Predição do metabolismo do candidato a protótipo de fármaco anti

Revista Faculdade Montes Belos (FMB), v. 7, n° 2, 2014, p (114-133), 2014 ISSN 18088597
Predição do metabolismo do candidato a protótipo de fármaco anti-inflamatório
lqfm0021
Bruno César Mendonça Silva2; Emely Thais Pereira Bueno de Camargo2; José Teófilo Moreira
Filho2; Marcelo do Nascimento Gomes 3; Wanessa Machado Andrade4*
1
.Trabalho realizado na Faculdade Montes Belos (FMB) como exigência parcial para receber o título de
Bacharel em Farmácia.
2
.Acadêmicos Faculdade Montes Belos, Curso de Farmácia.
3
Co- orientador do trabalho de conclusão de curso Faculdade Montes Belos.
4
Orientadora do trabalho de conclusão de curso Faculdade Montes Belos.
*Email: [email protected]
Resumo- A predição do metabolismo utilizando métodos in silico é uma importante
ferramenta na pesquisa e desenvolvimento de fármacos, pois detecta problemas
precocemente. O mesmo pode ser predito utilizando abordagens in silico o que
proporciona menores custos, mais rapidez e diagnostico precoce de problemas
relacionados. O candidato a protótipo de fármaco anti-inflamatório LQFM 002 foi
submetido aos softwares MetaPrint2D-React e SMARTCyp, ambos gratuitos, com
objetivo de prever seus sítios de metabolismo e metabólitos. No MetaPrint2D-React as
principais sítios de metabolismo para LQFM 002 foram as posições 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 3’e
para SMARTCyp foram as posições 1, 7, 8, 3’ e a amina secundária. Esta predição pode
guiar na otimização do fármaco quando constatado problemas de biodisponibilidade,
toxicidade, ineficácia, indução e inibição enzimática, entre outros. Os resultados obtidos
podem guiar estudos posteriores com o protótipo a fármaco anti-inflamatório LQFM
002 possibilitando identificação de problemas e gerando bases para estratégias de
modificações moleculares para otimização do mesmo, em locais com maior
probabilidade de sofrer alterações.
Palavras chaves: Biotransformação. CYP 450. In silico. Otimização.
Prediction of metabolism from a prototype of drug candidate anti-inflammatory
lqfm002
Abstract- The prediction of metabolism using in silico methods is an important tool in
research and development of drugs by detecting problems early. The same can be
predicted using in silico approaches which provide lower cost, faster and early diagnosis
of related problems. The candidate prototype anti-inflammatory drug LQFM 002 was
subjected to softwares MetaPrint2D-React and SMARTCyp, both free, in order to
predict their sites of metabolism and metabolites. In MetaPrint2D-React the main sites
of metabolism were LQFM 002 positions 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 3' to SMARTCyp were
positions 1, 7, 8, 3' and the secondary amine. This prediction can guide the optimization
of drug when found problems bioavailability, toxicity, ineffectiveness, enzyme
induction and inhibition, among others. The results can guide further studies with the
prototype anti-inflammatory drug LQFM 002 enabling identification of problems and
generating bases for strategies to optimize the molecular changes even in places most
likely to change.
Key words: Biotransformation. CYP 450. In silico. Optimization.
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uma nova substância que chegue ao
1 Introdução
mercado. Existem muitos obstáculos e,
A origem da Química Medicinal
normalmente, parte-se de um grande
advém de tempos remotos, entretanto o
número de moléculas que passam por
reconhecimento
triagens até chegar a uma única
do
seu
status
de
importância na gênese de fármacos tem
molécula
acontecido nos tempos modernos e pode
(JORGENSEN,
ser
ANDRICOPULO, 2011).
explicado
pelo
tecnologias
aumento
de
(MONTANARI,
de
com
propriedades
ideais
2004;
comunicação
Neste contexto, as propriedades
CASTRO,
farmacocinéticas desempenham papel
2000;
2006).
