Infecção em Transplante de Órgãos Sólidos Vinicius Ponzio Médico Infectologista do Grupo de Micologia Clínica e Infecção em Transplante da UNIFESP/EPM Médico da Infectologia Clínica do Hospital Nove de Julho Médico Infectologista do Hospital do Rim [email protected] Considerações Gerais Registro Brasileiro de Transplante ABTO,2014 Tx Renal: 71% TOS em 2014 http://www.abto.org.br/abtov03/Upload/file/RBT/2014/rbt2014-lib.pdf Registro Brasileiro de Transplante ABTO,2014 Transplante Renal 75% http://www.abto.org.br/abtov03/Upload/file/RBT/2014/rbt2014-lib.pdf Registro Brasileiro de Transplante ABTO,2014 Transplante Renal Sobrevida Pts Tx PR = 82% Tx Hepático = 70% Tx Coração = 60% Tx Pulmão = 51% http://www.abto.org.br/abtov03/Upload/file/RBT/2014/rbt2014-lib.pdf Sistema Imune Imunobiologia do Tx Complexo histocompatibilidade Maior (MHC) HLA – antigenos leucocitários humanos: glicoprot de membranas cromossomo 6 responsável pela rejeição Classe I – cel nucleadas - loci: HLA-A, B, C etc – interage com linf CD8 Classe II – cel apresentadoras e linfo B, T ativado e cel endoteliais - loci HLA DR, DQ e DP – linterage com inf CD4 Imunobiologia do Tx 1º PRA – Painel de Reatividade de Ac: Ac anti-HLA soro do receptor e compara com banco virtual de 40-60 células – a cada 6 meses 2º Sangue do doador Compatibilidade ABO (rejeição hiperaguda) Cross-match Virtual = prova cruzada: evitar rejeição hiperagudo pelo incompatibilidade HLA Imunobiologia do Tx 3º Tipificação HLA (mismatch = incompatibilidade) Doador Falecido: classe I (A, B) e II (DR) Doador Vivo: todos os antígenos um do pai e outro da mãe Aparentado: HLA I - idêntico, II – haploidêntico, IIIdistinto Define ordem da lista: prioriza M 0-0-0 > acesso > local do transplante > mismatch DR > PRA 4º Cross-match Real leucócitos do doador (baço/linfonodo) x soro receptor TécnicaTx Renal melhor o E ou de a. renal única Fossa iliaca D: vasos +superficiais, ver doppler, teve trombose, cateter local. Segundo do outro lado TIF: ideal 27h, acima 30h ruim TIQuente: anastomose venosa TécnicaTx Renal Ureteroneocistostomia transvesical Ureteroneocistostomia extravesical 90 %: ureter-bexiga 4°PO saca SVD - mucosa delgada, Renal Cronico longa data, bx ruim + ITU/estenose ureter 7°PO saca SVD Ureterouretero ou ureterpielo anastomose: ureter curto, desvascularizado ou bexiga atrofiada, correcao da fistula - deixa duplo J 30 dias, 7dias SVD Técnica Tx RP Sempre o melhor rim TIF: ideal <18h Drenagem Exócrina anastomose bexiga: sangra/ ITU, ac metabolica Anastomose entérica: sangra, coleção e trombose venosa (reop) e pancreatite (refluxo por obstrução, cmv e droga), fistula freq (anastomose lateral de duodeno) Técnica Tx Hepático MELD > 14 indicacao - 22 ja é grave - prioriza hepatocarcinoma, sobre MELD, tem q transplantar em 1 ano - MELD 25 mediana na lista de espera anastomose coleduco-jejuno para atresia, pediatrico, retx TIF: 6h ideal, média 12h, até 16h tx hepatico bipartido ou split: lobo hepatico d adulto e lobo esquerdo criança trombose a. hepática adultos 3%; venosa é rara fistula biliar 15-35% observar e protese biliar ou reop se mais q 2 semanas PNF: primary no function - tem q retx em 48h vanishing duct syndrome: aumento bilirrubina, ascite e encefalopatia