Farmacos tratamento da asma

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
08)
TRATAMENTO FARMACOLOGICO DA ASMA
A asma é uma doença caracterizada pela inflamação
crônica das vias aéreas, envolvendo particularmente
mastócitos, eosinófilos e linfócitos T. Em indivíduos
suscetíveis, esta inflamação causa episódios recorrentes de
broncoespasmos, dispnéia, opressão torácica e tosse
predominantemente noturna ou no início da manhã. Estes
sintomas estão invariavelmente associados à limitação
generalizada do fluxo aéreo, que pode reverter-se
espontaneamente ou sob tratamento. A inflamação está
relacionada também com a hiper-reponsividade brônquica a
vários estímulos alérgicos e não alérgicos. Seu curso clínico é
caracterizado por exacerbações e remissões.
Broncodilatadores:
a) Agonistas beta2-adrenérgico (salbutamol – Aerolin,
terbutalina – Brycanil, salmeterol, fenoterol – Berotec):
Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos são os
melhores fármacos para aliviar os ataques repentinos de asma
(fármacos de resgate) e prevenir os ataques que o exercício
possa causar. Ao estimularem os receptores beta-adrenérgicos,
causam a broncodilatação e inibição da função de várias
células inflamatórias. Esses fármacos estimulam receptores do
tipo beta2-adrenérgicos da membrana celular, resultando em
aumento do AMPC intracelular, que causa relaxamento da
musculatura lisa, aumento da freqüência do batimento ciliar e
redução da viscosidade do muco. Por causa da presença dos
receptores beta2-adrenérgicos em muitos tecidos, efeitos
indesejáveis ocorrem pela absorção sistêmica destes agonistas.
A prevenção de tais efeitos pela redução da concentração
plasmática da droga é uma das vantagens da administração
dos beta-agonistas por via inalatória.
Os broncodilatadores que atuam seletivamente sobre os
receptores beta2-adrenérgicos, que se encontram, sobretudo
nas células pulmonares, têm poucos efeitos nos restantes dos
órgãos. Esses broncodilatadores, como o albuterol, provocam
menos efeitos secundários que os broncodilatadores que atuam
sobre todos os receptores beta-adrenérgicos (como no caso da
adrenalina, que atualmente não é mais usada para esse fim).
Nesse último caso, o efeito adverso mais comum são:
- tremor: devido à ativação dos receptores beta2 no
músculo esquelético;
- taquicardia e arritmia: devido à vasodilatação com
taquicardia reflexa, e estímulo beta2 no coração; e
- vasodilatação periférica.
Os agonistas podem ser classificados ainda em agentes de
ação curta ou longa. Essa subdivisão é útil sob o ponto de
vista farmacológico, porque os agonistas de ação curta
(albuterol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol) são usados
apenas para o alívio sintomático da asma, enquanto os de ação
longa (salmeterol) são utilizados profilaticamente no controle
da doença.
É importante ressaltar que a estimulação dos receptores
beta2-adrenérgicos inibe a função de várias células
inflamatórias, incluindo os mastócitos, basófilos, eosinófilos,
neutrófilos e linfócitos. Em geral, a estimulação dos
receptores beta2-adrenérgicos dessas células provoca elevação
do AMPc celular, desencadeando uma série de reações de
Tratamento
farmacológico:
O
tratamento
farmacológico da asma consiste basicamente na administração
por aerossóis de:
1) Broncodilatadores:
agonistas
beta2-adrenérgicos,
xantinas e antagonistas dos receptores muscarínicos; e
2) Antiinflamatórios: glicocorticóides.
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Marcelo A. Cabral
sinalização que levam à inibição da liberação dos mediadores
inflamatórios e das citocinas.
b) Xantinas (teofilina,
fosfodiesterases.
aminofilina)
–
inibidores
das
A teofilina é outro fármaco que produz broncodilatação,
porém menos eficaz do que os agonistas beta-adrenérgicos. A
teofilina inibe as enzimas fosfodiesterases (PDE) III e IV, que
são as responsáveis por catalizarem a decomposição do AMPc
e do GMPc. Isso aumenta os níveis de AMPc e GMPc nas
células da musculatura lisa brônquica e nas células
inflamatórias, o que facilita a transdução dos sinais efetivada
por estas vias.
