resultando obstrução
no esvaziar da bexiga. Pode ser tratada cirurgicamente ou por dilatação pneumática do esfíncter. Injecções intrauretrais e intraperineais
de TB A melhoraram a dissinergia do esfínter detrusor em 88% dos
doentes. Os efeitos duram de 3-9 meses.4
Fissura anal crónica é uma úlcera dolorosa na metade inferior do canal anal que persiste devido a contracções do esfíncter anal interno.6 A TB A parece ser um tratamento seguro e
efectivo a curto prazo da fissura anal crónica, com uma taxa de
cura de 70-98% após 2-4 meses. Provou ser mais efectiva que a
nitroglicerina local, mas menos que a cirurgia, na indução e ma4
ROF 81
Bibliografia
1. Cheng C. et al. Unlabeled uses of botulinum toxin�� a revie�. Part 1.
Am J Health-Syst Pharm, 2006; 63�� 145-152.
2. Wenzel RG. Pharmacology of botulinum neurotoxin serotype A. Am J
Health-Syst Pharm, 2004; 61(Suppl 6)�� S5-10.
3. Anon. Usos terapéuticos de la toxina botulínica. Bol Ter Andal,
2001;17(6)�� 23-24.
4. Charles PD. Botulinum neurotoxin serotype A: a clinical update on noncosmetic uses. Am J Health-Syst Pharm, 2004; 61(Suppl 6)�� S11-23.
5. Dominguez M. La toxina botulinica como medicamento. Anal Real
Acad Nac Farm, 2005; 71�� 387-427.
6. Cheng C. et al. Unlabeled uses of botulinum toxin�� a revie�. Part 2.
Am J Health-Syst Pharm, 2006; 63�� 225-232.
7. S�eetman SC. ed. Martindale The Complete Drug Reference, 35th ed,
London, The Pharmaceutical Press, 2007.
8. Pullman SL. The myriad uses of botulinum toxin. Ann Intern Med,
2005; 143�� 838-39.