Apresentação Dra. Eunice Kazue [Modo de - CRF-SP
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Seminário de Bioequivalência Introdução aos conceitos gerais sobre Farmacologia, Bioequivalência e Biodisponibilidade Eunice Kazue Kano 10 de Setembro de 2011 1. Introdução 1. Introdução Medicamento Organismo Fase biofarmacêutica Liberação do fármaco de sua forma farmacêutica Fase Farmacodinâmica Interação do fármaco com o receptor Fase farmacocinética -Absorção -Distribuição -Biotransformação -Excreção Efeito Farmacológico 1. Introdução Liberação Dissolução Membranas Absorção Fármaco no TGI Administração do medicamento Intravenosa DiPiro, J.T., 2002 Fármaco ligado às proteínas plasmáticas Fármaco ligado aos receptores nos tecidos Fármaco livre no plasma Fármaco livre nos tecidos Distribuição Órgão de eliminação do fármaco Biotransformação e/ou excreção 1. Introdução 1. Introdução 1. Introdução Eficácia e Segurança Cp FT 1. Introdução Histórico da qualidade de produtos farmacêuticos Análise física 30 FDA / BE para medicamentos genéricos Estudos biofarmacêuticos 40 Análise química 50 60 70 Início BD e BE 80 90 Diretrizes FDA 2. Biodisponibilidade EMEA A biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão pelas quais um fármaco é absorvido a partir da forma farmacêutica e tornase disponível no local de ação. A biodisponibilidade refere-se à extensão e à velocidade pelas quais um fármaco é liberado da forma farmacêutica e atinge a circulação sistêmica. FDA O FDA define a biodisponibilidade como a velocidade e extensão pelas quais um fármaco é absorvido a partir de um produto farmacêutico e torna-se disponível no local de ação 2. Biodisponibilidade ANVISA A biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração versus tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina 2. Biodisponibilidade fármaco biodisponibilidade oral quantidade “nominal” quantidade “real” cefalexina 90 % 250 mg 225 mg diclofenaco 50-60% 50 mg 25–30 mg alendronato 0,75% 40 mg 0,3 mg 2. Biodisponibilidade Cp ASCT × DR F= ×100 ASCR × DT t F= fração absorvida T=teste (oral) R=referência (IV) D=dose 2. Biodisponibilidade Parâmetros Farmacocinéticos Cp Conc. CMT Cmax Cmax FT CME t(1/2)el ASC ASC tmax Tempo Tmax 2. Biodisponibilidade Parâmetros farmacocinéticos relacionados à biodisponibilidade: – ASC: área sob a curva “concentração x tempo”; relaciona-se à extensão da absorção. – Cmax: concentração plasmática máxima que o fármaco atinge após a administração; relaciona-se à velocidade de absorção. – Tmax: tempo para Cmax; relaciona-se à velocidade da absorção. Concentração plasmática 2. Biodisponibilidade Mesmo fármaco Mesma dose Tempo 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade Forma farmacêutica • solução, suspensão, comprimido, cápsula, injetável 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade Forma farmacêutica • solução, suspensão, comprimido, cápsula, injetável Via de administração • oral, retal, sublingual, transdérmica, inalatória, ocular Fatores físico-químicos • tamanho de partícula, polimorfos, diferentes sal, éster, grau de hidratação 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade Processo de fabricação • força de compressão, temperatura e tempo de mistura e secagem Excipientes • lubrificante, desintegrante, aglutinante 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade A B Cp %D 100 0,5% 0,5% 1,0% 1,0% 5,0% 5,0% t t A Influência do estearato de magnésio sobre a dissolução B Influência do estearato de magnésio sobre a absorção 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade Processo de fabricação • força de compressão, temperatura e tempo de mistura e secagem Excipientes • lubrificante, desintegrante, aglutinante Fatores fisiológicos • superfície de absorção, motilidade, pH dos fluidos, presença de alimentos, idade, comorbidade, raça, sexo 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade 3. Fatores que afetam a Biodisponibilidade Estudos de Biodisponibilidade avaliação da