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RELEVÂNCIA DOS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS NO PROCESSO DE DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS Márcio M. Coelho Faculdade de Farmácia Universidade Federal de Minas Gerais ATTRITION RATE / TAXA DE INSUCESSO ALTA TAXA DE INSUCESSO, BAIXA PRODUTIVIDADE, CUSTOS CRESCENTES http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS CUSTOS CRESCENTES x RESULTADOS REDUZIDOS RELEVÂNCIA DOS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS Onde se situam no processo de desenvolvimento de fármacos? Perfil farmacológico, perfil farmacocinético preliminar, segurança farmacológica e toxicológica, estudos preliminares de formulação e analíticos ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS (2 a 5 anos) Estudos in vitro (alvo molecular, aspectos preliminares da eficácia) Estudos em animais experimentais (diferentes espécies) Triagem fenotípica x triagem baseada em alvo molecular específico Sequência padrão ??? Fármacos inovadores x similares (me too) NOVAS ENTIDADES QUÍMICAS x NOVOS ALVOS MOLECULARES QUAIS SÃO MAIS NUMEROSOS? ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS MÉTODOS MOLECULARES Modelo animal Tecido/órgao isolado Célula Molécula MOLÉCULA AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS MOLECULARES Inibidores de fosfodiesterases, monoaminoxidases, ciclooxigenases etc Agonistas ou antagonistas de hormônios e neurotransmissores AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS MOLECULARES Atividade sobre enzimas do sistema microssomal hepático Efeito sobre biotransformação de outro fármaco – interação ? Biotransformação por variantes polimórficas ? Variações de resposta entre pacientes ? MULTIPLICIDADE DE ALVOS MOLECULARES X DESAFIOS PARA TRIAGEM TRIAGEM DE ALTO DESEMPENHO (High-throughput screening - HTS) Uso de robótica, processamento de dados, programas de controle, detectores de alta sensibilidade para investigação de candidatos a fármacos Milhares de testes bioquímicos e farmacológicos de forma simultânea Identificação rápida de compostos ativos (hits) ou anticorpos Ponto inicial para planejamento de candidatos a fármacos TRIAGEM BASEADA EM ALVO MOLECULAR PRIMEIRO DESAFIO COMO PROVAR QUE A INTERAÇÃO COM UM ALVO MOLECULAR É RESPONSÁVEL PELA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA? TRIAGEM BASEADA EM ALVO MOLECULAR SEGUNDO DESAFIO SELETIVIDADE ABSOLUTA É O OBJETIVO MAIOR? Terapia direcionada para alvo específico é mais racional, segura ???? Teste inicial indicando falta de seletividade ou afinidade reduzida por alvo molecular pode levar a perda de interesse → conduta racional ???? UM FÁRMACO x MUITOS ALVOS Amiodarona – menos seletivo dos antiarrítmicos Coxibes – inibição preferencial COX2 x reações adversas Propranolol – interação com vários AR, inibição de fosforilase do ácido fosfatídico Esteroides – receptores intracelulares e de membrana Papaverina – inibição de FDE, antagonista de αAR, antagonista de canal Ca+2 NECESSIDADE DE FUGIR DO REDUCIONISMO Sunitinib – pdgfr, vegfr, kit, rtk Sorafenib – pdgfr, vegfr, raf Vandetanib – vegfr, egfr, ret AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS CELULARES Modelo animal Tecido/órgao isolado Célula CÉLULA Molécula MOLÉCULA Molécula AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS CELULARES Efeitos sobre secreção de hormônios ou neurotransmissores, excitabilidade elétrica, conteúdo intracelular de uma substância, proliferação ou morte celular Importância da avaliação do efeito sobre viabilidade celular Inibidores da desgranulação