Qual a importância do assunto? Sobrevida, Incidência de Infecção e Mortalidade por Infecção em TOS • United Network for Organ Sharing scientific registry data 1995 Incidência de Infecção por Tipo de Transplante Incidência de infecção (%) Coração Pulmão/ Coraçãopulmão Pâncreas/ PâncreasRim 47 21-30 35-66 35 22-29 8-32 9-35 53-75 50 HSV 3-14 53 1-42 10-18 6 VZV 5-10 4-12 1-12 8-15 9 Candida spp 1-26 2 1-5 10-16 32 Fungos filamentosos 2-4 1-2 3-6 3-19 3 P. jiroveci 4-11 5-10 1-8 15 Tipo de infecção Fígado Rim Bacteriana 33-68 CMV Patel R, Paya CV. Clinical Microbiologu Reviews, 1997;10(1):86-124 Causas de Hospitalização nos 2 primeiros anos pós-transplante renal, EUA, 2005-2009 USRDS, 2011, http://www.usrds.org/atlas10.aspx Causas de Infecção - HR HR, 1998-2004 821 paciente Souza SR. J Br Nefro .2010;33(1):77 Incidência de Infecção no 1º ano após TxR e Idade, EUA USRDS - N=64.751 (1991 – 1998) Dharnidharka VR et al, Transplantation, 2006 Tipo de Infecção após TxR e Idade, EUA <18 años 35 >18 <51 años >51 anõs USRDS - N=64.751 (1991 – 1998) 30 25 20 15 10 5 0 Dharnidharka VR et al, Transplantation, 2006 Causas de Mortalidade com enxerto renal funcionante, Alemanha, 1990-2009 DF HLA incompatível- N = 177.584 Opelz G et al, A J Transplantation, 2012,12(11):3031 Impacto da Infecção na Sobrevida HR, 1998-2004 821 paciente Souza SR. J Br Nefro .2010;33(1):77 Perda do Enxerto relacionada a Infecção, UNOS, 1990-2006 189.111 TxR – 7,7% (2.397/31.326) perda do enxerto relacionada a infecção EFEITOS DIRETOS NO ENXERTO EFEITOS INDIRETOS - IMUNOESTIMULAÇÃO SEPSE – NTA NEFROTOXICIDADE DO TRATAMENTO REDUÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO INTERAÇÃO COM IMUNOSSUPRESSORES Fator principal ou forte fator Associado: Poliomavirus, >65 anos, compl. urológicas e rejeição aguda Parasuraman R et al. JA. Transplantation.2011;21:94 Desafios na Infecção em Transplante Dificuldade no reconhecimento da infecção: s/s e exames Imunomodulação Causas não infecciosas de febre (Rejeição - <10%) Resistência bacteriana Terapia antimicrobiana Toxicidade Interação Grande espectro de patógenos e infecção que progride rapidamente Diagnóstico microbiológico precoce e específico Procedimentos diagnósticos invasivos Fishman JA. Liver Transpl.2011;17:S34 Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Principais Mudanças nos Padrões de Infecção Sobrevida do pacientes Agentes resistentes a antimicrobianos Mudança no esquemas de imunossupressão Profilaxias Globalização EXEMPLOS: Infecções herpes vírus: incomuns em paciente recebendo profilaxia anti-viral Redução da Pneumocistose com SMX/TMP Sirolimo (pneumonite) confundida com PCP ou pneumonia viral Ac depletores linfócitos B: aumentam ativação viral CMV, EBV e HIV Tardiamente: JC, CMV, infecções fúngicas e neoplasias Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Caso Clínico Relato de Caso G.R.S., 48 anos, masculino, branco, motorista, natural e procedente de Sorocaba-SP QD: “Tosse com catarro há 2 meses” HPMA Transplante Renal, doador falecido, há 5 anos e 5 meses • 2 meses de tosse produtiva esverdeada, perda ponderal de 5kg e fraqueza •Tratou com levofloxacina por 10 dias no início do quadro com melhora parcial Antecedentes Pessoais/Epidemiológicos • Doença Renal Policística e Hipertensão • Hemodiálise por 3 ano • 5 anos 5 m: Transplante Renal, doador vivo HLA III, sem indução, Prednisona + Micofenolato + Tacrolimo • 2 anos PO: diarréia crônica + emagrecimento – MPS? Sirolimo (intolerância) Azatioprina 100mg/d. • Ex-tabagista (18 anos/maço) parou há 8 anos • Tem um cachorro e gato, contato com cavalo • Sem viagens recentes ou contato com tuberculose Ao Exame Físico • PA= 90x60 mmHg, Pulso=84bpm, FR=16, T=35,8ºC, SO2= 97% • Bom estado geral, hidratada, afebril, acianótica anictérica e eupneica. •Tórax: MV + com EC difusos + sibilos expiratórios • Abdomen, Pele, ósseo-articular, ex neurológico e segmento cefálico sem alterações O paciente está muito ou pouco imunossuprimido? RISCO DE INFECÇÃO Exposição Epidemiológica • Moradia e viagens a áreas endêmicas • Risco de reativação • Colonização • Meio ambiente • Nosocomial • Inóculo • Sorologias • Avaliação pré-tx Alterações Anatômicas / Técnica Cirúrgica • Tipo Transplante • Técnica cirúrgica e anastomoses • Reoperação • Dispositivos invasivos • Tecidos desvitalizados • Complicações cirúrgicas • Nº hemoderivados Grau de Imunodepressão • Doença de Base • Drogas imunodepressoras • Indução e Rejeição • Disfunção do enxerto • Fatores metabólicos: uremia, hiperglicemia, hipoalbumina e desnutrição • Idade • Leucopenia/Linfopenia • Infecção por vírus imunomoduladores: CMV, EBV, HIV, HCV e HBV Marty et al. Transp Int. 2006; 19:2 Silveira F., Med Mycology . 2007(45):305 Fortún J et al Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(Supl 2):49 Exposição Epidemiológica Antes do Transplante status sorológico receptor e doador localização geográfica: centro e domicílio estrongiloidíase, leishmaniose, histoplasmose criptococose (risco reativar 50x maior) e contatuantes época do ano Avaliação Pré-tx doador e receptor: História epidemiológica minuciosa, história vacinal, sorologias, hemocultura, urocultura, radiografia de tórax e teste tuberculínico (PPD) Após o Tx: ambiente hospitalar Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Fishman JA. Am J Transpl.2009; 2009;(Suppl 4):S3 Exposição Epidemiológica Fishman JA. Liver Transpl.2011;17:S34 Exposição Epidemiológica Tipo de Aquisição Agente Aguda Salmonella, Mycoplasma, Legionella, Influenza e outros Virus Respiratórios, Listeria monocytogenes e Mi. tuberculosis Restrita Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis,, Strongyloides stercoralis, Leishmania, Trypanosoma cruzi, Crytococcus gattii Doador Bactérias nosocomiais, Herpesvírus, Micobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, Vírus raiva, Vírus coriomeningite linfocítica, Aspergillus spp., Toxoplasma gondii , vírus do oeste no Nilo, BKV, JCV e HIV Receptor (reativação) Hospitalar Micobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, Strongyloides stercoralis, Leishmania , HSV, CMV, EBV, BKV, JCV, Nocardia , Toxoplasma gondii e Pneumocystis jivocecii Aspergillus spp, Legionella spp, Bactérias MR, Clostridium difficile e Virus Respiratório Fishman JA. Liver Transpl.2011;17:S34 Estado de Imunossupressão Deficiência na imunidade celular Dificuldade de mesurar Dose, duração e sequência terapia imunossupressora basal Indução Nível sérico: minimizar efeitos