INTRODUÇÃO Anestésicos injetáveis ANESTÉSICOS INJETÁVEIS • Indicações de uso – – – – indução anestésica indução e manutenção anestésica (infusão) realização de pequenos procedimentos cirúrgicos realização de exames diagnósticos Valéria Veras de Paula Avaliação do paciente INTRODUÇÃO Medicação pré-anestésica Anestésicos injetáveis Preparo do animal • Oré – 1872 Indução da anestesia – introdutor da anestesia geral IV – hidrato de cloral em humanos • Humbert – 1875 Manutenção da anestesia Procedimento cirúrgico Recuperação pós-anestésica – hidrato de cloral em eqüinos – - efeitos colaterais – Meltzer & Aue (1905) – associação com sulfato de magnésio – RPA longa, excitação, depressão respiratória Fantoni et al., 2002. ALTA DO PACIENTE INTRODUÇÃO INTRODUÇÃO Anestésicos injetáveis Anestésicos injetáveis • Década 20 • Marcenac, Bordet e Jaudin – 1948 – descoberta ácido barbitúrico – Pentobarbital (1930) – Tiopental (1933) – Tiopental em eqüinos (resultado satisfatório) – Cães – pentobarbital e tiopental • Década 60 • Sweeb – 1936 – Quetamina (queimados) – Até hoje muito utilizada – Animais silvestres – Pentobarbital em eqüinos – Excitação e decúbito prolongado Fantoni et al., 2002. Fantoni et al., 2002. ANESTESIA TOTAL IV INTRODUÇÃO Anestésicos injetáveis • Década 70 1980 - Propofol – Etomidato (cardiopatas) – Propofol 1970 - Etomidato 1960 - Cetamina • Glen – 1980 – Propofol - macacos, coelhos, gatos, porcos – Veículo – cremofor (reações) – Popularidade – indução e manutenção anestesia 1933 - Tiopental 1930 - Pentobarbital 1875 - Hidrato de cloral Fantoni et al., 2002. CARACTERÍSTICAS OBJETIVOS DA ANESTESIA • • • Inconsciência Relaxamento muscular Analgesia • Antigamente = substância única • Atualmente = vários fármacos com atividades específicas ANESTÉSICO INJETÁVEL IDEAL • • • • • • • • • Estabilidade em solução Ausência de dor e lesão à aplicação Baixo potencial de liberação de histamina Latência curta, sem excitação Metabolização rápida em agentes inativos Relação dose-resposta que permita titulação ¯ metabolismo cerebral e PIC Recuperação rápida e suave Ausência de efeitos adversos – náusea, cefaléia, sedação prolongada Chiu & White, 2001. CLASSIFICAÇÃO FARMACOLÓGICA CLASSIFICAÇÃO ANESTÉSICA ANESTÉSICOS GERAIS INTRAVENOSOS ANESTÉSICOS GERAIS INTRAVENOSOS GRUPO Barbitúricos Compostos imidazólicos EXEMPLO Tiobarbitúricos Oxibarbitúricos tiamilal – tiopental pentobarbital etomidato Alquil-fenóis propofol Derivados da fenciclidina Cetamina tiletamina Fantoni et al., 2002. ANESTESIA FÁRMACO Anestesia geral IV barbitúrica tiopental pentobarbital Anestesia geral IV não-barbitúrica etomidato propofol Anestesia dissociativa cetamina tiletamina Massone, 2002. BARBITÚRICOS CLASSIFICAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA BARBITÚRICOS Substituições • Agente R1 R2 R4 Lipossolubilidade Barbital etil etil oxigênio 1 Fenobarbital etil fenil oxigênio 3 Pentobarbital etil 1-metilbutil oxigênio 40 etil 1-metilbutil enxofre 600 propenil 1-metilbutil enxofre 750 Grande popularidade na Med. Veterinária. • Desde que utilizados adequadamente – • Uso ainda indicado na rotina anestésica Tiopental Classificação – – Tiamilal Estrutura química Periodo ação -Lipossolubilidade = início ação + rápido = tempo ação ultracurto Massone, 2002. Fantoni et al., 2002. BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS CLASSIFICAÇÃO CONFORME DURAÇÃO DE AÇÃO CLASSIFICAÇÃO ESTRUTURA QUÍMICA H N -H O HO-C (R3)H H N 1 O=C C H URÉIA HO-C H O ÁC. MALÔNICO 3 N H 5C 4 C + H 2O H O ÁC. BARBITÚRICO longa barbital 22 min 6-12h longa fenobarbital 12 min 6-12h curta pentobarbital 30-60s 60-120min ultracurta tiopental 15-30s 10-20min ultracurta tiamilal 15-30s 10-20min BARBITÚRICOS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS • • Tolerância aguda Massone, 2003. Fantoni et al., 2002. BARBITÚRICOS São ácidos fracos – ionizam qd dissolvidos água. Grau de ionização – – – – Qto > dose inicial > concentração cerebral • Período hábil - LIPOSSOLUBILIDADE Thurmon et al., 1996. • Latência após IV (R1) (R2) H Agente 6 O=C2 (R4) N -H O C Classificação Determinado pH sg e pKa do agente Forma não ionizada = farmacologicamente ativa Acidose = - não ionizada = > fármaco ativo Efeito cumulativo – Administração de doses complementares – RPA prolondada com características indesejáveis Massone, 2003;Fantoni et al., 2002. • Lipossolubilidade (-) – – Rapidamente captados todos tecidos (barreira hematoencefálica e placentária – depressão fetal) rápido início – ação ultracurta Massone, 2003;Fantoni et al., 2002. BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS • • Ligação a albumina (70-85% tiopental) – fármaco livre = difundem-se através membranas celulares fármaco + albumina = ¯ captação tecidual – Indução e recuperação da anestesia – – – dependente da distribuição do fármaco nos tecidos lipossolubilidade = rápida captação tecidual captação tecidual dependente fluxo sg do tecido ossos, cartilagem, tendões 1% DC cérebro, coração, rins tecido adiposo > DISPONIBILIDADE FÁRMACO CÉREBRO fluxo sg 4% DC > DEPRESSÃO E PROLONGAMENTO AÇÃO 70% DC músculos estriados e pele 25% DC Massone, 2003;Fantoni et al., 2002. • • BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS MECANISMO DE AÇÃO Biotransformação hepática – – Massone, 2003;Fantoni et al., 2002. evitar uso concomitante ao cloranfenicol glicose = reanestesia = ¯ atividade microssomal hepática • Potentes hipnóticos que produzem depressão dosedependente do SNC. • Leve sedação ® sono ® AG ® depressão bulbar Excreção renal. • Depressão central – córtex, tálamo, áreas motoras SNC – centros termorreguladores, vagal, respiratórios, vasomotor Massone, 2003;Fantoni et al., 2002. Thurmon, 1996;Massone, 2003;Fantoni et al., 2002. Spinosa & Gorniak, 2002. BARBITÚRICOS MECANISMO DE AÇÃO GABA GABA Picrotoxinas BDZ Barbitúricos Avermectina Picrotoxinas BDZ Barbitúricos Avermectina Cl- Canal de cloro fechado • Ação periférica – ¯ ligação da acetilcolina na membrana pós-sináptica – excelente relaxamento muscular ClCanal de cloro aberto Thurmon, 1996;Massone, 2003;Fantoni et al., 2002. BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS EFEITOS DIVERSOS SISTEMAS EFEITOS DIVERSOS SISTEMAS • Cardiocirculatório • SNC – depressão progressiva – sedação, euforia, delírio, excitação, confusão mental • TGI • Respiratório – – – – – ¯ PA depressão centro vasomotor – bloqueio vagal – aplicação rápida – depressão direta miocárdio - ¯ FC depressão direta centro bulbar (apnéia transitória) ¯ FR ¯ amplitude ¯ volume minuto Massone, 2003 – ¯ motilidade • Urinário – ¯ fluxo renal e filtração glomerular (hipotensão arterial e vasoconstrição renal) – ¯ volume