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Ipilimumabe
Guia de Manejo de
Reações Adversas
Imunorrelacionadas
Ipilimumabe é indicado para o tratamento de melanoma metastático, ou inoperável, em pacientes adultos que receberam terapia anterior.
Guia de Manejo de Reações
Adversas Imunorrelacionadas
Ipilimumabe é indicado para o tratamento de melanoma metastático, ou inoperável, em pacientes adultos que
receberam terapia anterior.
Ipilimumabe está associado a reações adversas imunorrelacionadas, ou seja, reações adversas inflamatórias
resultantes de atividade imunológica elevada ou excessiva relacionadas ao sistema imunológico,
provavelmente devido a seu mecanismo de ação. As reações adversas imunorrelacionadas, que podem ser
graves ou fatais, podem envolver os sistemas gastrointestinal, hepático, cutâneo, nervoso, endócrino ou outros
órgãos e sistemas.
• Embora a maioria das reações adversas imunorrelacionadas tenham ocorrido durante o período de indução,
reações que iniciaram meses após a última dose de ipilimumabe também foram relatadas.
• Salvo se uma etiologia alternativa tiver sido identificada, sinais e sintomas sugestivos de reações
adversas imunorrelacionadas (diarreia, aumento na frequência de evacuações, fezes com sangue,
elevações nos testes de função hepática, erupções cutâneas e endocrinopatia) devem ser consideradas
inflamatórias e relacionadas a ipilimumabe.
• O diagnóstico precoce e o tratamento apropriado são essenciais, para minimizar as complicações
de ameaça à vida.
• Corticosteroides sistêmicos em altas doses, com ou sem terapia imunossupressora adicional, podem ser
necessários para o tratamento de reações adversas imunorrelacionadas graves.
Como usar este guia
Embora qualquer sistema possa ser afetado, a página a seguir contém um esquema dos sistemas orgânicos
em que as reações adversas imunorrelacionadas podem ser originadas.
As páginas a seguir fornecem orientações sobre como manejar as reações adversas a ipilimumabe
da maneira mais apropriada conforme o sistema orgânico afetado.
Consulte sempre a bula do produto, para uma descrição mais detalhada dos riscos.
Manejo de Reações
Adversas Imunorrelacionadas
As reações adversas imunorrelacionadas associadas a ipilimumabe podem ser
manejadas usando guias específicos de tratamento.
• Dependendo da natureza, as reações adversas imunorrelacionadas, incluindo
os graus 3 e 4, podem geralmente ser manejadas seguindo os 3 passos abaixo:
Leve
• Tratar sintomaticamente.
• Tipos de sintomas que podem apresentar.
• Tratar com corticoesteroides orais (prednisona
1mg/kg uma vez ao dia ou equivalente).
Leve persistente
ou moderada1
• Suspender a próxima dose de ipilimumabe até
que os sintomas se resolvam ou voltem ao
valor basal. Doses suspensas em razão da
reação adversa não devem ser repostas.
• Tratar com corticoesteroides EV em altas
doses (metilprednisolona 2 mg/kg/dia).
Piora dos
sintomas, graves
ou ameaça à vida
Orientar os pacientes sobre:
• Se os sintomas melhorarem, considere
redução gradual de corticoesteroide ao longo
de pelo menos 4 semanas.
• Se os sintomas não responderem dentro de
5 a 7 dias, considerar adição de agente
imunossupressor alternativo.
• Descontinuar ipilimumabe
permanentemente.*
*Nas reações adversas de pele imunorrelacionadas: Grave Grau 3: suspender o tratamento;
Erupção cutânea Grave Grau 4 ou Prurido Grave Grau 3: Descontinuar ipilimumabe.
• A importância de relatar os sintomas imediatamente.
• A importância de não tentar se automedicar sem
consultar o médico.
Em caso de reações adversas imunorrelacionadas:
• Consultar o Guia de Manejo de Reações Adversas
Imunorrelacionadas e a bula do produto.
• Instruir os pacientes a relatar imediatamente para
o médico qualquer sintoma novo, persistente ou
piora do quadro clínico.