colaterais Modificação na imunossupressão Tratamento de rejeição Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Fishman JA. Am J Transpl.2009; 2009;(Suppl 4):S3-S6 Ação dos Imunossupressores Basiliximab/daclizumab Corticóide Corticóide Belatacept/Abatacept OKT3/Timoglobulina Corticóide alemtuzumab Halloram PF. NEJM.2004;351:2715 Estado de Imunossupressão Esquema de Imunossupressão Danos mecanismo inespecíficos de defesa: barreira, neutropenia, linfopenia e hipogamaglobulinemia Efeitos metabólicos: uremia, hiperglicemia, hipoalbuminemia, desnutrição, cirrose, idade e raça Vírus imunomoduladores: CMV, EBV, Hepatite B e C, HHV 6 e 7, HIV e vírus respiratórios Plasmaferese: bacterias encapsuladas Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Fishman JA. Am J Transpl.2009; 2009;(Suppl 4):S3-S6 Imunossupressor e Risco de Infecção Tipo de IS IS Risco de Infecção Prednisona Pneumocistose, bacteria, fungos, ISC, Hepatite B, C Solumedrol (rejeição) CMV, BKV Ác Micofenólico MMF MPS CMV tardio, bacteria , VZV, HSV,BKV e ISC Pneumocis? iCal Tacrolimo Ciclosporina A Infecção Fúngica, BK, virus Neurocripto e Estrongiloid. antimetabólico Azatioprina Nocardiose, HPV? imTOR Sirulimo Everolimo Pneumocistose, Pneumonias e ISC CMV Ac depletores Linfócitos T Timoglobulina Anti-CD52- Alentuzumab Anti-CD3 – Muromonab (OKT3) Anti-CD20: Rituximab Ac não depletores monoclonais Anti-CD25/I de IL2: Daclizumab (Zenapax), Basiliximab (Simulect) Anti-CTLA-4: Belatacept,Abatacept Corticóide CMV , EBV, BKV outros virus e fungos Inf. pele, viral e ICS (ritux) CMV e Menos infecção PTLD e TB (Bloq coest) Imunossupressor Mimetizando Infecções Tipo de IS Efeito Colateral Corticóide Hiperglicemia, perda massa muscular, HAS, dislipidemia, dist.eletrolitos, catarata, glaucoma, osteoporose, dist.psquiátricos, úlcera péptica, retardo crescimento, necrose asseptica, acne, fragilidade capilar, pancreatite CSA Nefrotoxicidade, Hipertensao(+), Tremor, Hirsutismo, Hiperlipidemia, Hiperplasia gengival, Diabetes, PTT, SHU TAC / FK Nefrotoxicidade, Neurotoxicidade(+), Tremor, Hipertensão, Cefaléia, HiperK, dist. GI, Diabetes(+), DIARREIA AZA Supressao da MO, Hepatotoxicidade, Alopecia, Disturbios GI, macrocitose MPS/MMF Diarréia, dor abdominal, vômitos, leucopenia, anemia, plaquetopenia, imTOR Pneumonite Intesticial e BOOP, DLP, hiperlipidemia, trombocitopenia, dificuldade cicatrizacao de ferida, linfocele, atraso na recuperacao NTA, diarréia, proteinúria, ulc.orais, lesoes de pele Timoglobulina Sdr do 1º uso, anemia, plaquetopenia, linfopenia prolongada, dça do soro, PTLD Avaliação do Risco Período da Infecção após TOS Vírus imunomoduladores Oportunistas: Exposição e IS Complicações Imunomoduladores 90% Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Período da Infecção após TOS HR, 1998-2004 821 paciente Souza SR. J Br Nefro .2010;33(1):77 Período Pós-Tx e Infecção Pulmonar 0-30 dias 1-6 meses > 6 meses Nosocomial Técnica /Dispositivo Colonização Infecção D/R ISS Oportunista Reativação ISS excessiva Rejeição Meio Ambiente Infecção Viral Pneumonia Hospitalar Herpes Simples Aspergilose Bacteriano Vírus Respiratórios Legionelose Tuberculose (0,5-20%) Pneumocistose (s/prof.) (0,4-40%) Herpes Zoster Estrongiloidíase Criptococose (0,6-5%) Listeriose Nocardiose (1-4%) Aspergilose (1-15%) Histoplasmose (<0,5%) Outros F. Filamentosos Citomegalovírus (raro) Bacteriano Vírus Respiratórios Legionelose Tuberculose Pneumocistose (c/ prof.) Criptococose Histoplasmose Feohifomicoses Mucormicose Aspergilose Nocardiose Hipóteses Diagnósticas Pneumonia Crônica: Tuberculose? Criptococose? Pneumocistose? Estrongiloidíase? Nocardiose? Histoplasmose? Bacteriana?? Fungo filamentoso? Rodococose? Exames Complementares? Desafios do diagnóstico de Infecção em Transplante Dificuldade no reconhecimento da infecção (10% assintomáticos) Causas não infecciosas de febre Diferenciar colonização vs infecção Grande espectro de patógenos e infecção que progride rapidamente Diagnóstico microbiológico precoce e específico Procedimentos diagnósticos invasivos Fishman JA. Liver Transpl.2011;17:S34 Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Fatores a considerar para o diagnóstico e escolhas das ferramentas diagnósticas Período pós-transplante Grau de Imunodrepressão Profilaxia Complicações após o transplante Função do enxerto Exposição epidemiológica Colonização prévia Apresentação Clínica Apresentação Radiológica Fishman JA. N Engl J Med.2007;357:25 Fishman JA. Am J Transpl.2009; 2009;(Suppl 4):S3-S6 Métodos Diagnósticos – não invasivos HEMOCULTURAS -Solicitar SEMPRE -Duas amostras de sangue periférico, coletadas de sítios diferentes. ANTÍGENO URINÁRIO PARA Legionella pneumophila -Solicitar SEMPRE -S: 72% e E 98%, sua ausência não exclui o diagnóstico, kits comerciais detectam apenas sorotipo 1 ESCARRO -BAAR com cultura para micobactérias (3 amostras) -Strongyloides stercoralis -Pesquisa direta e cultura para fungos -Pneumocystis jirovecii ANTIGENEMIA PARA CMV - Pacs com imunossupressão mais intensa -RX tórax: infiltrado pulmonar instersticial difuso - 1º 3m pós-transplante IMUNOFLUORESCÊNCIA -História de IVAS, quadros de insuficiência respiratória aguda, contato domiciliar ou no trabalho com indivíduos com e PCR PARA VÍRUS sind .gripal ou IVAS. Sazonalidade e surtos RESPIRATÓRIOS PESQUISA DE ANTÍGENO PARA CRIPTOCOCOS -Imagem pulmonar: nodular/cavitação ou condensação -Quadro subagudo/crônico -História epidemiológica compatível Protocoço de Infecção Pulmonar, UNIFESP, 2011 Métodos Diagnósticos – S.Respiratórias BAAR com cultura para micobactérias (3 amostras) História epidemiológica compatível Pneumonias de repetição Lesões focais pulmonares com quadro subagudo ou crônico Presença de infiltrado pulmonar reticulomacronodular Pesquisa de helmintos – Strongyloides estercoralis Infiltrado pulmonar macronodular migratório Presença de broncoespasmo e/ou quadro GI Eosinofilia no sangue periférico Pesquisa direta e cultura para fungos Imagem pulmonar nodular, cavitação ou condensação Quadro subagudo ou crônico História epidemiológica compatível Cultura para Legionella pneumophila Paciente com quadro sugestivo e pesquisa de Ag Em situações de surto hospitalar: Pneumonia lobar, cavitação, DP, HipoNa, diarreia, confusão mental Pneumocystis jirovecii Infiltrado pulmonar difuso Pac. sem profilaxia (SMX/TMP) Métodos: microscopia ótica, imunoflurescência, PCR Protocoço de Infecção Pulmonar, UNIFESP, 2011 Métodos Diagnósticos – Radiologia Rx