Gota e Ácido Úrico na Visão do Nefrologista - Fundação Pró

Gota e Ácido Úrico
na Visão do Nefrologista
Mauricio Carvalho
UFPR-PUCPR
Nenhum financiamento ou conflito de
interesse
• Participação em estudos clínicos e/ou experimentais
subvencionados pela indústria;
• Ser palestrante em eventos patrocinados pela indústria;
• Ser membro do conselho consultivo ou diretivo da indústria;
• Participar de comitês normativos de estudos científicos
patrocinados pela indústria;
• Receber apoio institucional da indústria;
• Ter ações da indústria;
• Preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela
indústria
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
O que aconteceu no Mioceno?
Período
Metabolismo das purinas
Pouco sal disponível
MUTAÇÃO DA URICASE
AUMENTO DO ÁC. ÚRICO
ATIVAÇÃO SISTEMA
RENINA-ANGIOT-ALDO
HIPERPL/HIPERTR
CÉLS. MUSC. LISAS
> REABS. SÓDIO
AUMENTO PA
ARTERIOLOESCL a.a.
INFL. INTERSTÍCIO
SENSIBIL. SAL
AUMENTO PA
MANUTENÇÃO VOLUME
AUMENTO DE PA
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Modelo convencional –
4 componentes
Transportadores de urato –
GWAS + clonagem molecular
Transportadores
de urato - TP
• Reabsorção
– URAT1
• Inibidor = BZB; Probenicide
• Losartan; Troca com furosemida
• Hipouricemia Familiar
– GLUT9
• Homologia transp. glicose
• Hiperglicemia / glicosúria
• Expresso em cartilagem art.
• Secreção
– ABCG2
• Sinóvia
– NPT1 e NPT4
• Fósforo
Demonizing, and/or Taxing, Soda
Ingestão de frutose e risco de gota
2,5
2
1,5
1
0,5
p-trend = 0.001
0
Quintile 1
Quintile 2
Quintile 3
Quintile 4
Quintile 5
Quintiles of fructose intake (% energy)
Ingestão de frutose e HAS
Relative Risk
2
1,5
NHS II
NHS I
HPFS
1
0,5
0
1
2
3
4
5
Quintile of Fructose Intake (% Total energy intake)
Forman, J Am Soc Nephrol, 2009
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
A solubilidade do ácido úrico
depende do pH urinário
Carvalho M, in Riella – Princípios de Nefrologia – 5a edição
Esteatose renal está envolvida na
patogênese dos cálculos de ácido
úrico
OBESIDADE, SÍND. METABÓLICA, DIABETES
RESISTÊNCIA À AÇÃO DA INSULINA
DIMINUIÇÃO DO TAMPÃO AMÔNIA
(MAIS [H+] LIVRE)
DIMINUIÇÃO DO pH URINÁRIO
PRECIPITAÇÃO DO ÁC. ÚRICO
Mauricio Carvalho – Nefrolitíase
Princípios de Nefrologia e Distúrbios
Hidroeletrolíticos - Riella - 5a. edição
Role of urinary inhibitors of crystallization in uric acid
nephrolithiasis: Dalmatian dog model
Carvalho M, Lulich JP,
Osborne CA, Nakagawa Y.
Urology 2003; 62: 566-570
Role of urinary inhibitors of crystallization in uric acid
nephrolithiasis: Dalmatian dog model
Healthy
Dalmatians
Stone
forming
Dalmatians
p
THP
0.21  0.03
0.10  0.03
0.03
GAGS
0.31  0.09
0.22  0.01
0.15
Carvalho M, Lulich JP, Osborne CA, Nakagawa Y. Urology 2003; 62: 566-570
Inhibitors and/or Promoters of Urinary
Crystallization
ROLE OF TAMM-HORSFALL PROTEIN
(FROM A CLINICIAN’S POINT OF VIEW)
MAURÍCIO CARVALHO (BRAZIL)
THP – Uromodulin
Most abundant protein in human urine (50-100 mg/day)
Exclusively expressed in TAL and DCT
Glomerulus
proximal tubule
Collecting duct
distal tubule
descending limb
ascending limb
Dahan et al., J Am Soc Nephrol 2003
Henle’s loop
MCKD/FJHN Italian Consortium
Gian Marco Ghiggeri
Lyon ESPN 2008
ALLELISM of MCKD, FJHN and GCKD
• MCKD
- Dominant tubulo-interstitial nephritis
- Hypostenuria, ESRD, Medullary cysts
- Hyperuricemia and gout
• FJHN
- Phenotypic similarity with MCKD (no medullary cysts)
- Tubulo Interstitial Nephropathy,
- Hyperuricemia and gout
• GCKD
- Glomerular cysts: dilatation of Bowman’s space
- Sporadic or dominant disorder
- Also part of metabolic syndrome (MODY5; HNF-1beta mut.)