urinário Massone, 2003. BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS TIOPENTAL SÓDICO TIOPENTAL SÓDICO • Pó amarelo cristalino. – 0,5 a 1g – diluição a 2,5% ou 5% em solução salina estéril – estável 7 dias (ambiente) • Utilizado como agente indutor IV em animais hígidos e em procedimentos de curta duração (10-15 min). • Injeção extravascular – necrose – pH alcalino – aplicação SC de solução fisiológica • Recuperação prolongada Paddleford, 2001; Massone, 2003. Paddleford, 2001; Massone, 2003. Efeito cumulativo causado pelo tiopental ao se aplicar a mesma dose por 4x consecutivas. BARBITÚRICOS TIOPENTAL SÓDICO 160 140 ANIMAL 120 DOSE 100 P. anestésico P. Recuperação 80 60 40 20 min 0 1 dose 2 dose 3 dose 4 dose Matera & Castrignano, 1946. CÃO (MPA – fentz ; opid) 12,5 mg/kg IV EQUINO (MPA) 6 mg/kg IV BARBITÚRICOS BARBITÚRICOS DESVANTAGENS PENTOBARBITAL Inviabilidade cardiopatas, hepatopatas, nefropatas, chocados • Duração efeito superior ao tiopental VANTAGENS – 60 – 120 min – recuperação tempestuosa e tardia – depressão intensa SNC, cardiovascular e respiratório (grandes animais principalmente) Desaconselhável idosos Obtenção de bons planos anestésicos Praticidade de aplicação Tratamento intoxicações (estricnina e AL) Não são inflamáveis ou explosivos • Indicações atuais – procedimentos experimentais (20 –30 mg/kg IV) – eutanásia Recuperação tardia Delírio e excitação na indução Lesões extravasculares Não causam bom relaxamento muscular Administração só via venosa Dispensam aparelhagem específica Depressão cardiorrespiratória dose-dependente Preço razoável Contra-indicado em cesarianas Massone, 2003. ANESTÉSICO GERAL NÃO-BARBITÚRICO CLASSIFICAÇÃO ANESTÉSICA ETOMIDATO ANESTÉSICOS GERAIS INTRAVENOSOS ANESTESIA FÁRMACO • Sintetizado em 1971 Anestesia geral IV barbitúrica tiamilal – tiopental pentobarbital • Mecanismo de ação Anestesia geral IV não-barbitúrica etomidato propofol Anestesia dissociativa cetamina tiletamina Massone, 2002. – – – – não foi completamente elucidado pode modular a transmissão GABAérgica prolonga o tempo de abertura dos canais de Clparece - número receptores GABA disponíveis (deslocando inibidores endógenos) Paddleford, 2001;Pablo & Bailey, 1999; Fantoni et al., 2002. EXTRACELULAR BARBITÚRICOS ETOMIDATO BZD Propriedades farmacológicas PROPOFOL (?) GLUTAMATO ETOMIDATO (?) GABA K+ CETAMINA • Fármaco sedativo-hipnótico – rápido início de ação e curto período de recuperação – tempo de anestesia 10-15 min NMDA membrana • Não possui efeito cumulativo e analgésico. Cl- Na+ Ca++ • 75% fármaco ligam-se albumina. • Rapidamente distribuído – coração, baço, pulmão, fígado e intestino INTRACELULAR Valadão, 2002. ETOMIDATO ETOMIDATO Efeitos diversos sistemas Efeitos diversos sistemas • SNC • Cardiovascular – ¯ PIC – ¯ metabolismo cerebral de oxigênio (depressão função neuronal) – ¯ 50% do fluxo sanguíneo cerebral – Mantém PA sistêmica = melhor perfusão cerebral em comparação ao tiopental e propofol – não causa alterações função cardiovascular (PA, FC, RVSP, DC). – Anestésico IV de eleição cardiopatas. • Depressão respiratória dose-dependente – discreta • Não causa liberação de histamina Paddleford, 2001;Fantoni et al., 2003. Paddleford, 2001;Pablo & Bailey, 1999. ETOMIDATO ETOMIDATO Efeitos diversos sistemas Dose e apresentação • Inibição temporária da síntese