de tórax Solicitar SEMPRE PA e perfil Tomografia de Tórax Rx Tórax não foi acurada o suficiente. Definir lesões pulmonares parenquimatosas ou extraparenquimatosas, para realizar de broncoscopia (LBA e BTB) ou biópsia a céu aberto Informação adicional em 50-60% dos casos Protocoço de Infecção Pulmonar, UNIFESP, 2011 Conduta Inicial Exames gerais Rx de Tórax Tomografía de Tórax Cultura e exame direto de micobacteria, fungo e parasitas no escarro Hemocultura Antígeno sérico para Cryptococcus neoformans Sorologia para Histoplasma Exames Laboratoriais Hemoglobina: 12.1g/dL / Ht: 89,8 • Leucócitos: 2.800 cells/mm3 (8/71/10/8/2/1) • Plaquetas: 191.000/mm3 • Creatinina: 0,8 md/dL • Ureia: 40 mg/dL • K: 3,2 mEq/L Na: 138 mEq/L • DHL: 235 mg/dL. • PCR: 0,8 mg/dL Gaso arterial ph 7,3 pO2 90,2 pCO2 33 Bic 18 BE -6 SO2 96,2 Rx de Tórax TC de Tórax Opacificação em vidro fosco difuso + nódulos centrolobulares em vidro fosco + pq cistos peribrônquicos + dilatação e espessamento parede brônquica predomínio campos pulmonares superiores Padrão Radiológico Padrão Radiológico Infecção Consolidação única / múltiplas com broncograma aéreo Bacteriana, Legionelose Nodulação única ou múltipla Cavitação Nódulo com sinal do Halo Infiltrado Intersticio-Reticular Derrame Pleural Miliar Árvore em Brotamento Pneumotocele Criptococose, Nocardiose, Aspergilose, PCM, Coccidioidimicose, Esporotricose, PTLD, Mucormicose P. aeruginosa, TB, Criptococose, Aspergilose, Nocardiose, S. aureus Aspergilose, P aeruginosa, FF, Viral, Neo, GW CMV, HS, VZV, Pneumocistose, Vírus Respiratório Gram(-), Legionelose, Tuberculose, Aspergilose TB, Histoplasmose, Criptococose, Candidíase TB, Mycoplasma, Aspiração Crônica, Carcinomatose, Vírus respiratório, Aspergilose Pneumocistose Consolidação Redonda VZV Necrotizada e Empiema S. aureus, Aspergilose Demirksak B, et al. Diagn Interv Radiol 2008, 14: 75-82 Sulkowska K et al. Pol J Radiol, 2012;77(3):64 Diagnóstico Diferencial Citomegalovirose Histoplasmose Criptococose Tuberculose Diagnóstico Diferencial 4a 4m anos Tx Renal DV HLA III Tosse seca há 1 mês + febre há 2 dias Anemia, disfunção do enxerto Tratamento PAC Até 21% por agentes atípicos Tratamento PNM c/ suspeita de agentes oportunistas Protocoço de Infecção Pulmonar, UNIFESP, 2011 Conduta e Evolução Iniciado ceftriaxona e claritromicina Culturas e BAAR negativos Broncoscopia normal, SCN sensível a Oxacilina em LBA, culturas e exames diretos negativos para fungo, micobactéria e Pneumocystis jiroveci Biópsia Transbrônquica: processo inflamação inespecífico sem agentes oportunistas detectados Biópsia Céu Aberto Biópsia Céu Aberto granuloma Conduta e Evolução Iniciado SMX/TMP PDN 30mg/dia Alta com 5 dias de tratamento Sem novas internações Acúmulo de Casos de Pneumocistose Junho 2011: 28 casos de PPJ Antes: < 10 casos Incidência literatura 0,4-15% com profilaxia 5-15% sem profilaxia Gênero masculino, n(%) 13 (59) Idade (anos) 42±10 Tempo pós-transplante (meses) 26±20 Profilaxia com SMX/TMP, n(%) 21 (95) Duração da profilaxia (meses) 8.5±4.7 Tempo término profilaxia Sintomas (meses) 22 ± 26 Ventilação mecânica, n (%) 14 (64) Insuficiencia renal aguda, n (%) 13 (59) 6 ( 27) Morte, n (%) DADOS de 22 casos Achados Tomográficos Histopatologia