Avaliação do efeito da benzobromarona na
supersaturação urinária
Alejandra Adriana Cardoso de Castro
Aline Estacheski
Amanda Silva Nachi
Joana Harumi Morimitsu de Mendonça
Tassiani Francieli Fagundes Gonçalves
Orientador: Prof. Dr. Mauricio de Carvalho
EVALUATION OF THE EFFECTS OF BENZBROMARONE ON URINE
SUPERSATURATION AND NEPHROLITHIASIS RISK FACTORS
1Mauricio
Nachi ,
Carvalho , 2Alejandra AC Castro , 2Aline Estacheski , 2Amanda S
HM Mendonça , 2Tassiani FF Gonçalves , 2Miguel Carlos Riella
2Joana
ABSTRACT
INTRODUCTION AND AIMS
Benzbromarone is a potent uricosuric drug used in the treatment of
primary or secondary hyperuricemia and in the treatment of gout,
independent of its etiology. Hyperuricosuria is a risk
factor that may be involved in uric acid (UA) stone formation. However,
the relationship between UA
excretion and urinary supersaturation (SS) during the use of this drug
remains unknown. Our objective was to explore the effect of
benzbromarone in urinary supersaturation and verify the risk of UA stone
formation.
Citrate, pH, calcium, oxalate and magnesium didn’t change
significantly in the urine. UA and calcium oxalate urinary SS showed
no significant variation during the study. When analyzed by
subgroups (normal subjects vs. kidney stones formers) the same
pattern of data in the blood and urine
was obtained. Six of the 9 stone formers had at least one kidney
stone detected in the first US. At the end of study, US showed no
alterations in both groups.
Mediana; 25%-75%; min-max
Mediana; 25% -75%; min-max
1400
12
11
1200
RESULTS
The group consisted of 9M and 6F, with a mean age of 41.5 ± 11.5 years.
Blood pressure was normal and didn‘t change during the study. There
was a significant reduction in the serum UA, from 5.6±2 (basal) to 2.9±1.3
(sample 2), and to 2.1±1.1 (final, p<0.001). Uricosuria increased from
584.6±235 (basal) to 634.5±189 (final, p=NS). Excretion fraction of UA
significantly increased from a median of 7.02 to 21.4 (p<0.001).
1000
9
Á
cidoúriconau
rina(m
g/dL)
METHODS
An open, experimental prospective study was made. The sample
consisted of 15 subjects, 6
healthy subjects and 9 kidney stone formers patients. Demographic and
clinical data was analyzed, and blood biochemistry and 24-hour urine was
collected at the beginning of the study (basal), after 50 mg of
benzbromarone daily for 7 days (sample 2) and 100 mg of
benzbromarone for another period of 7 days (final). All the participants
had an abdominal ultrasonography (US) at the beginning and at the end
of the experiment.
Á
cidoú
ricon
osang
ue(m
g/dL)
10
8
7
6
5
4
3
800
600
400
200
2
0
1
0
Controle
Pac iente
Grupo
Figure 01 - Blood uric acid variation
D1
D2
D3
-200
Controle
Paciente
D1
D2
D3
Grupo
Figure 02 - Urine uric acid variation
CONCLUSIONS
Benzbromarone caused a significant
reduction in blood UA and an increase in excretion fraction of UA.
Uricosuria, calcium oxalate urinary SS, and US didn’t change
significantly during the study. More long-term studies are need to
verify the safety of benzbromarone in the treatment of hyperuricemia
and its effects on urine SS and nephrolithiasis risk.
1 Pontifícia Universidade Catolica do Parana – Brazil, Universidade Federal do Parana –
Brazil.
2- Pontifícia Universidade Catolica do Parana – Brazil.
Objetivos
• Avaliar o efeito da benzobromarona na
supersaturação urinária e na bioquímica
sanguínea;
• Verificar o risco de formação de cálculos
renais de ácido úrico.
