PROTOCOLOS DE TRATAMENTO DE DOENÇAS HEMATOLÓGICAS

Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco HEMOPE
PROTOCOLOS DE TRATAMENTO
DE DOENÇAS HEMATOLÓGICAS
MIELOMA MÚLTIPLO
Versão 00/2015
Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Mieloma Múltiplo
ELABORADO POR
Dra. Bruma Rosa Viana Carvalho
Versão: 00/2015
Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco
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Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Mieloma Múltiplo
SUMÁRIO
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Mieloma Múltiplo
1. DEFINIÇÃO/CLASSIFICAÇÃO (IMWG)
• Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado: proteína monoclonal (M) sérica
< 3g/dL, plasmócitos clonais (PC) na medula óssea (MO) < 10%, ausência de
comprometimento de tecido ou órgão*.
• MM Assintomático (ou Smoldering): proteína M sérica ≥ 3g/dL e/ou PC na MO ≥ 10%,
ausência de comprometimento de tecido ou órgão*.
• MM: proteína M sérica (≥ 3g/dL) e/ou urinária, PC na MO ≥ 10% ou plasmocitoma,
presença de comprometimento de tecido ou órgão*.
• MM não Secretor: ausência de proteína M sérica ou urinária, PC na MO ≥ 10%, presença
de comprometimento de tecido ou órgão*.
• Plasmocitoma Ósseo Solitário: ausência de proteína M sérica e/ou urinaria (um
pequeno componente monoclonal pode estar presente), área única de destruição óssea
por PC, MO não consistente com MM, investigação de esqueleto normal, ausência de
comprometimento de tecido ou órgão*.
• Plasmocitoma Extraósseo: ausência de proteína M sérica e/ou urinaria (um pequeno
componente monoclonal pode estar presente), tumor extramedular de PC, MO normal,
investigação de esqueleto normal, ausência de comprometimento de tecido ou órgão*.
• Leucemia de Células Plasmáticas: PC em sangue periférico ≥2,0 x 109/L em número
absoluto ou > 20% na contagem diferencial de leucócitos.
*comprometimento de tecido ou órgão relacionado:
C – cálcio sérico elevado (>11mg/Dl ou > 1mg/dL acima do limite superior de anormalidade)
R – insuficiência renal (creatinina > 2mg/dL)
A – anemia (HB < 10g/dL ou <2g/dL abaixo do limite inferior de amormalidade)
B – lesões ósseas (lesões líticas ou osteoporose com fraturas de compressão)
2. DIAGNÓSTICO
• História e exame físico
• Hemograma
• Eletroforese de proteínas séricas
• Imunofixação de proteínas séricas e urinárias (em amostra de 24horas)
• Dosagem de imunoglobulinas séricas – IgA, IgM, IgG e cadeias leves
• Mielograma
• Biópsia de medula óssea se mielograma não compatível com MM (<10% plasmocitos ),
mas alterações laboratoriais sugestivas (pico monoclonal e sintomas CRAB)
• Função renal e hepática, eletrólitos (especialmente cálcio), PT e frações
• DHL, B2-microglobulina
• Estudo radiológico do esqueleto (crânio, coluna, bacia, fêmures e úmeros)
• RNM quando há suspeita de compressão medular ou plasmocitoma ósseo solitário.
Considerar em todos os pacientes com quadro de dor quando a radiografia simples não
mostrou anormalidade.
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3.
ESTADIAMENTO
• Indice de Estadiamento Internacional (ISS):
ESTÁDIO I: B2- microglobulina sérica < 3,5mg/L e albumina sérica ≥ 3,5g/dL
ESTÁDIO II: intermediário entre I e III
ESTÁDIO III: B2- microglobulina sérica ≥ 5,5mg/L
• Estadiamento de Durie & Salmon
ESTÁDIO I: HB > 10g/dL; cálcio normal; IgG < 5g/dL, IgA < 3g/dL; proteína M urinária <
4g/24h; ausência ou lesão óssea única.
Estádio II: intermediário (entre os estádios I e II)
Estádio III: qualquer um dos seguintes: HB< 8,5g/dL; cálcio > 12mg/dL; IgG > 7g/dL, IgA >
5g/dL; proteína M urinária > 12g/24h; múltiplas lesões osteolíticas ou fraturas
Subclasse A – creatinina < 2mg/dL
B – creatinina ≥2mg/dL
•
CONSIDERAR ALTO RISCO (quando disponível):
citogenética convencional – del 13
FISH – t(4;14), t(4;16), del p17p13
4.