muito importante. Cerca de 80% das
Os
avanços
proporcionaram
o
científicos
crescimento
moléculas presentes no início das
da
pesquisas não alcançam os estudos
Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) de
clínicos, onde 50% das mesmas tem o
fármacos realizados com o auxílio de
insucesso explicado pelas propriedades
métodos
farmacocinéticas e toxicológicas. Deste
computacionais,
principalmente modelos in silico. A
modo,
revolução proporcionada pelos métodos
farmacocinéticas
computacionais consiste na participação
iniciais da pesquisa leva à eliminação de
em todas as etapas da P&D encaixando-
candidatos não promissores ou pode-se
se
indústria
realizar modificações moleculares para
farmacêutica ao possuir como vantagem
melhorar estas propriedades, sendo este
a redução de custos e tempo em relação
processo facilitado e otimizado quando
aos modelos experimentais, além da
se usa modelos in silico (PEREIRA,
capacidade de processamento de grande
2007; MODA, 2011; MONTANARI,
quantidade de dados (JORGENSEN,
2011).
à
2004;
necessidade
CALIXTO,
SANT’ANNA,
da
JÚNIOR,
2009;
2008;
ALMEIDA,
2011; MONTANARI, 2011).
A descoberta
de
o
estudo
Dentro
farmacocinéticas,
das
ainda
propriedades
nos
estágio
das
propriedades
o
metabolismo
mostra-se relevante, pois é composto
um novo
por
reações
de
enzimáticas
ordenadas
provocar
alterações
fármaco é um processo complexo e
capazes
dificilmente o planejamento de uma
estruturais nos fármacos a fim de torná-
única estrutura molecular culmina em
los mais hidrossolúveis, como a reação
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de hidroxilação, facilitando o processo
de dor, seja recorrente ou persistente
de excreção. Estas reações enzimáticas
(NETTO, 2004).
ocorrem primordialmente no fígado,
Os
anti-inflamatórios
são
porém podem acontecer em qualquer
fármacos que tem a finalidade de
outro órgão, como os rins e os pulmões
controlar
(WATERBEEMD, GIFFORD, 2003;
inflamação
MODA, 2007, 2011).
FAVACHO, 2009; GOMES, 2009).
Geralmente
enzimáticas
as
que
reações
acontecem
no
os
sinais
clínicos
(NETTO,
da
2004;
Porém esta classe de fármacos apresenta
muitos
efeitos
adversos,
metabolismo tem a principal função de
sangramentos
tornar as substâncias inativas, porém a
vômitos, dores estomacais, aumento do
transformação
as
risco de eventos aterotrombóticos, entre
substâncias mais ativas ou tóxicas,
outros. Então é nesse âmbito que se
sendo, dessa forma, o responsável por
torna necessário realizar estudos, como
muitas
adversas
o estudo do metabolismo nos candidatos
torna-se
a
pode
tornar
reações
medicamentosas.
Portanto,
fármacos
digestivos,
como
náuseas,
anti-inflamatórios
importante o estudo do metabolismo de
observar
fármacos, não somente para prever sua
adversos
eficácia terapêutica, mas também para
medicamentos, realizando uma triagem
identificar
toxicidade.
de moléculas promissoras, para levar à
Assim é possível fazer uma seleção dos
população medicamentos que possuem
fármacos mais promissores (PEREIRA,
eficácia
2007;
efeitos adversos. Isso facilitará à adesão
sua
possível
BARREIRO,
2008;
MONTANARI, 2011).