biodisponibilidade oral de um produto linearidade farmacocinética proporcionalidade de dose estudo da forma farmacêutica estudos de interações medicamentosas farmacocinéticas estudos de biodisponibilidade relativa para medicamentos genéricos e similares 4. Bioequivalência Bioequivalência Medicamentos BIOEQUIVALENTES são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, experimentais não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à BIODISPONIBILIDADE 4. Bioequivalência Equivalência Farmacêutica Equivalência Terapêutica Após administração na mesma dose molar, a eficácia e segurança são essencialmente os mesmos 4. Bioequivalência Equivalência Terapêutica Estudos clínicos Duração Recursos financeiros Considerações éticas Estudos de Bioequivalência Provas in vitro - [ ] plasma fármaco, metabólito - Efeito farmacológico agudo 4. Bioequivalência Medicamento inovador Medicamento genérico/similar Comprovação da qualidade: Mesma eficácia e segurança Equivalentes terapêuticos 4. Bioequivalência Cp CMT Cmax FT CME ASC Tmax EF + BE = ET EF = equivalência farmacêutica (in vitro) BE = bioequivalëncia (in vivo) ET = Equivalência terapêutica 4. Bioequivalência 4. Bioequivalência UV-VIS (230nm) Cefadroxil Ppt_Acetonitrila 230 nm_branco UV-VIS (230nm) Cefadroxil Branco+PI UV-VIS (230nm) Cefadroxil Cc4 UV-VIS (230nm) Cefadroxil Cc5 UV-VIS (230nm) Cefadroxil Cc6 400 UV-VIS (230nm) Cefadroxil Cc7 300 300 200 200 100 100 0 0,0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Minutes 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 mAU mAU 400 Concentração plasmática (ng/mL) 4. Bioequivalência 15 12 Referência 9 Teste 6 3 0 0 30 60 90 12 0 150 Tem po (hora s) [ ] C2 80% ≤ ASC teste 80% ≤ ≥ 125% ASC referência C3 T2 C1 C4 C5 T3 T4 T1 0 t1 t2 t3 T5 t4 C max teste ≥ 125% C max referência t5 tempo 4. Bioequivalência Objetivo do estudo de Bioequivalência avaliação da qualidade do produto – velocidade e extensão de absorção Padronização do estudo qualquer diferença observada é em função da formulação Fatores que afetam a biodisponibilidade forma farmacêutica via de administração fatores físico-químicos excipientes processo de fabricação fatores fisiológicos 4. Bioequivalência TGI Circulação sistêmica Absorção Dissolução (solubilização do fármaco) Interação fármaco-receptor Fatores relacionados à formulação Efeito farmacológico 4. Bioequivalência Maior desafio das indústrias farmacêuticas Avaliação das características biofarmacêuticas Solubilidade Parâmetros básicos que controlam a absorção dos fármacos Permeabilidade 4. Bioequivalência Liberação Quantidade / Velocidade Dissolução Absorção Quantidade / Velocidade Permeação Eficácia e Segurança Biodisponibilidade 5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica Solubilidade Classe I: Classe II: Solubilidade Solubilidade Permeabilidade Permeabilidade Classe III: Classe IV: Solubilidade Solubilidade Permeabilidade Permeabilidade 5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica Avaliação da solubilidade Teste de solubilidade com a maior dose dissolução completa em 250 mL de soluções em pHs fisiológicos (1,2 a 6,8) a 37º C Avaliação da estabilidade do fármaco durante o teste, utilizar método validado para quantificações Avaliação do perfil de dissolução do produto, comprovando rápida dissolução (85% em até 30 min) 5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica Metodologias utilizadas para avaliação da permeabilidade: Métodos in vivo estudos de farmacocinética em animais Métodos in situ ensaios de perfusão Métodos in silico métodos computacionais 5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica Metodologias utilizadas para avaliação da permeabilidade: Avaliação físicofísico-química peso molecular, pKa, lipofilicidade, solubilidade Métodos in vitro tecido animal ensaios de permeabilidade sobre membranas artificiais modelos de culturas celulares 5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica 5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica
