Identificação e individualização do tratamento em

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Identificação e individualização do
tratamento em síndromes hereditárias
de CCR: abordagem prática
Samuel Aguiar Junior – AC
Hereditariedade e Câncer
Colorretal
1%
8%
1%
70%
HNPCC
FAP
CCR fam.
CCR esp.
20%
outras
Hereditariedade e Câncer
Colorretal
Hereditariedade e Câncer
Colorretal
Hereditariedade e Câncer
Colorretal
Fonte: INCA - MS
Síndrome de Lynch / HNPCC
• Mutação germinativa em genes de reparo de DNA (MLH1, MSH2, MSH6,
PMS1, PMS2)
•
Transmissão autossômica dominante
•
Predisposição para tumores colorretais, de endométrio, intestino delgado,
pelve renal, estômago, ovário, vias biliares e pâncreas
Síndrome de Lynch / HNPCC
Freqüência de genes responsáveis
35%
39%
hMLH1
hMSH2
~55%
hPMS1
hPMS2
hMSH6
4%
1%1%
não
detectado
20%
Rossi BM et al. Rev Col Bras Cir 1998;
25: 271-280.
Síndrome de Lynch / HNPCC
Incidência
Autor
Aaltonen LA, et al.
1998
Hampel H, et al. 2005
Barnetson RA, et al.
2006
País
n
% de
mutação
identificada
Finlândia
509
2%
EUA
1066
2,2%
Escócia
870
4%
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
DIAGNÓSTICO
SUSPEITA
CRITÉRIOS PARA
DETERMINAÇÃO
CLÍNICA
CRITÉRIOS PARA
INICIAR
INVESTIGAÇÃO
MOLECULAR
CRITÉRIOS DE AMSTERDAM
CRITÉRIOS DE BETHESDA
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
CRITÉRIOS DE AMSTERDAM I - 1990
• CCR confirmado histologicamente em pelo menos três parentes
consangüíneos.
• Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois.
• Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas.
• Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos.
• Excluir FAP
Vasen HF, et al. Anticancer Res 1994;14:1661-4
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
CRITÉRIOS DE AMSTERDAM II - 1998
• Tumores HNPCC-relacionados (CCR, endométrio, intestino delgado,
ureter ou pelve renal), histologicamente confirmados, em pelo menos três
parentes consangüíneos.
• Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois.
• Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas.
• Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos.
• Excluir FAP
Vasen HF, et al. Gastroenterology 1999;116:1454-6
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
Que situações levam à suspeita de HNPCC?
Que critérios indicam a investigação molecular?
CRITÉRIOS DE BETHESDA
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
CRITÉRIOS DE BETHESDA REVISADOS - 2002
• Pacientes com CCR com < 50 anos.
• CCR ou tumor HNPCC-relacionado sincrônico ou metacrônico.
• CCR mucinoso ou em anel de sinete com menos de 60 anos.
• CCR diagnosticado em um parente de 1o grau com um tumor HNPCCrelacionado (1 com menos de 50 anos).
• CCR diagnosticado em dois ou mais parentes de 1 ou 2o grau com um tumor
HNPCC-relacionado, independente da idade.