Uma
classe
esses
possíveis
para
relacionados
terapêutica
com
efeitos
aos
reduzidos
dos pacientes à terapia medicamentosa
de
notória
importância são os anti-inflamatórios,
(NETTO, 2004; CHAHADE et al,
2008; GOMES, 2009).
estes ocupam a décima sexta posição no
O presente trabalho teve como
ranking dos fármacos mais vendidos em
objetivo prever os prováveis sítios de
2010, com faturamento de $ 10,986
metabolização
bilhões de dólares anuais. Cerca de 75
metabólitos gerados do candidato a
milhões de pessoas em todo o mundo
protótipo de fármaco anti-inflamatório
recorrem
LQFM
anualmente
a
cuidados
médicos, por apresentarem algum tipo
002
computacionais.
e
os
utilizando
prováveis
métodos
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(RYDBERG, GLORIAM et al, 2010;
2 Materiais e Métodos
RYDBERG, GLORIAM et al, 2010;
MetaPrint2D-React
é
uma
plataforma virtual que usa algoritmos
LIU et al, 2012; RYDBERG et al, 2013;
PIECHOTA et al, 2013).
O LQFM 002 (1) é um hit
para prever os possíveis sítios de
metabolismo em uma molécula. A
previsão é feita a partir das reações de
fase 1 (oxidação e redução) e 2
(conjugação). Isto é possível através de
buscas em data sets que contêm
transformações
metabólicas
já
reportadas na literatura científica e que
acontecem em posições semelhantes às
contidas nas moléculas estudadas com
posterior análise estatística dos dados
encontrados
(ADAMS,
2010;
CARLSSON et al, 2010; BRAGA et al,
2012; PIECHOTA et al, 2013; SOUSA
O SMARTCyp também é uma
virtual,
assim como
o
MetaPrint2D-React, que usa algoritmos
para fazer a previsão de metabolismo,
porém estes algoritmos usam a energia
de
ativação
necessária
do
para
Citocromo
reagir
com
P450
funcional da densidade (DFT, do inglês
Functional
Theory).
A
velocidade de obtenção dos resultados é
garantida
pela
comparação
com
fragmentos de uma biblioteca que já
possuem
Universidade Federal de Goiás (UFG)
por Gomes, 2009, caracterizado por
métodos
espectrométricos
de
Infravermelho (IV) e por Ressonância
Magnética Nuclear (RMN) de prótons
(1H e 13C), realizado no Laboratório de
Controle
de
Qualidade
de
Medicamentos (LCQM) da Faculdade
de Farmácia da UFG e no Instituto de
Química (IQ) da UFG, respectivamente.
A LQFM 002 apresentou atividade anti-
os
cálculos
estudo
realizados
realizado
colaboradores
em
por
Costa
e
2010,
além
da
atividade antioxidante verificada por
Cunha
e
colaboradores
em
2012
(GOMES, 2009; COSTA et al, 2013;
CUNHA et al, 2013).
O candidato a protótipo de
uma
molécula, que é calculada pela teoria
Density
Farmacêutica Medicinal (LQFM) na
inflamatória in vitro e in vivo segundo
et al, 2013).
plataforma
sintetizado no Laboratório de Química
fármaco anti-inflamatório LQFM 002
foi submetido ao software MetaPrint2DReact,
e
SMARTCyp,
também
ao
disponíveis
software
de
forma
gratuita e livre nos sites http://wwwmetaprint2d.ch.cam.ac.uk/metaprint2dreact/
http://www.farma.ku.dk/smartcyp/
e
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respectivamente, por meio de desenho
softwares.
bidimensional da molécula nos dois
aparecem em vermelho, os de média
3 Resultados
chances aparecem em amarelo, os de
baixa chances aparecem em verde e os
No software MetaPrint2D-React
de baixíssima chance aparecem em
obteve-se, primeiramente, os sítios de
cinza ou não apresentam coloração
metabolismo. Onde os mais prováveis
(Figura 1).
Figura 1: Sítios de metabolismo do protótipo LQFM002 preditos no MetaPrint2DReact.
O principal sítio de metabolismo predito para o protótipo LQFM 002 pelo
software MetaPrint2D-React foi a posição C6 além das suas reações e respectivos
metabólitos (Figura 2).