de esteróides pela adrenal (inibição enzima 11b-hidroxilase) • Cães e gatos – dose única até 3 horas – óbito em humanos infusão contínua – 0,5 a 2,0 mg/kg IV – anestesia 10 – 20 min (variações de acordo com MPA) • Dor à injeção, mioclonia, excitação e vômitos após a administração • Apresentação – 2 mg/ml dissolvido em propilenoglicol – inadequada para outras espécies – MPA reduz efeitos adversos – associação com benzodiazepínicos e opióides Muir & Mason, 1989;Paddleford, 2001. Paddleford, 2001;Fantoni et al., 2003. PROPOFOL Dose e apresentação CLASSIFICAÇÃO ANESTÉSICA ANESTÉSICOS GERAIS INTRAVENOSOS ANESTESIA FÁRMACO Anestesia geral IV barbitúrica tiamilal – tiopental pentobarbital Anestesia geral IV não-barbitúrica etomidato propofol Anestesia dissociativa quetamina tiletamina Massone, 2002. • • • • Emulsão fluida de óleo em água (10 mg/ml) Óleo de soja, glicerol e lecitina de soja Crescimento bacteriano e produção de endotoxinas Após abertura utilizar por no máximo 6 horas. Paddleford, 2001;Fantoni et al., 2003. ANESTÉSICO GERAL NÃO-BARBITÚRICO EXTRACELULAR PROPOFOL BARBITÚRICOS BZD • Anestésico IV de curta duração sem efeito analgésico. PROPOFOL (?) – cães 15 – 20 min – gatos 30 min GLUTAMATO ETOMIDATO (?) GABA K+ CETAMINA NMDA • Agente indutor e em infusão contínua para manutenção da anestesia. membrana Cl- • Mecanismo de ação – semelhante aos dos barbitúricos e benzodiazepínicos – potencialização do GABA – mecanismo exato ainda não esclarecido Na+ Ca++ INTRACELULAR Valadão, 2002. Paddleford, 2001;Fantoni et al., 2003. ANESTÉSICO GERAL NÃO-BARBITÚRICO PROPOFOL PROPOFOL Efeitos em diversos sistemas • Indução e recuperação satisfatória – ausência de excitação quando utilizados com MPA • Dor à injeção mas não causa lesão tecidual se aplicado fora da veia. • Biotransformação – extrahepática e hepática – gatos dificuldade com fenóis = injúria oxidativa hemácias • Respiratório – – – – depressão semelhante ao tiopental apnéia transitória ¯ volume minuto ¯ FR -PaCO2 ¯ PaO2 efeito proporcional a dose, velocidade de administração, e MPA utilizada Paddleford, 2001;Fantoni et al., 2003. PROPOFOL PROPOFOL Efeitos em diversos sistemas Efeitos em diversos sistemas • Cardiovascular – – – – Paddleford, 2001;Fantoni et al., 2003. parâmetros normais em 10 – 15 min Hipotensão sistêmica ¯ RVP ¯ DC depressão resposta barorreceptores = FC efeito proporcional a dose, velocidade de administração, e MPA utilizada Short & Bufalari, 1999; Paddleford, 2001;Fantoni et al., 2003. • SNC – – – – ¯ metabolismo cerebral ¯ PIC ¯ PIO uso em animais epiléticos (???) • eficaz status epilepticus • Cesariana – dose habituais para indução não causam depressão fetal Short & Bufalari, 1999. 20 gatos saudáveis acepromazina 0,1 mg/kg SC propofol 6 mg/kg ; infusão 0,5 mg/kg/min 60 min Cuidado em pacientes que não conseguem tolerar BC e hipotensão! fluidoterapia PROPOFOL PROPOFOL Dose indução anestésica Dose infusão contínua FÁRMACO SEM (mg/kg IV) MPA ANIMAL CÃES 6-7 GATO 6 - 10 ACPZ OPIÓIDE NEUROL FÁRMACO SEM (mg/kg/min IV) ACPZ OPIÓIDE NEUROL MPA 4-5 2-4 1-2 ANIMAL 5-7 2-4 1–3 CÃES 0,4 – 0,5 0,3 – 0,4 0,15 – 0,2 0,1 GATO 0,2 – 0,5 0,1 – 0,5 - - OVELHA 4-6 4-5 3-4 2–3 EQUINO 4 2-4 - - OVELHA 0,3 – 0,6 0,4 - - PORCO 10 - - - PORCO 0,4 – 0,5 - - - Short & Bufalari, 1999; Fantoni et al., 2003. Short & Bufalari, 1999.