CRITÉRIOS DE RESPOSTA DO INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP
• Resposta Completa (RC): imunofixação negativa (soro e urina), PC na MO≤ 5% e
desaparecimento de plasmocitoma extraósseo, nenhum aumento no tamanho e número de
lesões líticas
• Resposta Completa Rigorosa (rRC): RC conforme definição acima, relação kappa:lamba
normal e ausência de PC na MO por imunohistoquimica ou imunofluorescência.
• Resposta Parcial Muito Boa (RPMB): proteina M detectável por imunfixação, mas não
por eletroforese ou redução ≥ 90% M no soro + M na urina < 100mg/24h.
• Resposta Parcial (RP): redução ≥ 50% M no soro e redução ≥ 90% M na urina 24h ou <
200mg/24h.
• Doença Estável: não preenche critérios para RC,RPMB,RP ou DP.
• Doença Progressiva (DP): aumento de 25% do pico monoclonal no soro (aumento
absoluto deve ser ≥ 0,5g/dL) ou na urina (aumento absoluto deve ser > 200mg/24h); novas
lesões ósseas ou de partes moles ou aumento de lesões extraósseas ou de partes moles
previamente existentes; ou desenvolvimento de hipercalcemia (>11,5mg/dL) secundário ao
mieloma.
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5.
TRATAMENTO
5.1. Mieloma Múltiplo Assintomático
Observação
Devem ser cuidadosamente monitorizados a cada 1 a 3 meses (ver item seguimento)
5.2. Mieloma Múltiplo Sintomático
5.2.1. Pacientes < 70 anos*, sem comorbidades relevantes, passíveis de tratamento
intensivo (transplante autólogo)
* pacientes acima de 65 anos deverão ser avaliados pela câmara técnica para
possibilidade de TMO.
• Indução:
A escolha do regime de indução deve ser baseada na disponibilidade das drogas. Utilizar
esquemas com 3 drogas, preferencialmente incluindo bortezomibe.
Considerar esquema VCD/CyBorD como primeira opção e como alternativa esquema
CTD.
Realizar 4-6 ciclos, e encaminhar para Transplante autólogo (se pelo menos resposta
parcial)
ESQUEMA VCD (a cada 28 dias)
Bortezomibe: 1.5 mg/m² SC D1, D8, D15, D22
Dexametasona: 40mg VO D1 a D4, D9 a D12, D17 ao D20 – 1 ciclo *; 40mg VO ou IV D1,
D8, D15, D22
Ciclofosfamida: 300mg/m² IV D1, D8, D15 , D22 (diluído SF0,9% 500ml)
*em pacientes diabéticos, hipertensos ou outros riscos para o uso de corticoide
considerar dexametasona 40mg/semanal desde o primeiro ciclo.
OBS1: Zofran 8mg IV pré-medicação. Aplicações nas Quartas e quintas-feiras OBS2:
Preencher para o Bortezomibe: LME, receituário com a dose mensal e laudo médico para
encaminhar para a SES.
Esquema CTD (a cada 28 dias)
Ciclofosfamida 50mg/dia VO contínuo (ou 300mg/m² EV 1x por semana)
Talidomida 100mg/dia VO contínuo
Dexametasona 40mg VO OU EV 1 x por semana
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5.2.2. Pacientes > 70 anos ou com comorbidades relevantes ou não passíveis de
tratamento intensivo (transplante autólogo)
Realizar em média 8 ciclos
Esquema MPT OU esquema MP (a cada 28 dias)
Melfalano 4mg/m² VO D1 a D7
Prednisona 40mg/m² VO D1 a D7
Talidomida 100mg/dia VO continuamente
Esquema VMP (em 1ª linha nos pacientes com comprometimento renal)
Bortezomibe 1.3 – 1.5mg/m² SC D1, D8, D15 e D22
Melfalano 9mg/m² VO D1-D4
Prednisona 60mg/m² VO D1-D4
5.3. Manutenção
Iniciar após uma terapia de indução bem- sucedida e/ou terapia de consolidação, com
objetivo de prolongar o tempo de remissão, estender a duração da resposta, PFS e OS,
mantendo uma boa qualidade de vida.
Vários estudos randomizados mostraram um benefício PFS com talidomida como agente
único ou combinado com prednisona após transplante.
A talidomida é uma opção para pacientes-padrão de risco, embora o seu uso a longo
prazo é limitado pelo risco de neuropatia periférica (grau A / Ib).
O bortezomibe pode ser uma alternativa eficaz, com menor risco de neuropatia periférica
do que a talidomida (grau B / IIa).