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Figura 2- Sítio de metabolismo mais provável do protótipo LQFM 002 predito no MetaPrint2D-React
com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
As posições C7 e C8, as metilas
predição
realizada
pelo
software
das posições 3’ do anel pirazólico, a
MetaPrint2D-React, a qual foi possível
metila da posição 3 e 7 para o hit
observar
LQFM 002 apresentaram chance de
gerados (Figuras 3, 4, 5, 6 e 7).
metabolização
de
acordo
com
variações
nos metabólitos
a
Figura 3: Posição C7. Sítio de metabolização de média chance de metabolização do protótipo LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
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Figura 4: Posição C8. Sítio de metabolização de média chance de metabolização do
protótipo LQFM 002 predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas
respectivas reações químicas.
Figura 5: Posição 3’ do anel pirazólico. Sítio de metabolização de média chance de metabolização do
protótipo LQFM 002 predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas
reações químicas.
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Figura 6: Metila da posição 3. Sítio de metabolização de média chance de metabolização do protótipo
LQFM 002 predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações
químicas.
Figura 7: Metila da posição 7. Sítio de metabolização de média chance de metabolização do protótipo
LQFM 002 predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações
químicas.
As posições C4 e C5 da cadeia alifática
do hit LQFM002 apresentaram baixa
chance de metabolização, de acordo
com a predição realizada pelo software
MetaPrint2D-React, onde foi possível
observar maior número de metabólitos
gerados, contudo, uma predição difere
da outra devido as reações químicas
(Figuras 8 e 9).
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Figura 8: Posição C4. Sítio de metabolização de média chance de metabolização do protótipo LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
Figura 9: Posição C5. Sítio de metabolização de média chance de metabolização do protótipo LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
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O
apresenta
software
apenas
SMARTCyp
os
sítios
metabolização aparecem em vermelho,
de
os sítios com média chance de ocorrer a
metabolização por duas enzimas, a
metabolização estão representados em
CYP2C e a CYP2D6, além do método
amarelo, os sítios com baixa chance de
Standard, e assim como no software
metabolização estão representados pela
MetaPrint2D-React
cor verde e os sítios de baixíssima
classifica
a
relevância da metabolização por cores,
chance
de
chance
aonde os sítios com alta chance de
coloração (Figura 10).
não
apresenta
Figura 10: Sítios de metabolismo do protótipo LQFM 002 preditos no SMARTCyp para as enzimas
CYP2C e CYP2D6 e também para o modo Standard.
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Drug Administration (FDA) preconiza-
3 Discussão
se o estudo do metabolismo nas etapas
Para que um fármaco atinja seu
pré-clínica e clínica de estudo de novos
efeito desejado é necessário que esteja
fármacos (CRUCIANI et al, 2005;
em concentração necessária no seu local
PARK
de ação e que permaneça neste local
FRAGA, 2008; MODA, 2011; MODI et
pelo
al, 2012; KIRCHMAIR et al, 2012,
tempo
necessário.
Porém
as
propriedades de ADMET (absorção,
et
al,
2005;
BARREIRO,
2013).
distribuição, metabolização, excreção e
Fazer o estudo do metabolismo
toxicidade) de maneira extensiva e
de um candidato a fármaco através de
representam 39% das causas de falha
técnicas experimentais é um processo
nas pesquisas de novos medicamentos.
difícil e demorado, com necessidade de
Dentre
equipamentos
as
propriedades
farmacocinéticas, o metabolismo se
sensibilidade
destaca
métodos
por
alterar
não
só
a
que
e
de
em
possuam
eficácia
extração
extrair
boa
além
que
de
sejam
biodisponibilidade como também pode
eficientes
gerar toxicidade (11% das causas de
quantidades de metabólitos para que a
falha de novos medicamentos) ou que
determinação
são ativos em receptores não desejados.
