Síntese e avaliação farmacológica de candidatos a fármacos

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Síntese e avaliação farmacológica de candidatos a fármacos antivirais
derivados do isosorbídeo para os vírus da dengue e hepatite C
*1
1
1
Aline C. Portela (PG), Letícia G. de Oliveira (IC), Pedro Henrique R. A. Azevedo (IC), Bruna C.
2
2
3
3
3
Zorzanelli (PG), Sérgio Pinheiro (PQ), Emmerson C. B. Costa (PQ), Amilcar Tanuri (PQ) Estela
1
M. F. Muri (PQ). *[email protected]
1. Laboratório de Química Medicinal, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói-RJ.
2. Instituto de Química, UFF. 3. Laboratório de Virologia Molecular, Instituto de Biologia, Departamento de Genética,
UFRJ, Rio de Janeiro-RJ.
Palavras Chave: dengue, hepatite C, serina protease, isosorbídeo, compostos peptideomiméticos.
Introdução
A família Flaviviridae compreende mais de 70
vírus, como os vírus da dengue (DENV) e da
hepatite C (HCV). A dengue é considerada um dos
principais problemas de saúde pública de todo o
mundo, acometendo cerca 50 milhões de pessoas
1
ao ano . O HCV é a principal causa da hepatite
crônica, e estima-se que 200 milhões de pessoas
2
estejam infectadas no mundo . A terapia atual para
a hepatite C apresenta eficácia limitada e baixa
tolerância, ao passo que não existe um tratamento
antiviral específico ou uma vacina contra o DENV.
O DENV e o HCV codificam uma serina
protease (NS3pro) essencial para o sucesso da
replicação viral. Assim, a NS3pro é um alvo
molecular importante para inibição da replicação
3
destes vírus .
Novos compostos peptideomiméticos foram
planejados como potenciais inibidores da serina
protease e idealizados a partir do isosorbídeo. Tais
compostos têm como diferença em relação aos
seus protótipos a estereoquímica do anel biciclo,
sendo o objetivo deste trabalho estudar a relação
entre a estereoquímica dos compostos e atividade
biológica.
A amina 5 reagiu com azalactonas para
obtenção dos produtos finais 6a-c. Os produtos
finais tipo 7a-g foram obtidos por reação de 5 com
aminoácidos N-protegidos (Esquema 2).
O
X
HN
O
N
H
O
H
X
O
O
e
O H
OBn
H
OBn
f
5
6a: X= 2-tienil
6b: X= 3,4-(OCH 2O)C6H 3
6c: X= fenil
O
HN
O
O
Esquema 2. Síntese dos compostos 6a-c e 7a-g
O composto 6a foi avaliado farmacologicamente
quanto à capacidade de inibição da NS3pro de
HCV, apresentando a um IC50 = 111µM:
Resultados e Discussão
Gráfico 1. Curva dose-resposta do composto 6a.
A síntese da série de compostos teve início com
a tosilação do isosorbídeo (1) com cloreto de ptoluenosulfonila e piridina. O produto endo-tosilado
2 foi benzilado usando-se cloreto de benzila em
meio básico, fornecendo o derivado 3. Uma reação
de substituição nucleofílica do grupo tosil pela azida
em líquido iônico resultou na formação do composto
4, o qual foi reduzido por hidrogenação catalítica,
levando à formação da amina O-benzilada 5
4
quantitativamente. (Esquema 1) .
Conclusões
HO
X
H
O
O
a
O
X
H
O
c
1
H
OH
b
Os compostos foram obtidos com
rendimentos de moderados a bons. O composto 6a
apresentou o melhor perfil de inibição enzimática,
sendo considerado um composto protótipo para
novas
futuras
séries
de
derivados
peptideomiméticos.
Agradecimentos
A CAPES, CNPq e FAPERJ pelas bolsas e pelo
suporte financeiro.
________________
1
Simmons, C.P., et al. E. J. of Med., 2012 ,v. 366, p.1423-1432.
2
Corell, L. Nash, K.L. Med., 2011,v. 39, n..9, p. 550-555.
3
Noble, C. G.; et al.. Antivir Res, 2010, 85, p. 450–462.
4
Loupy A., et al..Tetrahedron 2002, 58, 1541-49.
O
O
H
H
H
Y
2: X= OTs, Y= OH
3: X= OTs, Y= OBn
d
Y
4: X= N 3, Y= OBn
5: X= NH 2, Y= OBn
H
Esquema 1. Síntese da amina O-benzilada 5
25a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ
OBn
7a: X= Nα-tBoc-N ω-di-Cbz-L-Arg
7b: X= N-tBoc-L-Treo
7c: X= N-tBoc-L-Met
7d: X= N-tBoc-O-Benzil-L-Ser
7e: X= N α -tBoc-N ε -Cbz-L-Lis
7f: X= N -tBoc-L-Trp
7g: X= N-tBoc-L-Pro
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