Reações Imunorrelacionadas
SISTEMA GASTROINTESTINAL
Sinais e sintomas como:
SISTEMA NEUROLÓGICO
Sinais e sintomas como:
• Diarreia
• Fraqueza uni ou bilateral
• Dor abdominal
• Alterações nos sentidos
• Sangue ou muco nas fezes, com
ou sem febre
• Parestesia
• Sinais de inflamação peritoneal
SISTEMA ENDÓCRINO
• Perfuração intestinal
• Fadiga
• Íleo
• Cefaleia
FÍGADO
• Elevações nos testes de função hepática
• Elevações nos níveis de bilirrubina
PELE
• Prurido
• Erupção cutânea
• Alterações do estado mental
• Dor abdominal
• Hábitos intestinais incomuns
• Hipotensão
• Testes da função da tireoide e/ou de
bioquímica sérica/eletrólitos anormais
GASTROINTESTINAL
Enterocolite Imunorrelacionada
• Ipilimumabe está associado a reações gastrointestinais graves imunorrelacionadas. Fatalidades
decorrentes de perfuração gastrointestinal foram relatadas em estudos clínicos.
• Orientar os pacientes a relatar imediatamente alteração no número de evacuações.
• Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas gastrointestinais que possam ser indicativos de colite
ou perfuração gastrointestinal imunorrelacionada.
• A apresentação clínica pode incluir diarreia, aumento da frequência de evacuações, dor abdominal ou
hematoquezia, com ou sem febre.
• Suspender ipilimumabe em pacientes com diarreia ou colite moderadas que não são controladas com
tratamento médico ou que persistirem/recorrerem por 5-7 dias.
• Descontinuar permanentemente ipilimumabe em pacientes com sintomas graves (dor abdominal, diarreia
grave ou alteração significativa no número de evacuações, sangue nas fezes, hemorragia gastrointestinal,
perfuração gastrointestinal).
• Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária.
GASTROINTESTINAL
Sinais e sintomas como:
• Diarreia
• Dor abdominal
• Sangue ou muco nas fezes, com ou sem febre
• Sinais de inflamação peritoneal
• Perfuração intestinal
• Íleo
Diarreia ou colite ocorrendo após o início do tratamento com ipilimumabe devem ser
imediatamente avaliadas para excluir infecção ou outra etiologia alternativa.
A menos que uma etilogia alternativa seja identificada, sinais e/ou sintomas de
enterocolite devem ser considerados imunorrelacionados.
Leve a Moderada (Grau 1 ou 2)
CONDUTA
Permanecer com
ipilimumabe
• Aumento no número de evacuações, em
até 6 evacuações ao dia
• Tratamento sintomático
(ex: loperamida, reposição de líquido)
• Dor abdominal
• Monitoramento cuidadoso
ACOMPANHAMENTO
Resolução dos Sintomas
• Acompanhar o paciente normalmente
• Sangue ou muco nas fezes
Leve a Moderada Persistente
por 5-7 dias
• Aumento no número de evacuações, em
até 6 evacuações ao dia
• Dor abdominal
Suspender a Dose Programada de
ipilimumabe
• Iniciar terapia com corticosteroide oral
(ex: prednisona 1mg/kg uma vez ao dia
ou equivalente)
Resolução dos Sintomas
aos Graus 0 – 1 ou Retorno ao Basal
• Ipilimumabe pode ser reiniciado na
próxima dose programada
• Doses suspensas em razão da reação
adversa não devem ser repostas
• Sangue ou muco nas fezes
Grave ou com Ameaça à Vida
(Grau 3 ou 4)
Descontinuar ipilimumabe
Permanentemente
• Aumento no número de evacuações
acima de 7 evacuações ao dia
• Descartar perfuração intestinal; se presente,
não administrar corticosteroide
• Sinais de inflamação peritoneal
consistentes com perfuração intestinal
• Considerar avaliação endoscópica
• Íleo
• Febre
• Iniciar terapia com corticosteroide EV em
altas doses imediatamente
(ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia)
Resolução dos Sintomas
• Continuar com corticosteroide até
melhoria leve e reduzir corticosteroide ao
longo de pelo menos um mês
Sintomas Não Respondem
Dentro de 5-7 Dias
• Avaliar continuamente quanto a
evidências de perfuração
gastrointestinal ou peritonite
• Considerar repetir endoscopia
• Considerar adição de agente
imunossupressor alternativo se
enterocolite refratária a esteroide, a
menos que contraindicado ou suspeita
de perfuração gastrointestinal ou sepse
(ex: dose única de infliximabe 5mg/kg)
Gastrointestinal
DETERMINAR A GRAVIDADE
DA ENTEROCOLITE
HEPÁTICA
Hepatite Imunorrelacionada
• Ipilimumabe está associado a hepatotoxicidade grave relacionada ao sistema imunológico.
Insuficiência hepática fatal foi relatada em estudos clínicos.
• Monitorar os testes de função hepática (TFH) e avaliar sinais e sintomas de hepatite, antes
de cada dose de ipilimumabe.
• Suspender a dose de ipilimumabe em pacientes com elevações moderadas nos níveis de
transaminase (AST ou ALT > 5 a ≤ 8 x LSN) ou bilirrubina total (> 3 a ≤ 5 x LSN).
• Descontinuar ipilimumabe permanentemente nos seguintes casos:
- Elevações graves em aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase
(ALT) > 8 x LSN.
- Elevações de bilirrubina total > 5 x LSN.
- Sintomas de hepatotoxicidade.
• Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária.
LSN = Limite Superior da Normalidade
HEPATOTOXICIDADE
AVALIAR A FUNÇÃO HEPÁTICA, ANTES DE CADA DOSE DE IPILIMUMABE
Anormalidades laboratoriais como:
• Elevações nos testes de função hepática e elevações nos níveis de bilirrubina podem
ocorrer na ausência de sintomas clínicos.
Em pacientes com hepatotoxicidade, outras causas de lesão hepática, incluindo infecções,
progressão de doença ou medicação concomitante devem ser excluídas e os testes de função
hepática devem ser monitorados até resolução.
A menos que uma etilogia alternativa seja identificada, anormalidades laboratoriais
consistentes com hepatite devem ser consideradas imunorrelacionadas.
CONDUTA
ACOMPANHAMENTO
Moderada (Grau 2)
Suspender a Dose Programada
de ipilimumabe
Melhora de TFH
(AST e ALT < 5 x LSN) e
Bilirrubina Total < 3 x LSN)
• AST ou ALT > 5 a ≤ 8 x LSN ou
Bilirrubina Total > 3 a ≤ 5 x LSN
suspeitas de estarem relacionadas
a ipilimumabe
• Descartar possibilidade de
infecções, progressão de doença
ou medicamentos concomitantes
• Monitorar TFH até a resolução
• Ipilimumabe pode ser reiniciado na
próxima dose programada
• Doses suspensas em razão da reação
adversa não devem ser repostas
Resolução dos Sintomas
e Melhora Sustentada ou
Normalização de TFH
Grave ou com ameaça
à vida (Grau 3 ou 4)
• AST ou ALT > 8 x LSN e/ou
Bilirrubina Total > 5 x LSN
suspeitas de estarem relacionadas
a ipilimumabe
Descontinuar ipilimumabe
Permanentemente
• Descartar a possibilidade de
infecções, progressão de doença
ou medicamentos concomitantes
• Iniciar terapia com corticosteroide
EV em altas doses imediatamente
(ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia)
• Monitorar TFH até a resolução
• Reduzir corticosteroide ao longo
de pelo menos um mês
• Elevações nos TFH durante a redução
podem ser manejadas com aumento
na dose de corticosteroide e uma
redução mais lenta
Elevações Significativas de TFH
Refratárias a Corticosteroides
• Considerar adição de agente
imunossupressor alternativo ao regime de
corticoesteroide, exceto se
contraindicado (ex: micofenolato mofetil)
Hepática
DETERMINAR A GRAVIDADE
DA HEPATOTOXICIDADE
CUTÂNEA
Dermatite Imunorrelacionada
• Ipilimumabe está associado a reações adversas cutâneas graves que podem ser imunorrelacionadas.
Necrólise epidérmica tóxica fatal foi relatada em estudos clínicos.
• Prurido e erupção cutânea induzidos por ipilimumabe devem ser manejados com base
na gravidade.
• Monitorar os pacientes para as manifestações mais comuns de dermatite imunorrelacionada, como
erupção cutânea e prurido.
• Suspender ipilimumabe em pacientes com erupção cutânea moderada a severa (Grau 3)
ou prurido disseminado/intenso, independentemente da etiologia.
• Descontinuar ipilimumabe permanentemente, para casos de erupção cutânea de ameaça
à vida (Grau 4, incluindo síndrome de Stevens-Johnson), ou prurido disseminado grave que interfere
nas atividades diárias ou exige intervenção médica.
• Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária.
ERUPÇÕES CUTÂNEAS
Sinais e sintomas como:
• Prurido
• Erupção cutânea
A menos que uma alternativa etiológica tenha sido identificada, sinais
e sintomas de dermatite devem ser considerados imunorrelacionados.