fidedigna. Em contrapartida os métodos
Fatos estes fizeram com que Food and
in silico vêm se tornando cada vez mais
dos
pequenas
mesmos
seja
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atraentes
por
apresentar
rapidez,
A biodisponibilidade é uma
menores custos, maior facilidade e bons
propriedade bastante modulada pelo
resultados.
metabolismo. Se um fármaco apresentar
Tem-se também utilizado estudo
biodisponibilidade
reduzida
em
do metabolismo de um candidato a
decorrência do metabolismo e os seus
fármaco nas etapas iniciais da P&D para
metabólitos
fazer
de
possível lançar mão de estratégias de
problemas e evitar perda de tempo e
bloqueio do metabolismo para aumentar
recursos em eventuais falhas em etapas
a biodisponibilidade e tempo de meia-
mais avançadas da P&D (EKINS et al,
vida fazendo com que seja necessário
2001; BARREIRO, 2008; MODI et al,
menor dosagem e menos frequência de
2012; KIRCHMAIR et al, 2012).
administração com consequente melhor
o
diagnóstico
precoce
Neste trabalho, utilizou-se uma
combinação
de
SMARTCyp
MetaPrint2D-React,
é
aceitação do fármaco. Por outro lado,
fármacos
com
biodisponibilidade
aumentada podem requerer adição de
metodologias gratuitas e de livre acesso,
grupos funcionais que facilitem o
para
de
metabolismo e posterior excreção para
metabolismo e metabólitos do LQFM
que se atinjam níveis seguros do
002. Isto foi feito pelo fato de que
fármaco no organismo. Desta maneira,
SMARTCyp,
com
o conhecimento do metabolismo pode
MetaPrint2D-React, não depende de
auxiliar, também, na definição da
dados já existentes na literatura e, por
dosagem segura para um determinado
isso, tem uma menor tendenciosidade
fármaco
nos
PEREIRA, 2007; KIRCHMAIR et al,
predição
em
resultados.
de
são
conhecidos,
duas
a
que
e
forem
sítios
contraste
Em
contrapartida,
SMARTCyp não é capaz de prever os
metabólitos, o que pode ser de grande
(GUENGERICH,
2008;
2013).
Uma
importante
do
razão
do
metabolismo
de
valia em P&D de fármacos e, para
conhecimento
preencher esta lacuna, foi utilizado
fármacos
MetaPrint2D-React. Deve-se ressaltar,
fármaco-fármaco.
também, que em testes MetaPrint2D-
enzimas
React conseguiu prever corretamente os
fármaco pode alterar concentrações
sítios de metabolismo em 70-80% dos
plasmáticas
casos (ADAMS, 2010; PIECHOTA et
coadministrado e gerar concentrações
al, 2013).
que não sejam efetivas para este. Se o
centra-se
do
nas
A
indução
metabolismo
de
interações
outro
por
de
um
fármaco
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fármaco coadministrado com indutor
na P&D de fármacos, pois este fato
enzimático
inviabiliza
gerar
metabólitos
a
a
comercialização
de
concentração dos mesmos irá aumentar
medicamento, mesmo que sua ação
e causar efeitos indesejados e até fatais.
farmacológica
Por outro lado, a inibição de enzimas do
formação de alguns metabólitos que já
metabolismo pode causar acúmulo do
tem sua toxicidade bastante relatada na
eventual
fármaco
coadministrado
literatura e podem ser identificados pela
podendo
chegar
concentrações
simples análise visual, como no caso do
tóxicas. Competição de fármacos pela
epóxido presente no metabólito (M4) da
mesma enzima metabolizadora pode
Figura 2 que representa o principal sítio
diminuir o metabolismo de algum dos
de
fármacos administrados em conjunto, o
MetaPrint2D-React
que diminui sua excreção e pode atingir
metabólito (M9) da Figura 3 que
níveis tóxicos. Estes acontecimentos são
representa um sítio de metabolismo de
de suma importância em pacientes que
chance intermediária para o mesmo
fazem polifármacia e conhecendo-se as
algoritmo. Os metabólitos podem ser
principais vias metabólicas pode-se
submetidos a métodos in silico de
aperfeiçoar o fármaco em estudo para
predição de toxicidade para aumentar
evitar
nas
eficiência de detecção (JONES et al,
orientações ao paciente (PROFILING,
2002; FRANCO Y. O., FRANCO, L.
