Perspectiva histórica

Perspectiva histórica
• No início os métodos empíricos eram a única fonte de novos
agentes terapêuticos
• Isolamento dos compostos activos das plantas
• Início da pesquisa de novos materiais sintéticos com efeitos
biológicos e o uso de modelos animais como alternativa à
experimentação em humanos
• Uso de sistemas molecular in vitro para testes mais precisos e como
alternativa à experimentação animal
• Introdução do métodos experimentais e teóricos como a
cristalografia de proteínas, modelação molecular e QSAR para o
desenho direccionado de fármacos, baseado na estrutura e em
métodos computacionais.
• A descoberta de novos alvos e a validação do seu valor terapêutico
através de análises de genómica, transcritómica, proteómica. “gene
knock-outs knock-ins” e silenciamento de genes com siRNA’s.
História
• Papiro de Ebers (1550 a.c.), documento
egípcio que é um dos mais antigos textos
médicos conhecidos
• Cobre temas como o coração, doenças
respiratórias, cancro, doenças mentais,
previsão e prevenção da gravides,
doenças intestinais, abcessos, problemas
de pele, etc…
• Receitas práticas misturam-se com
encantamentos e ritos destinados a
afastar demónios…
• Exemplo: inalação do fumo de plantas
aquecidas para o tratamento da asma
Fragmento do Papiro de Ebers
História
• O papiro de Ebers contem cerca de 800 “receitas”
medicinais.
• Receitas para apaziguar os deuses…
• Através de empiricismo e senso comum, a medicina
primitiva descobriu muitos extractos de plantas com
propriedades medicinais ainda em uso hoje
• Alcalóides opiáceos, efedrina, cannabis, etc…
Medicina Grega
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Interpretação não-teística
Essencialmente teórica
Teoria dos 4 humores
Muito pouco ênfase nas plantas
medicinais
Medicinas tradicionais
• Chinesa
• Indiana
• Árabe
Continuam a ser praticadas no tempo actual. Forneceram e
fornecem muitos compostos e substâncias activas de
interesse farmacológico. Misturam conhecimentos práticos
com teorias da doença e equilíbrio do organismo
fundamentadas em conceitos com pouco suporte científico,
tais como “energias”, “fluxos”, etc…
Paracelso
“Just as a women can be recognized and
appraised on the basis of their shape,
drugs can easily be identified by
appearance. God has created all
diseases, and he has also created na
agent or drug for every disease. They
can be found everywhere in nature,
because nature is the natural
pharmacy..”
-- “Doctrine of Signatures”, Paracelsus
Paracelso (1493-1541)
• Reconhece a existência de princípios activos nas preparações
medicinais
• Especula sobre a possibilidade de correspondência entre
princípios activos e doenças
• Preconiza o aparecimento do desenho racional de fármacos!
Sucessos na prevenção da doença
• Vacinação (Jenner 1798, Pasteur 1864)
• Escorbuto (Lind, 1763)
• Anti-sépticos (Lister, 1867)
• Controle da epidemia de cólera em 1854 (John Snow)
Apesar destes êxitos, a medicina terapêutica é praticamente
inexistente até finais do século XIX
Epidemia de cólera, 1854
London Cholera Outbreak, 1854
Oliver Wendell Holmes (1809-1894)
“I firmly believe that if the whole materia
medica, as now used, could be sunk to the
bottom of the sea, it would be all the better for
mankind – and the worse for the fishes”
-- Oliver Wendell Holmes, 1860
• A primeira edição da British
Pharmacopeia, de 1864, lista 311
preparações:
– 187 extractos vegetais, apenas 9 dos
quais substâncias puras, e quase
nenhuns farmacologicamente activos
– 103 substâncias químicas, inorgânicas:
ferro, ferrosulfato, bicarbonato de
sódio e muitos sais tóxicos de bismuto,
arsénio, chumbo e mercúrio
– alguns compostos sintéticos, como o
éter dietílico e o clorofórmio
– Alguns produtos de origem animal
Fármacos conhecidos no final do
século XIX
• Digitalina (estimulante cardíaco)
• Quinino (anti-malárico)
• Ipeca (tratamento da disenteria)
• Aspirina (anti-pirético)
• Efedrina
• Mercúrio (tratamento da sífilis)
Efedrina
Aspirina
Quinino
Digitalina
O emergir da indústria farmecêutica
(final do século XIX)
• Biomedicina / Pharmacologia
• Desenvolvimento da Química de Síntese
• Indústria química na Europa
• Comércio de suprimentos médicos
Biomedicina e Farmacologia
• Teoria celular (Virchow, 1858)
• Instituto Farmacológico de Dorpat (Buccheim, 1847)
• Fisiologia (Claude Bernard)
• Teoria microbiológica da doença (Pasteur, 1878)
• Observação de agentes patogénicos (Koch)
• Início da quimioterapia (Paul Erlich)
Ehrlich e o início do desenho
racional
• Estudo da afinidade dos corantes para as
diversa estruturas celulares
• Utilização de compostos químicos como
agentes terapêuticos
• Conceito de “receptor” e “bala mágica”
• Anti-toxina da difteria
• Agente anti-sifílis (Salvarsan)
• Teoria de acção dos anti-corpos
Paul Ehrlich
(1854-1915)
Asfenamine (Salvarsan)
Pré-2005
Estruturas
determinadas
2005 por MS
Lloyd NC, Morgan HW, Nicholson BK, Ronimus RS (2005). ".Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 44 (6): 941–4
A química de síntese no
desenvolvimento de fármacos
• Primeiros compostos sintéticos usados em medicina:
anestéticos e não agentes terapêuticos
• Síntese do éter dietílico em 1540
• Síntese do óxido nitroso em 1799 por Humphrey Davy
• Usados como anestéticos cirúrgicos a partir de 1840,
juntamente com o clorofórmio
• A indústria dos corantes deu um impulso decisivo à química
de síntese
• Teoria da valência e estrutura do benzeno (von Kekulé, 1865)
Serendipidade: a descoberta da
mauveína
Perkin 1856
Quinino
Corante muito intenso,
deu início à indústria
de corantes sintéticos!
