Identificação e individualização do tratamento em
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Identificação e individualização do tratamento em síndromes hereditárias de CCR: abordagem prática Samuel Aguiar Junior – AC Hereditariedade e Câncer Colorretal 1% 8% 1% 70% HNPCC FAP CCR fam. CCR esp. 20% outras Hereditariedade e Câncer Colorretal Hereditariedade e Câncer Colorretal Hereditariedade e Câncer Colorretal Fonte: INCA - MS Síndrome de Lynch / HNPCC • Mutação germinativa em genes de reparo de DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2) • Transmissão autossômica dominante • Predisposição para tumores colorretais, de endométrio, intestino delgado, pelve renal, estômago, ovário, vias biliares e pâncreas Síndrome de Lynch / HNPCC Freqüência de genes responsáveis 35% 39% hMLH1 hMSH2 ~55% hPMS1 hPMS2 hMSH6 4% 1%1% não detectado 20% Rossi BM et al. Rev Col Bras Cir 1998; 25: 271-280. Síndrome de Lynch / HNPCC Incidência Autor Aaltonen LA, et al. 1998 Hampel H, et al. 2005 Barnetson RA, et al. 2006 País n % de mutação identificada Finlândia 509 2% EUA 1066 2,2% Escócia 870 4% Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico DIAGNÓSTICO SUSPEITA CRITÉRIOS PARA DETERMINAÇÃO CLÍNICA CRITÉRIOS PARA INICIAR INVESTIGAÇÃO MOLECULAR CRITÉRIOS DE AMSTERDAM CRITÉRIOS DE BETHESDA Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico CRITÉRIOS DE AMSTERDAM I - 1990 • CCR confirmado histologicamente em pelo menos três parentes consangüíneos. • Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois. • Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas. • Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos. • Excluir FAP Vasen HF, et al. Anticancer Res 1994;14:1661-4 Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico CRITÉRIOS DE AMSTERDAM II - 1998 • Tumores HNPCC-relacionados (CCR, endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal), histologicamente confirmados, em pelo menos três parentes consangüíneos. • Um indivíduo deve ser parente em primeiro grau dos outros dois. • Pelo menos duas gerações sucessivas afetadas. • Pelo menos um indivíduo afetado com menos de 50 anos. • Excluir FAP Vasen HF, et al. Gastroenterology 1999;116:1454-6 Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico Que situações levam à suspeita de HNPCC? Que critérios indicam a investigação molecular? CRITÉRIOS DE BETHESDA Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico CRITÉRIOS DE BETHESDA REVISADOS - 2002 • Pacientes com CCR com < 50 anos. • CCR ou tumor HNPCC-relacionado sincrônico ou metacrônico. • CCR mucinoso ou em anel de sinete com menos de 60 anos. • CCR diagnosticado em um parente de 1o grau com um tumor HNPCCrelacionado (1 com menos de 50 anos). • CCR diagnosticado em dois ou mais parentes de 1 ou 2o grau com um tumor HNPCC-relacionado, independente da idade. Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico Amsterdam + IHC para MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Análise de DNA (seqüenciamento dos genes de reparo) Identificação da mutação Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico Amsterdam – Bethesda + Instabilidade de microssatélites (MSI) Ou IHC para proteinas de reparo MSI + ou perda de expressão sequenciamento MSI estável Ou IHC normal Descartar Lynch testar outro tumor Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico • AC Camargo Cancer Center • 86 pacientes: Amsterdam ou Bethesda • IHC e MSI Ligia Petrolini – Dissertação de mestrado Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Síndrome X • Estudo multicêntrico • 161 famílias; 3422 parentes (América do Norte e Alemanha) • Critérios de Amsterdam I + • Grupo A: evidência de defeito em gene de reparo (MSI/IHQ ou mutação identificada • Grupo B: sem evidência molecular de defeito em gene de reparo JAMA 2005;293:1979-85 Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Síndrome X Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Tu extracolônicos Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Tu extracolônicos Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético Análise Molecular • Instabilidade de Microssatélite: MSI-High • Imunoistoquímica: – MLH1: Positivo – MSH2: Negativo – MSH6: Negativo – PMS2: Positivo • Sequenciamento – MSH2 c.2152 C>T p.Gln718X (Mutação Nonsense) Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético Interpretação •Positivo: mutação identificada no indivíduo estudado •Negativo: mutação identificada na família, mas não identificada no indivíduo estudado •Inconclusivo: mutação não identificada na família Síndrome de Lynch / HNPCC Diagnóstico – Teste genético Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Prevenção Primária Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Rastreamento Categoria Recomendação Comentário Alto risco A Diagnóstico molecular de FAP ou suspeita de FAP sem teste molecular Retossigmoidoscopia flexível anual para determinar se o indivíduo expressa o fenótipo e para orientar aconselhamento genético e considerar teste genético Se teste positivo, considerar colectomia Início entre 10 e 12 anos B Diagnóstico molecular ou clínico de HNPCC ou indivíduos de risco aumentado para HNPCC Colonoscopia a cada 1 a 2 anos e aconselhamento para considerar teste genético Início entre 20 e 25 anos ou 10 anos antes do caso mais jovem da família O teste genético deve ser oferecido para os parentes de 1º grau de pessoas sabidamente portadoras de mutação herdada em genes de reparo do DNA Também deve ser oferecido quando a mutação não ainda não é conhecida na família, mas 1 de 3 dos critérios de Bethesda modificado está presente CA Cancer J Clin 2008;58:130–160. Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento Colectomia profilática • Paciente portador de mutação em gene de reparo • Colonoscopia normal Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento Colectomia profilática • Evidência muito fraca para recomendação Hendriks, et al. CA Cancer J Clin 2006; 56: 213-25 Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17 Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento Paciente com tumor no cólon Opções • Colectomia total com ileorreto-anastomose • Colectomia segmentar seguida de colonoscopias anuais Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento Paciente com tumor no reto Opções • Proctocolectomia total com bolsa ileal ou ileostomia terminal • Ressecção segmentar seguida de colonoscopias anuais Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento Prophylatic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch Syndrome • Estudo de coorte retrospectiva • Registros de câncer hereditário entre 1973 a 2004 • Creighton University, MD Anderson, California University • 315 mulheres com mutação identificada em genes de reparo Schmeler KM, et al. N Engl J Med 2006;354(3): 261-9 Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento Síndrome de Lynch / HNPCC Manejo – Tratamento Histerectomia com salpingooforectomia bilateral profilática • Recomendação a favor da HTA com SOB em mulheres submetidas a laparotomia por outra causa e com prole constituída Lindor, et al. JAMA 2006; 296: 1507-17 FAP – Polipose adenomatosa familiar FAP – Polipose adenomatosa familiar Diagnóstico • Colonoscopia • Sem necessidade de investigação molecular para diagnóstico FAP – Polipose adenomatosa familiar Tratamento • Proctocolectomia total com bolsa ileal • Colectomia total com íleo-reto anastomose: menos que 20 pólipos no reto; mutação nas extremidades do gene APC* FAP – Polipose adenomatosa familiar Torrezan GT, et al. 2013 FAP – Polipose adenomatosa familiar FAP – Polipose adenomatosa familiar • Incidence of methacronous cancer after total colectomy with ileorectal anastomosis or total proctocolectomy in classical FAP patients • AC Camargo Cancer Center FAP – Polipose adenomatosa familiar • Incidence of methacronous cancer after total colectomy with ileorectal anastomosis or total proctocolectomy in classical FAP patients • AC Camargo Cancer Center Câncer Colorretal Hereditário Resumo • Atenção para critérios clínicos de investigação e diagnóstico • Critérios de Bethesda: IHC ou MSI • Para portadores de mutação: aspirina por mais de 2 anos reduz a incidência de pólipos e câncer em 5 anos • Colonoscopia: nunca chegar em 2 anos sem • Atenção para tumores extra-colônicos Câncer Colorretal Hereditário Resumo • Lynch: colectomia total para pacientes com menos de 50 anos; colectomia segmentar e seguimento rigoroso para pacientes mais idosos • Histerectomia com SOB profilática em pacientes que serão submetidas a alguma laparotomia, com prole constituída. • FAP: proctocolectomia total ou colectomia total em FAP atenuada Câncer Colorretal Hereditário OBRIGADO!