Metodologia
• Delineamento experimental de ensaio clínico
• Local: Fundação Pró-Renal
• Participantes: 15
– 6 pacientes hígidos
– 9 pacientes com história de nefrolitíase
acompanhados no ambulatório da instituição
Metodologia
• Critérios de inclusão:
– Ambos os sexos
– Acima de 18 e abaixo de 60 anos
– Capazes de manter abstinência alcoólica durante o
tratamento
– Capazes de seguir orientação dietética
– Capazes de se comprometerem em fazer uso
correto da medicação
Metodologia
• Critérios de exclusão:
– Uso de medicações que alteram a supersaturação
urinária
– Uso de drogas que fazem interação medicamentosa
com a benzobromarona
– Infecção urinária ativa
– Crise renal no momento da pesquisa
– Alterações nos testes de função hepática e/ou renal
– História prévia de hepatopatia e/ou doença renal
grave;
– Hipertensão arterial sistêmica descontrolada;
– Incapacidade de aderir à medicação ou
impossibilidade de ir às consultas médicas.
Metodologia
• Antes do estudo
– Avaliação nutricional
– Dieta com restrição protéica
• Dia 1
–
–
–
–
Amostras de urina de 24 horas e de sangue
Ultrassonografia
Aferição da pressão arterial
Início da tomada de 50 mg de benzobromarona
diariamente por uma semana
Metodologia
• Dia 7
– Amostras de urina de 24 horas e de sangue
– Aferição da pressão arterial
– Aumento da dosagem para 100 mg de
benzobromarona por mais 7 dias
• Dia 14
– Amostras de urina de 24 horas e de sangue
– Aferição da pressão arterial
– Ultrassonografia
Metodologia
50 mg
Dia 1
100 mg
Dia 7
Dia 14
Resultados
Resultados
Resultados
Mediana; 25%-75%; min-max
12
11
10
Ácido úrico no sangue (mg/dL)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Controle
Paciente
Grupo
D1
D2
D3
Resultados
URICOSÚRIA
Mediana; 25%-75%; min-max
1400
1400
1200
1200
800
1000
600
800
mg/dia
Ácido úrico na urina (mg/dL)
1000
400
200
600
400
0
200
-200
Controle
Paciente
Grupo
D1
D2
D3
0
BASAL
50 mg
100 mg
Excretion fraction of UA significantly increased from a median of 7.02 to 21.4 (p<0.001)
Alopurinol, Benzobromarona ou a Associação de
ambos no tratamento de pacientes com Gota: Análise
de uma série ambulatorial.
• O objetivo deste estudo foi descrever o perfil de uma
amostra de pacientes portadores de gota úrica tratados com
alopurinol, benzobromarona ou com a combinação destes
dois agentes e descrever o impacto destas drogas na redução
da uricemia.
• O estudo avaliou 48 pacientes com diagnóstico confirmado de
gota, atendidos no Ambulatório de Reumatologia do Hospital
de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, durante os
anos de 2009 e 2010.
Tabela 1. Dados clínicos e
epidemiológicos (n=48).
Características
Valores (n, %)
Sexo masculino
47 (97,9%)
Idade em anos (média ± desvio padrão)
56,6 ± 11,4
Etilismo
18 (37,5%)
Tabagismo
Hipertensão arterial (P.A. ≥ 140/90 mmHg)
Diabetes mellitus (glicemia de jejum > 126 mg/dl)
4 (8,3%)
38 (79,1%)
10 (21%)
Hipertrigliceridemia ( ≥ 150 mg/dl)
20 (41,6%)
Obesidade (I.M.C. ≥ 30)
9 (18,75%)
Osteoartrite
16 (33,3%)
História familiar positiva
8 (16,7%)
Fator desencadeante presente
23 (48%)
Crise em primeira metatarsofalangeana (podagra)
35 (73%)
Gota tofácea crônica
23 (48%)
Figura 1. Uricemia basal e pós-tratamento (n=48)
14
Ácido úrico sérico (mg/dl)
12
10
8
6
4
2
0
Ac ur basal total
Ac ur final total
Figura 2. Uricemia pós tratamento com alopurinol (A),
benzobromarona (B) ou combinação das drogas (A+B).
10
*
Ácido úrico sérico (mg/dl)
8
6
4
2
0
Uricemia final A
27
Uricemia final B
4
Uricemia final A+B
7
* = p<0,01 - Uricemia final A vs. final B ou A+B.
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Retirado da lista de fatores de
risco tradicionais
Requiem for gouty nephropathy.
Beck LH.
Kidney Int. 1986 Aug;30(2):280-7.
Nefropatia crônica do urato
• Hiperuricemia é ocorrência comum em pacientes
com doença renal crônica.
• Em pacientes com gota é alta a freqüência de
insuficiência renal.
• Relação causal entre hiperuricemia e doença
renal tem sido obtida apenas em modelos
experimentais.