O uso rotineiro de manutenção em pacientes não-elegíveis ao transplante ainda não foi
validado.
Se o paciente não apresentar contra-indicações fazer manutenção com talidomida
50-100mg/dia por no mínimo 2 anos.
5.4. Consolidação
Definição: terapia intensiva administrada por um período limitado de tempo com a
intenção principal de melhorar a qualidade de resposta e, assim, a sobrevida global após o
transplante.
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Indicado nos casos de pacientes que foram encaminhados ao transplante autólogo sem
estar em resposta completa (resposta parcial, parcial muito boa) – fazer o esquema
utilizado na indução por 2 ciclos e seguir para a manutenção.
Nos pacientes que se submeteram ao transplante autólogo em resposta completa,
iniciar diretamente a manutenção.
5.5. Recidiva e Doença Refratária
•
Terapia de segunda linha está indicada em casos de recaída clínica, ou se a
paraproteina dobrar dentro de dois meses.
•
Recaída (aumento de proteína monoclonal em mais do que 25% e > 0.5 g / dL) pode
evoluir lentamente sem sinais ou sintomas clínicos ou rapidamente com ou sem
complicações clínicas.
•
Tratamento é indicado em pacientes com sintomas e / ou complicações iminentes.
A escolha da terapia depende de fatores específicos do paciente, características do
tumor, tempo, eficácia e tolerância ao tratamento anterior, o número de linhas de tratamento
anteriores e a disponibilidade de drogas. CONDUTA INDIVIDUALIZADA.
• Repetição do mesmo tratamento deve ser considerado após remissão de longa duração
(20-24 meses). Um regime alternativo é sugerido para pacientes com duração de remissão
menor 9-12 meses (grau C / IV).
Paciente jovem com recidiva precoce após transplante autólogo (< 2 anos): resgate com
protocolo envolvendo múltiplas drogas e, se boa resposta, transplante alogênico não
mieloablativo.
Paciente jovem e recidiva intermediaria (2-3 anos) após transplante autólogo: reindução
com nova combinação de drogas e avaliação de transplante autólogo x alogênico não
mieloablativo.
Paciente jovem com recidiva tardia (3-4 anos) após transplante autólogo: reindução com
esquema inicial e segundo transplante autólogo.
Paciente idoso não elegível para transplante: reindução com drogas diferentes das
iniciais, a menos que a remissão tenha sido longa. Em idosos refratários considerar
esquemas com bortezomibe como segunda linha.
Considerar corticoterapia isolada (dexametasona, prednisona) ou paliação exclusiva em
pacientes idosos e/ou pacientes com comorbidades, refratários a vários esquemas de
tratamentos (após 3ª linha).
5.6. Plasmocitoma Solitário
Radioterapia envolvendo o tumor demarcado por RNM, com margem de 2cm e dose
40Gy (fracionada em 20 sessões).
Pacientes que não respondem à radioterapia devem ser tratados conforme indicações
para Mieloma Múltiplo.
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Cirurgia está indicada nos casos de plasmocitoma solitário se houver instabilidade
estrutural ou comprometimento neurológico.
5.7. Tratamento Auxiliar
5.7.1 Dor /Doença Óssea
• Bifosfanados:
Pamidronato 90mg IV diluido em SF0,9% 500ML em 4 horas a cada 28 dias durante
2 anos. (ou ácido zolendrônico – Zometa 4 mg EV em 15 minutos).
Deve ser interrompido após 2 anos em pacientes com resposta completa e pode ser
continuado em pessoas com doença ativa ou reiniciado em pacientes com progressão da
doença (a cada 3 meses).
Prevenção de eventos ósseos independente do estado de doença óssea inicial.
Importante avaliação da função renal e dental.
Não há evidências para recomendar o uso em MM assintomático.
•
•
•
•
Analgésicos: dor não controlada.
Baixa dose de radioterapia: dor refratária
Vertebroplastia e cifoplastia: fratura / colapso vertebral doloroso
Dosar cálcio e vitamina D – iniciar suplementação se baixos.
5.7.2 Hipercalcemia
• Hidratação venosa
• Furosemida
• Bifosfanatos
5.7.3 Anemia/ Toxicidade Hematológica
• G-CSF é
recomendado para evitar neutropenia febril em pacientes com
alto risco (idade, história médica, características da doença, e mielotoxicidade esperado de
quimioterapia).
• Neutropenia grau 3-4 durante QT: iniciar G-CFS . Se neutrófilos >1.000 células / mL, a
terapia sem modificações da dose. Se neutrófilos permanece 1000 células / ml, o tratamento
deve ser adiada até a recuperação de neutrófilos e retomado com doses reduzidas (grau C /
IV).