2004;
2005;
M., 2003; PARK, B. K. et al, 2005;
DEVLIN, 2007; MOROY et al, 2012;
PARK, K. et al, 2005; WILLIAMS,
KIRCHMAIR et al, 2012).
2006; PARK et al, 2006; ADAMS,
a
estes efeitos ou guiar
CRUCIANI
Embora
o
et
al,
metabolismo
desempenhe papel de transformação de
seja
promissora.
metabolismo
predito
e
também
A
pelo
no
2010; SUN, SCOTT, 2010; MOORS et
al, 2011; SCHILTER et al, 2013).
compostos xenobióticos, a fim de
O estudo do metabolismo nas
facilitar a sua excreção, existe a
etapas iniciais de P&D de fármacos é
possibilidade de que as reações gerem
importante porque a determinação dos
metabólitos tóxicos e que também
sítios de metabolismo e da estrutura dos
apresentem-se
características
metabólitos auxilia na decisão de qual
farmacológicas mais potentes que seu
local na molécula pode-se modificar
precursor
respostas
para obter fármacos com melhores
Esta
propriedades metabólicas frente a todos
característica é uma das preocupações
os problemas já discutidos. Desta
biológicas
e
com
desenvolver
exacerbadas.
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maneira, se for detectado algum destes
problemas para o protótipo LQFM 002
4 Conclusão
pode-se considerar os principais sítios
de metabolismo preditos tanto por
MetaPrint2D-React
e
O presente trabalho utilizou
SMARTCyp
metodologias gratuitas e de fácil acesso
presentes na Figura 2 e Figura 10
para predizer uma etapa importante na
respectivamente. Quando modificações
ação dos fármacos, o metabolismo, e
nestes locais não forem suficientes para
que pode impactar tanto negativamente
sanar os problemas pode-se, então
como positivamente nesta ação. Os
considerar os sítios de metabolismo de
resultados obtidos podem guiar estudos
média e baixa chance presentes nas
posteriores com o protótipo a fármaco
figuras 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, e 10 (BOYER,
anti-inflamatório
ZAMORA, 2002; CRUCIANI et al,
possibilitando
2005; BOYER et al, 2007; ADAMS,
problemas
2010; KIRCHMAIR et al, 2012).
estratégias de modificações moleculares
Embora abordagens in silico de
predição tenha boa eficiência, um
melhor
rendimento
002
identificação
gerando
de
bases
para
para otimização do mesmo, em locais
com maior chance de sofrer alterações.
conseguido
Contudo, o metabolismo não é o
quando aliadas a abordagens in vitro e
único problema em P&D de fármacos,
in vivo para que se consiga contornar a
também deve-se considerar absorção,
maior parte dos problemas, visto que
distribuição,
nenhuma das abordagens consegue
farmacodinâmica,
abranger todas as possibilidades. O uso
obstáculos da P&D de fármacos. Outra
de abordagens in silico é importante,
consideração importante é a de que
também,
a
estudos in silico são complementares
quantidade de animais utilizados em
aos estudos in vitro e in vivo, então se
pesquisas
2007;
faz necessário à junção destes estudos
MOROY et al, 2012; MODI et al,
que fornecerão melhores resultados na
2012).
obtenção de um fármaco promissor.
para
que
(BOYER
é
e
LQFM
se
et
diminua
al,
excreção,
entre
a
outros
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