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
Amsterdam +
IHC para MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Análise de DNA (seqüenciamento dos genes de reparo)
Identificação da mutação
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
Amsterdam –
Bethesda +
Instabilidade de microssatélites (MSI)
Ou IHC para proteinas de reparo
MSI +
ou perda de expressão
sequenciamento
MSI estável
Ou IHC normal
Descartar Lynch
testar outro
tumor
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
• AC Camargo Cancer Center
• 86 pacientes: Amsterdam ou Bethesda
• IHC e MSI
Ligia Petrolini – Dissertação de mestrado
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Síndrome X
• Estudo multicêntrico
• 161 famílias; 3422 parentes (América do Norte e Alemanha)
• Critérios de Amsterdam I +
• Grupo A: evidência de defeito em gene de reparo (MSI/IHQ ou
mutação identificada
• Grupo B: sem evidência molecular de defeito em gene de reparo
JAMA 2005;293:1979-85
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Síndrome X
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Tu extracolônicos
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Tu extracolônicos
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Teste genético
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Teste genético
Análise Molecular
• Instabilidade de Microssatélite: MSI-High
• Imunoistoquímica:
– MLH1: Positivo
– MSH2: Negativo
– MSH6: Negativo
– PMS2: Positivo
• Sequenciamento
– MSH2 c.2152 C>T p.Gln718X
(Mutação Nonsense)
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Teste genético
Interpretação
•Positivo: mutação identificada no indivíduo estudado
•Negativo: mutação identificada na família, mas não identificada no
indivíduo estudado
•Inconclusivo: mutação não identificada na família
Síndrome de Lynch / HNPCC
Diagnóstico – Teste genético
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Prevenção Primária
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Rastreamento
Categoria
Recomendação
Comentário
Alto risco
A
Diagnóstico molecular de
FAP ou suspeita de FAP
sem teste molecular
Retossigmoidoscopia flexível anual para
determinar se o indivíduo expressa o fenótipo e
para orientar aconselhamento genético e
considerar teste genético
Se teste positivo, considerar colectomia
Início entre 10 e 12 anos
B
Diagnóstico molecular ou
clínico de HNPCC ou
indivíduos de risco
aumentado para HNPCC
Colonoscopia a cada 1 a 2 anos e
aconselhamento para considerar teste genético
Início entre 20 e 25 anos ou 10 anos antes do
caso mais jovem da família
O teste genético deve ser oferecido para os
parentes de 1º grau de pessoas sabidamente
portadoras de mutação herdada em genes de reparo
do DNA
Também deve ser oferecido quando a mutação não
ainda não é conhecida na família, mas 1 de 3 dos
critérios de Bethesda modificado está presente
CA Cancer J Clin 2008;58:130–160.
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Tratamento
Colectomia profilática
• Paciente portador de mutação em gene de reparo
• Colonoscopia normal
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Tratamento
Colectomia profilática
• Evidência muito fraca para recomendação
Hendriks, et al. CA Cancer J Clin 2006; 56: 213-25
Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Tratamento
Paciente com tumor no cólon
Opções
• Colectomia total com ileorreto-anastomose
• Colectomia segmentar seguida de colonoscopias
anuais
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Tratamento
Paciente com tumor no reto
Opções
• Proctocolectomia total com bolsa ileal ou ileostomia
terminal
• Ressecção segmentar seguida de colonoscopias anuais
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Tratamento
Prophylatic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch
Syndrome
• Estudo de coorte retrospectiva
• Registros de câncer hereditário entre 1973 a 2004
• Creighton University, MD Anderson, California University
• 315 mulheres com mutação identificada em genes de reparo
Schmeler KM, et al. N Engl J Med 2006;354(3): 261-9
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Tratamento
Síndrome de Lynch / HNPCC
Manejo – Tratamento
Histerectomia com salpingooforectomia bilateral profilática
• Recomendação a favor da HTA com SOB em
mulheres submetidas a laparotomia por outra causa e
com prole constituída
Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17
FAP – Polipose adenomatosa familiar
FAP – Polipose adenomatosa familiar
Diagnóstico
• Colonoscopia
• Sem necessidade de investigação molecular para
diagnóstico
FAP – Polipose adenomatosa familiar
Tratamento
• Proctocolectomia total com bolsa ileal
• Colectomia total com íleo-reto anastomose: menos
que 20 pólipos no reto; mutação nas extremidades do
gene APC*
FAP – Polipose adenomatosa familiar
Torrezan GT, et al. 2013
FAP – Polipose adenomatosa familiar
FAP – Polipose adenomatosa familiar
• Incidence of methacronous
cancer after total colectomy
with ileorectal anastomosis or
total proctocolectomy in
classical FAP patients
• AC Camargo Cancer Center
FAP – Polipose adenomatosa familiar
• Incidence of methacronous
cancer after total colectomy
with ileorectal anastomosis or
total proctocolectomy in
classical FAP patients
• AC Camargo Cancer Center
Câncer Colorretal Hereditário
Resumo
• Atenção para critérios clínicos de investigação e diagnóstico
• Critérios de Bethesda: IHC ou MSI
• Para portadores de mutação: aspirina por mais de 2 anos reduz a incidência de
pólipos e câncer em 5 anos
• Colonoscopia: nunca chegar em 2 anos sem
• Atenção para tumores extra-colônicos
Câncer Colorretal Hereditário
Resumo
• Lynch: colectomia total para pacientes com menos de 50 anos; colectomia
segmentar e seguimento rigoroso para pacientes mais idosos
• Histerectomia com SOB profilática em pacientes que serão submetidas a alguma
laparotomia, com prole constituída.
• FAP: proctocolectomia total ou colectomia total em FAP atenuada
Câncer Colorretal Hereditário
OBRIGADO!
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