DETERMINAR A GRAVIDADE
DA REAÇÃO CUTÂNEA
Leve a Moderada (Grau 1 ou 2)
• Rash não localizado (difuso, inferior
a 50% da superfície corporal)
CONDUTA
Permanecer com
ipilimumabe
• Tratamento sintomático
(ex: anti-histamínico)
ACOMPANHAMENTO
Resolução dos Sintomas
• Acompanhar o paciente normalmente
Erupção Cutânea ou Prurido Leve
a Moderado Persistente por 1-2
Semanas Sem Melhora com
Corticosteroides Tópicos
• Iniciar terapia com corticosteroides via
oral (ex: prednisona 1mg/kg uma vez ao
dia ou equivalente)
• Reação cutânea
Prurido Grave (Grau 3) ou
Erupção Cutânea com
ameaça à vida (Grau 4)
• Ex: Síndrome de Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica, rash
com ulceração profunda da derme,
manifestações necróticas, bolhosas
ou hemorrágicas, ou prurido
disseminado interferindo nas
atividades da vida diária
Suspender a Dose Programada
de ipilimumabe
• Iniciar terapia com corticosteroide
oral (ex: prednisona 1mg/kg uma
vez ao dia ou equivalente)
Descontinuar ipilimumabe
Permanentemente
• Iniciar terapia com
corticosteroide EV em
altas doses imediatamente
(ex: metilprednisolona
2mg/kg/dia)
Resolução dos Sintomas para Leve
(Grau 1) ou Retorno ao Basal
• ipilimumabe pode ser reiniciado na
próxima dose programada
• Doses suspensas em razão da reação
adversa não devem ser repostas
Resolução dos Sintomas
• Reduzir corticosteroide ao
longo de pelo menos um mês
Cutânea
Grave (Grau 3)
NEUROLÓGICA
Neuropatias Imunorrelacionadas
• Ipilimumabe está associado a reações adversas neurológicas graves imunorrelacionadas. Síndrome
de Guillain-Barré fatal foi relatada em estudos clínicos.
• Pacientes devem ser aconselhados a reportar imediatamente sinais e sintomas de fraqueza muscular
e neuropatia sensorial.
• Monitorar os pacientes com sinais e sintomas de neuropatia sensorial e motora.
• Suspender ipilimumabe em pacientes com neuropatia motora não explicada, fraqueza muscular ou
neuropatia sensorial moderada (Grau 2) .
• Descontinuar permanentemente ipilimumabe em casos de nova ocorrência
ou agravamento de neuropatia motora e sensorial grave.
• Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária.
NEUROLÓGICAS
Sinais e sintomas como:
• Fraqueza uni ou bilateral
• Alterações nos sentidos
• Parestesia
Causas não inflamatórias, como progressão da doença, infecções, síndromes metabólicas
e uso de medicação concomitante devem ser excluídas.
A menos que uma alternativa etiológica tenha sido identificada, sinais e sintomas
de neuropatia devem ser considerados imunorrelacionados.
DETERMINAR A GRAVIDADE
DA REAÇÃO NEUROLÓGICA
Neuropatia Motora Moderada
(Grau 2)
• Com ou sem comprometimento
sensorial
CONDUTA
ACOMPANHAMENTO
Suspender a Dose Programada
de ipilimumabe
Resolução dos Sintomas
a Níveis Basais
• Iniciar intervenção médica
apropriada
• Ex: sintomas moderados e clinicamente
detectáveis, sem impacto nas
atividades da vida diária
Neuropatia Motora Grave ou com
ameaça à vida (Grau 3 ou 4)
• Considerar como relacionada
ao sistema imunológico
• Ipilimumabe pode ser reiniciado na
próxima dose programada
• Doses suspensas em razão da reação
adversa não devem ser repostas
Descontinuar ipilimumabe
Permanentemente
• Iniciar terapia com corticosteroide
EV em altas doses imediatamente
(ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia)
Neuropatia Sensorial Grave ou
com ameaça à vida (Grau 3 ou 4)
• Com suspeita de relação com
ipilimumabe
Neurológica
• Tratar conforme diretrizes
institucionais para manejo
de neuropatia
Descontinuar ipilimumabe
Permanentemente
• Iniciar terapia com corticosteroide
EV em altas doses imediatamente
(ex: metilprednisolona 2mg/kg/dia)
• Tratar conforme diretrizes
institucionais para manejo
de neuropatia
Resolução dos Sintomas
• Continuar corticosteroide ao longo
de pelo menos um mês
ENDÓCRINA
Endocrinopatia Imunorrelacionada
• Ipilimumabe pode causar inflamação dos órgãos do sistema endócrino, manisfestada como hipofisite,
hipopituitarismo, insuficiência adrenal e hipotireoidismo. A experiência clínica com endocrinopatia
associada a ipilimumabe é limitada.
• Monitorar testes de função de tireoide, avaliar sinais e sintomas de endocrinopatia, antes
de cada dose de ipilimumabe.
• Pacientes devem ser avisados a reportar imediatamente sintomas como cefaleia, fadiga, defeitos no
campo visual, mudanças de comportamento e hipotensão.
• Crise adrenal como causa dos sintomas do paciente deve ser excluída.
• Suspender ipilimumabe se os exames de imagem da hipófise ou testes laboratoriais
de função endócrina estiverem anormais.
• Terapia com altas doses de corticosteroide pode ser necessária.
ENDÓCRINO
Sinais e sintomas como:
• Fadiga
• Testes da função da tireoide e/ou
de bioquímica sérica/eletrólitos anormais
• Cefaleia
• Dor abdominal
• Alterações do estado mental
• Hipotensão
• Hábitos intestinais incomuns
Pacientes podem apresentar sintomas não específicos, que podem ser semelhantes
a outras causas, como metástase cerebral ou doença subjacente.
A menos que uma alternativa etiológica tenha sido identificada, sinais e sintomas
de endocrinopatias devem ser considerados imunorrelacionados.
DETERMINAR A GRAVIDADE
DA ENDOCRINOPATIA
CONDUTA
ACOMPANHAMENTO
Moderada a ameaça à vida (Grau 2 a 4)
Suspender a dose programada
de iipilimumabe
Resolução dos sintomas ou testes
laboratoriais e melhora evidente do
paciente
• Sinal de crise adrenal, como
desidratação grave, hipotensão
ou choque
• Iniciar terapia EV imediata com
corticosteroides com atividade
mineralocorticoide
• Ipilimumabe pode ser reiniciado
• Iniciar redução de corticosteroides ao
longo de pelo menos 1 mês
• Avaliar o paciente quanto à presença
de sepse ou infecções
Moderada a ameaça à vida (Grau 2 a 4)
• Sinal de insuficiência adrenal,
sem crise adrenal
Suspender a dose programada
de ipilimumabe
• Considerar investigações adicionais,
incluindo avaliação laboratorial e por
imagem
• Ipilimumabe pode ser reiniciado
• Iniciar redução de corticosteroides
ao longo de pelo menos 1 mês
Endócrina
• Se a imagem da hipófise ou testes
laboratoriais de função endócrina
estiverem anormais, recomenda-se
iniciar curto curso de terapia com
corticosteroide em altas doses
(ex.: dexametasona 4 mg a cada
6 h ou equivalente).
Deve-se omitir a dose programada
de ipilimumabe e iniciar reposição
hormonal apropriada
Resolução dos sintomas ou testes
laboratoriais e melhora evidente
do paciente
OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS
IMUNORRELACIONADAS
As seguintes reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, clinicamente
significantes, ocorreram em pacientes que estavam recebendo ipilimumabe.
Sangue e Linfático
• eosinofilia
• anemia hemolítica
Endócrino
• tireoidite
autoimune
Cardiovascular
• angiopatia
• miocardite
• arterite temporal
• vasculite
Ocular
• blefarite
• conjuntivite
• episclerite
• irite
• esclerite
• uveíte
Gastrointestinal
• pancreatite
Renal e Urinário
• nefrite
Infecções
• meningite
Respiratório
• pneumonite
Musculoesquelético
• artrite
• polimialgia
reumática
Pele
• psoríase
• vasculite
leucocitoclástica
• Se graves, essas reações podem necessitar de tratamento com corticosteroides em altas doses,
além de descontinuação de ipilimumabe.
• Para a uveíte, irite ou episclerite relacionadas a ipilimumabe, colírio
de corticosteroide deve ser considerado conforme indicado do ponto de vista médico.
Versão 1: Março/2013
IPILIMUMABE
Referências Bibliográficas: 1. Bula do Produto. 2. Hodi, F. et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. NEJM 2010.
Material integrante do Plano de Gerenciamento de Risco de Ipilimumabe.
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