de mastócitos Antidiabéticos orais Antineoplásicos diversos AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS COM TECIDOS / ÓRGÃOS Modelo animal TECIDO Tecido/órgao ÓRGÃO isolado Célula Célula CÉLULA Molécula MOLÉCULA Molécula AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MODELOS DE TECIDOS/ÓRGÃOS ALVOS Resultados positivos após abordagem molecular ou celular Avaliação em tecidos ou órgãos alvos Miorelaxantes: anti-hipertensivos, broncodilatadores, relaxantes uterinos etc AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MÉTODOS COM MODELOS ANIMAIS DE DOENÇAS MODELO ANIMAL TECIDO Tecido/órgao Tecido/órgao isolado ÓRGÃO isolado Célula Célula CÉLULA Molécula MOLÉCULA Molécula AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MODELOS DE DOENÇAS Resultados positivos após abordagem molecular, celular, em tecidos/órgãos Avaliação em modelos de doenças Busca da prova de conceito pré-clínica AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGICO MODELOS DE DOENÇAS Vantagens x Limitações Diferenças entre espécies Desfecho no animal experimental x desfecho no humano DOENÇA / CONDIÇÃO MODELO ANIMAL FÁRMACOS Artrite reumatoide Artrite induzida por colágeno, CFA Anticorpos anti-TNF Câncer Xenoenxertos em camundongos imunossuprimidos (nus) Cisplatina, taxol Hipercolesterolemia Roedores hipercolesterolêmicos Hipercolesterolemia induzida por dieta Estatinas Obesidade Ratos db/db e ob/ob Orlistate, sibutramina, rimonabanto Osteoporose pósmenopausa Ratas ooforectomizadas Bifosfonatos, raloxifeno, teriparatida Inflamação aguda Inflamação induzida por carragenina, zimozano Anti-inflamatórios esteroides e não-esteroides VALOR PREDITIVO DOS MODELOS EXPERIMENTAIS PODE AJUDAR A EXPLICAR DIFERENTES TAXAS DE INSUCESSO EM DIFERENTES ÁREAS TERAPÊUTICAS? Pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos ↓ Taxa de insucesso elevada, custos elevados, baixa produtividade ↓ Necessidade de estratégias diferentes The process of finding new uses outside the scope of the original medical indication for existing drugs TALIDOMIDA 1953 - atividade antimicrobiana? atividade antiepiléptica? 1956 - Contergan® - sedativo, hipnótico, antiemético 1998 - FDA - tratamento de pacientes com hanseníase 2006 - FDA - tratamento de pacientes com mieloma múltiplo Outros: ácido acetilsalicílico, bupropiona, sibutramina, minoxidil, finasterida etc EXEMPLO DA IMPORTÂNCIA DA ADEQUAÇÃO DOS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS PARA O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS OPC-21268 O CANDIDATO ERRADO A FÁRMACO OPC-21268 – antagonista V1a 1991- síntese de OPC-21268, ativo per os Ki 100 nM em fígado de rato, inibição total do efeito vasopressor induzido pela vasopressina Science 252: 572-574, 1991 O CANDIDATO ERRADO A FÁRMACO OPC-21268 – antagonista V1a 1991-1999 – 26 estudos mostrando benefícios do OPC-21268 em ratos 1993 – resultados de fase I de estudo clínico – segurança e tolerabilidade 1997 – estudo de prova de conceito em pacientes hipertensos – ausência de efeito (Am. J. Hypertens. 1997) Problema: diferenças entre receptores V1a de ratos e humanos afinidade 1000x menor (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994) TRIAGEM FENOTÍPICA x TRIAGEM BASEADA EM ALVO MOLECULAR QUAL FOI A ESTRATÉGIA QUE PROPORCIONOU MELHORES RESULTADOS? 1999 a 2008 259 novos fármacos 75 fármacos com novos MMOA 50 fármacos de baixa MM 45 fármacos sintéticos 28 – triagem fenotípica 17 – triagem molecular TRIAGEM FENOTÍPICA X TRIAGEM BASEADA EM ALVO MOLECULAR CONHECIMENTO, PERSPICÁCIA, TRABALHO ÁRDUO, HONESTIDADE Obrigado ......