• Pacientes com Hb< 10 g / dl, durante QT deve receber a eritropoetina (4000 ui SC 3
XSEMANA) - interromper se não houver um aumento de Hb de 1 g / dL após 4 - 6 semanas
de tratamento (grau A / Ib). A suplementação de ferro é recomendado se saturação de
transferrina é inadequada. Transfusão com Hb < 8g/dl.
• Se ocorrer trombocitopenia grau 4 (<25.000/mm³),
suspenso; pode ser retomado quando plaquetas > 50.000/mm³.
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o
tratamento
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5.7.4 Infecções
•
Antibioticoterapia profilática:
Sulfametoxazol-trimetropin 400/80mg 01 comp 12/12h nas 2ª, 4 ª, e 6 ª feiras durante
todo o tratamento.
Aciclovir 400mg 12/12h (se historia prévia de zoster ou alto risco – dexa altas doses/
bortezomibe).
Antiparasitários no início da quimioterapia – Ivermectina 6mcg – 01 comp VO a cada
30kg/peso - dose única.
Obs: protetor gástrico – omeprazol 40mg/dia VO em jejum pela manhã
• Antibioticoterapia de amplo espectro em casos de infecção.
5.7.5 Tromboembolismo
• AAS
100mg/dia
durante
todo
o
tratamento
com
talidomida
deve
ser administrado a pacientes de baixo risco (com ≤ um fator de risco). Pacientes de alto risco
devem receber varfarina dose-ajustada (ou HBPM profilático).
• Pacientes que desenvolvem TEV, interromper tratamento temporariamente,
anticoagular. Quando anticoagulação estável, a quimioterapia pode ser reiniciada .
e
5.7.6 Insuficiência Renal
• Hemodiálise se necessário e acompanhamento conjunto com nefrologia.
• Altas doses de dexametasona (40 mg/dia por 4 dias) deve ser iniciado imediatamente,
juntamente com alta ingestão de líquidos.
• Regimes contendo bortezomibe são preferíveis neste contexto.
• IRA /diálise: bortezomib pode ser usado com segurança, sem modificações da dose.
• IRC: a talidomida pode ser administrada, com ajustes na dose.
5.7.7
Neuropatia Periférica
• Monitorização cuidadosa dos pacientes em uso de bortezomibe e talidomida é altamente
recomendada. Os pacientes devem ser informados sobre o risco de neuropatia periférica e
instruídos a procurar imediatamente auxílio médico quando os sintomas surgirem.
• Neuropatia periférica grau 1 com dor ou ≥ grau 2: interromper tratamento até a resolução
dos sintomas e reiniciar em doses mais baixas.
• Redução da dose de talidomida (de 100 a 50 mg por dia) são essenciais para evitar danos
irreversíveis.
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• Bortezomib 1x semana, numa dose de 1,3 mg / m² deve ser reduzido para 1,0 mg / m²e
posteriormente para 0,7 mg / m² por semana.
• Medidas paliativas: amitriptilina, gabapentina.
• Talidomida: geralmente polineuropatia periférica sensitiva, progressiva, irreversível e
proporcional à dose administrada.
• Bortezomibe: geralmente polineuropatia periférica sensitiva com dor neuropática,
reversível e não progressiva.
6. SEGUIMENTO
6.1. Mieloma múltiplo em quimoterapia:
• Mensalmente: hemograma, glicemia, função renal, cálcio.
•
A Cada 2 Meses: VHS, DHL
• Pós 2 Ciclo: eletroforese de proteínas séricas (nos secretores).
• Pós 4 Ciclo: eletroforese de proteínas séricas, imunofixação sérica e urinária, dosagem
de imunoglobulina (nos secretores) E B2 – microglobulina.
•
Anualmente: inventário ósseo.
• Mielograma (após desaparecimento do componente monoclonal)
• Após o 4 ciclo (se resposta completa, parcial muito boa ou parcial): encaminhar
para um serviço de TMO (preencher ficha própria do serviço).
Exames necessários para o pré-TMO (se possível já solicitar): hemograma,
bioquímica, sorologias, classificação sanguínea , ecocardiograma, espirometria, parecer
cardiológico e odontológico, TAC seios da face.
6.2. Mieloma multiplo assintomático:
• A Cada 3 Meses: hemograma, glicemia, função renal, cálcio, DHL, VHS, eletroforese de
proteinas séricas. Se houver aumento do pico monoclonal realizar imunofixação sérica e
urinária.
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