Além disso, a teofilina também é um antagonista
competitivo dos receptores da adenosina, que pode atuar como
autacóide. Geralmente, administra-se por via oral e encontrase em várias apresentações, desde comprimidos de ação
imediata e xaropes, até cápsulas e comprimidos de libertação
controlada e ação prolongada. Nos EUA, esse fármaco foi
praticamente relegado como uma terceira opção para os
pacientes com asma difícil de controlar com outros
mediadores. Quando se verifica um ataque grave de asma,
pode administrar-se a teofilina por via endovenosa.
O valor da teofilina no sangue pode ser medido em
laboratório e deve ser rigorosamente controlado por um
médico (manter entre 10 a 20 microgramas/mililitro), dado
que uma quantidade muito reduzida do fármaco no sangue
proporciona escassos resultados, enquanto uma quantidade
excessiva pode provocar uma freqüência cardíaca anormal ou
convulsões potencialmente mortais. Uma pessoa com asma
que toma teofilina pela primeira vez pode sentir náuseas
ligeiras ou nervosismo. Ambos os efeitos secundários
desaparecem, geralmente, quando o organismo se adapta ao
fármaco. Quando se tomam doses maiores, produz-se muitas
vezes um aumento da freqüência cardíaca ou palpitações. A
pessoa pode também experimentar insônia, agitação, vômitos
e convulsões.
c) Antagonistas de receptores muscarínicos (atropina,
ipratrópio)
Os fármacos anticolinérgicos, como a atropina e o
brometo de ipratrópio, impedem que a acetilcolina provoque
a contração do músculo liso e a produção de mucosidade
excessiva nos brônquios. Estes fármacos ajudam a alargar
ainda mais as vias aéreas nos doentes que já receberam
agonistas dos receptores beta2-adrenérgicos. Contudo, são
pouco eficazes para o tratamento da asma.
O subgrupo de pacientes asmáticos que apresentam
exacerbações psicogênicas pode ter resposta particularmente
favorável ao ipatrópio. A broncodilatação produzida pelo
ipatrópio nos pacientes asmáticos desenvolve-se mais
lentamente e, em geral, é menos intensa do que a induzida
pelos agonistas adrenérgcos. A variabilidade da resposta dos
indivíduos asmáticos ao ipatrópio reflete provavelmente as
diferenças de potência do tônus parassimpático e no grau
com que a ativação reflexa das vias colinérgicas participa da
geração dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a
utilidade do ipatrópio deve ser avaliada caso a caso por uma
experiência terapêutica.
O tratamento simultâneo com ipatrópio e agonistas
beta2-adrenérgicos
possibilita
uma
broncodilatação
ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida
com apenas um desses agentes na asma basal.
Antiinflamatórios:
a) Glicocorticóides:
Os pacientes asmáticos que necessitam de 4 ou mais doses
semanais de agonistas beta2-adrenérgicos inalados são
considerados como candidatos aos glicocorticóides inalados,
tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e
fluticasona.
Os corticosteróides evitam a resposta inflamatória do
organismo e são excepcionalmente eficazes para reduzir os
sintomas da asma. Esses agentes não relaxam a musculatura lisa
das vias respiratórias e, por essa razão, têm pouco efeito na
bronco constrição aguda. Por outro lado, esses fármacos são
especialmente eficazes para inibir a inflamação das vias
respiratórias. Quando são tomados durante períodos
prolongados, os corticosteróides reduzem, gradualmente, as
probabilidades dos ataques de asma, tornando as vias aéreas
menos sensíveis a certos estímulos.
O glicocorticóide se liga ao receptor intracelular e este
sofre uma mudança conformacional expondo o domínio de
ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o núcleo e se
liga ao DNA. Ocorre então a repressão de genes específicos
responsáveis pela síntese de algumas proteínas envolvidas na
inflamação tais como a COX-2 e citocinas, além de indução da
sínteses de lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e
como antiinflamatório, pois inibe a fosfolipase A2, que é a
responsável pela degradação dos fosfolipídeos da membrana
celular com formação de ácido arquidônico. Esse mecanismo de
ação promove uma redução na formação das citocinas,
particularmente aquelas produzidas pelos linfócitos Th2,
diminuição da ação dos eosinófilos e outras células
inflamatórias, e formação reduzida de prostaglandinas.
Esses fármacos são mais utilizados profilaticamente
para controlar a asma, em vez de para reverter os sintomas
agudos da doença. Ao estabelecer a dose ideal do fármaco,
deve-se ter em mente que o grau máximo de melhora da função
pulmonar pode ocorrer apenas depois de várias semanas de
tratamento.
No entanto, o uso prolongado de corticosteróides, por via
oral ou em injeção, pode provocar escassa capacidade de cura
das feridas, desenvolvimento insuficiente do crescimento das
crianças, perda de cálcio dos ossos, hemorragia no estômago,
cataratas prematuras, elevadas concentrações de açúcar no
sangue, fome, aumento de peso e perturbações mentais. Os
principais efeitos colaterais incluem: rouquidão, candidíase de
boca ou garganta, além dos já citados para os corticosteróides
sistêmicos.
Os corticosteróides por via oral ou injetados (sistêmicos)
podem ser administrados durante uma ou duas semanas para
aliviar um ataque grave de asma.
Geralmente, prescrevem-se corticosteróides por inalação para
uso prolongado, dado que esta forma fornece 50 vezes mais
fármaco aos pulmões do que ao resto do organismo.
Os corticosteróides por via oral prescrevem-se para um
tratamento de longa duração somente quando nenhum outro
tratamento consegue controlar os sintomas.
b) Cromogligato dissódico - Cromolim:
O cromoglicato dissódico, parece ser capaz de reduzir a
liberação de mediadores por sua ação sobre a membrana dos
mastócitos e basófilos. Trata-se de fármaco de uso profilático
que não deve ser usado durante as crises.
O cromoglicato e o nedocromil inibem a liberação, por
parte dos mastócitos, de substâncias químicas inflamatórias e
fazem com que as vias aéreas sejam menos propensas a
contrair-se. São úteis para prevenir os ataques, mas não para os
tratar. Estes fármacos são especialmente úteis nas crianças e nos
doentes que sofrem de asma induzida pelo exercício. São muito
seguros, mas relativamente caros e devem ser tomados
regularmente, inclusive quando a pessoa está livre dos sintomas.
Antagonistas dos receptores de leucotrienos: Zafirlukast,
Prankulast e Montelukast
Esses agentes funcionam, bloqueando a interação dos
leucotrienos (LTs) com o receptor cis-LT1, bloqueando, assim,
a resposta do órgão-alvo aos LTs.
A evidência para o papel dos cisteinil-LTs (LTC4,
LTD4, e LTE4) na asma é a presença deles no pulmão humano,
após broncoprovocação e a capacidade de induzir características
da asma, como broncoespasmo, secreção de muco, transporte de
muco diminuído, migração de eosinófilos para o pulmão e
proliferação de músculo liso. Além disso, o desenvolvimento
dos antagonistas de receptores somou dados sobre o papel
importante desses mediadores na asma.
Inibidores de síntese de leucotrienos – Zileuton
Uma abordagem também promissora para o tratamento
de asma é diminuir a formação dos leucotrienos. Os cisteinil-Ts
são derivados do metabolismo do ácido aracdônico pela 5lipoxigenase (5-LO). Várias drogas que inibem a ação da 5-LO
estão em desenvolvimento e testes, por exemplo ZD-2138 e
ABT-761. O zileuton está disponível para o uso clínico e é o
inibidor da 5-LO mais estudado, incluído em vários trabalhos
clínicos. O tratamento com zileuton proporcionou melhora da
função pulmonar, redução dos sintomas, redução do uso de bagonistas e das exacerbações de asma.
Referências Bibliográficas
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