Anilina
Mauveína
Primeiro fármaco sintético: nitrito de
amilo
Frederick Guthrie
(1833–1886)
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Lauder Brunton
(1844-1916)
Sintetizado por Guthrie em 1859
Vasodilatador extremamente potente
Usado por Brunton em 1864 no tratamento da angina de peito
Mais de 40 anos até surgir um novo fármaco sintético
Século XX
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Desenho racional de fármacos
Genética Molecular
Genómica
High throughput screening
Métodos estruturais
Modelação Molecular
Biologia de Sistemas
A farmacologia entra no século XX
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Convergência de avanços em várias áreas:
Uso de modelos animais
Identificação de alvos
Avanços na química de síntese
Estrutura molecular e teoria da ligação química
Aparecimento da Enzimologia quantativa
Emergência do desenho racional de fármacos
A descoberta de novos fármacos é dominada pela química de síntese, mas as ideias
de Fischer e Ehrlich suscitam interesse na análise dos alvos das substâncias com
accão farmacológica.
Nesta fase ignora-se quase sempre o problema do mecanismo, sendo o interesse
focado na optimização do efeito terapêutico num processo que é largamente
tentativa e erro (desenho não racional)
O exemplo das sulfonamidas
• Gerhard Domagk investiga alguns corantes azo com
propriedades anti-microbianas e com baixa
toxicidade em humanos.
• Prontosil é comercializado em 1935, eficaz no
tratamento de infecções bacterianas e o primeiro de
uma família de outros compostos sintetizados nos
anos seguintes
• Em 1940 D.D.Woods descobre que as sulfonamidas
são inibidores competitivo da DHPS, umas das
enzimas da via de síntese do ácido fólico.
• Observou-se experimentalmente que algumas
sulfonamidas são diuréticas.
• As descoberta de anidrase carbónica em 1940, e do
seu papel na excreção do bicarbonato, conduziram à
demonstração do efeito inibitório de algumas
sulfonamidas sobre este enzima.
• A modificação da estrutura das sulfonamidas
diuréticas levou à criação da acetazolamida, o
primeiro inibidor da anidrase carbónica disponível no
mercado, vendido com diurético (1952).
O caso das sulfonamidas ilustra a transição do
paradigma da química sintética para uma abordagem
baseada no alvo terapêutico – (target-derived drug
design).
Este caso ilustra também a serendipidade na descoberta
de novos fármacos, já que o efeito diurético surgiu
acidentalmente (mas soube-se explora-lo!)
O princípio “anti-metabólico”
• Hitchings and Elion (1944)
• Inibidores da síntes do ácido fólico
• Procura de potenciais “anti-metabolitos” da via de síntese de
pirinas e pirimidinas
• Identificação do enzima DHFR (dihidrofolato redutase)
• Descoberta de inibidores da DHFR específicos para
determinadas espécies (microorganismos)
• Desenvolvimento de vários fármacos com actividade antituberculose, antibacteriana, anti-cancro e imunosupressora
• Alopurinol, inbidor da síntese das purinas usado no tratamento
da gota.
Hitchings
Gertrude Elion
Purine
Mercaptopurine
Allopurinol
Azathioprine
Farmacologia de receptores
• James Black descobre o primeiro beta-bloqueador em 1960, o pronetalol
• O pronetalol é tóxico em humans, tendo rapidamente sido substituido pelo
propranolol
• Foi o primeiro caso de desenvolvimento de um fármaco através da
especificação prévia de um alvo (o receptor beta-adrenérgico)
Propranolol
James Black
Um novo paradigma: o desenho de
fármacos baseado na estrutura
O último quarto do século 20 foi testemunho de múltiplos
avanços em áreas distintas e de impacto crucial na
farmacologia:
• Descoberta da estrutura do DNA e mecanismo da síntese
proteíca, conduzindo às técnicas de manipulação genética
• Avanço nos métodos de determinação da estrutura tridimensional das proteínas
• Sequência do genoma humano, desenolvimento de
ferramentas bioinformáticas para a sua análise.
• Técnicas de “high-troughput screening” para descoberta de
novos “lead compounds”
• Evolução do computador digital e dos métodos de
simulação molecular da estrutura de proteínas, ligandos e
suas interacções (virtual docking e virtual screening)