• Embora exista uma nefropatia por depósito de
urato no interstício renal e seja demonstrada na
histopatologia, raramente tem conseqüências
clínicas.
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Ácido úrico e HAS
3
2
1.89
1
Per 1 mg/dL: 1.25
0
1.5-3.3
3.4-3.9
4.0-4.5
Plasma uric acid (mg/dL)
Forman, Arch Intern Med 2009
4.6-8.8
-6 mm
Feig, JAMA 2008
– Right now there are not sufficient data to recommend
the treatment of asymptomatic hyperuricemia.
– Allopurinol is not a benign drug, and may occasionally
precipitate a hypersensitivity syndrome that can be
fatal.
– The data reviewed in this article are the basis for a
hypothesis that still needs to be tested.
Ácido úrico – Hiperuricemia - gota
• Por que houve a mutação da uricase?
• Como é a excreção renal do ácido úrico?
• Ácido úrico e doença renal
– Nefrolitíase
– Nefropatia aguda por ácido úrico
– Nefropatia crônica
• Ácido úrico e risco cardiovascular
• Peculiaridades do Tx da gota na DRC
Terapia antihiperuricêmica
1.
2.
3.
4.
Trate a crise aguda
Colchicina para profilaxia
Inibidor da xantina oxidase ou uricosúrico
Cheque outros problemas
– Hipertensão
– Obesidade
– Alcoolismo
Candidatos para uso de drogas uricosúricas
•
•
•
•
•
Pacientes com adesão ao tratamento
Abaixo de 60 anos
Boa função renal *
Sem história de cálculo renal *
Hipoexcretores de ácido úrico
Benzobromarona
• A meia-vida da benzobromarona é curta (~ 3 horas);
Porém, um metabólito, 6-hidroxibenzobromarona,
tem meia vida bem maior (até 30 horas)
• Cuidado em pacientes com história de litíase renal.
• Está contra-indicada em pacientes com insuficiência
renal e/ou hepatopatia, hiperprodutores e em >60
anos (?).
• Efetiva em pacientes com insuf. renal moderada
Benzobromarona (Narcaricina  - comp 100 mg):
• Doses de 100 -300 por dia, em duas doses diárias.
• Efeitos colaterais mais comuns: Gastrointestinais (náuseas,
vômitos, dor abdominal, diarréia) e como mais raros, a
ocorrência de depósitos corneanos, polineurite, bloqueio AV
(a benzobromarona pertence ao mesmo grupo químico da
amiodarona)
• Risco estimado de hepatotoxicidade na Europa: 1 em 17 000
pacientes
• Alopurinol
– Rash cutâneo: 2%
– Síndrome DRESS: 1 in 56 000
Candidatos para usar Alopurinol
• Todo mundo, exceto
– Hipersensibilidade
– Tomando azatioprina
• Alopurinol
– Uma tomada ao dia
– Poucas interações droga-droga
– Efetivo na insuficiência renal*
• Azatioprina e a mercaptopurina são
metabolizadas pela xantina oxidase
• Administração concomitante pode resultar em
neutropenia grave
– Reduzir a dose de alopurinol ~ 75%
Allopurinol
• Approved from 100mg to 800mg daily
– The maximum dose is not based on additional
toxicity, but rather on limited data
• 65% of prescriptions are for ≤ 300mg
– Approximately 40% of patients achieve goal urate
levels with ≤ 300mg/day
– Recent study of gout patients with CrCL >50ml/min
revealed 78% had uric acid ≤ 5.0 mg/dl when
allopurinol increased to 600mg/day
Sarawate et al. Mayo Clin Pro 2006
Becker et al. NEJM 2005
Schumacher et al.. Arthritis Rheum 2008
Reinders et al. Ann Rheum Dis 2009
Subjects Requiring Treatment for Gout Flares
Becker, M. et al. N Engl J Med 2005;353:2450-2461
Febuxostat
• Dosing
– Recommended initial dose of 40mg daily
– May titrate to 80mg daily after 2 weeks if serum
uric acid >6.0 mg/dl
– Approved in Europe to 120mg daily
– No dose adjustment needed if creatinine
clearance >30ml/min
– Safe in mild to moderate hepatic impairment
– Avoid in combination with azathioprine and 6mercaptopurine
Excreção de ácido úrico
• A excreção renal de ácido úrico será
determinada em pacientes selecionados que
tenham gota, como aqueles com história
familial de gota de início em idade precoce,
início antes de 25 anos ou cálculo renal.
Obrigado