Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC
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Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC: Parkinson (DP) e Alzheimer (DA) Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial Doutor em Biotecnologia Jequié 2015 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Distúrbios degenerativos: – Perda progressiva e irreversível dos neurônios localizados em regiões específicas do cérebro – Mais comuns: • Doença de Parkinson (DP) e Alzheimer (DA) • Geralmente ocorrem nos estágios avançados da vida • DP (1% da população acima de 65 anos) • DA (10% da população acima de 65 anos). – Tratamento sintomático 2 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção – Genética • Mutações genéticas predispõem a distúrbios neurodegenerativos • Casos geneticamente determinados para essas doenças não são comuns 3 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção – Fatores ambientais • Agentes infecciosos • Toxinas ambientais • Lesões cerebrais adquiridas 4 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção – Excitotocicidade • Excesso de glutamato no cérebro – Abertura de canais de cálcio – Receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) – Comum no AVE e traumatismo craniano 5 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Vulnerabilidade seletiva e estratégias de neuroproteção – Metabolismo energético e envelhecimento • Diminuem o bloqueio do NMDA pelo Mg • Anormalidade no metabolismo energético – Diminuição do metabolismo energético mitocondrial dos neurônios dopaminérgicos – Estresse oxidativo • Formação de compostos reativos do oxigênio • O metabolismo pela MAO gera radicais livres 6 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Manifestações clínicas • • • • Bradicinesia (lentidão e pobreza nos movimentos) Rigidez muscular Tremor em repouso Desequilíbrio postural – Causa mais comum é a idiopática • Paralisia agitada – Achados patológicos • Perda de neurônio dopaminérgico pigmentados 7 na substância negra Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – O envelhecimento gera perda de neurônio contendo dopamina • Na DP essa perda pode chegar a 80% – Sem tratamento a DP em 5 a 10 anos progride para um estado de rigidez e acinesia • Perda da capacidade do auto cuidado – Morte por causas secundárias • Pneumonia por aspiração • Embolia pulmonar 8 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento adequado eleva a expectativa de vida – Outras causas de Parkinsonismo • Antagonistas dopaminérgicos – Antipsicóticos – Antieméticos • AVE 9 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC 10 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Fisiopatologia • Perda dos neurônios da parte compactada da substância negra • Reduções superiores a 80% da concentração de dopamina 11 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Terminações dopaminérgicas 12 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Metabolismo da levodopa 13 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) SNpc: Parte compactada da substância negra 14 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC 15 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Levodopa – – – – – – Precursor da dopamina Pró-fármaco Meia vida de 1 a 3h Compete com alimento na absorção Atravessa a BHE Associado a carbidopa (inibidor do DAA periférico) » Aumenta significativamente a biodisponibilidade cerebral 16 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Levodopa – Flutuações nas concentrações plasmáticas geram alternância de efeitos » Fenômeno “liga/desliga” – Propostas farmacotécnicas para resolver o problema?? – Excesso de dopamina pode causar aumento de radicais livres (metabolismo pela MAO) – Uso quando os sintomas da DP causam limitações funcionais 17 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Levodopa – Podem causar alucinações » Uso de antipsicóticos (antagonistas D2) » Piora dos sintomas de DP » Uso de antipsicóticos atípicos – Pode causar hipotensão ortostática – Arritmias cardíacas (ação nos receptores alfa e beta) – Inibidores inespecíficos da MAO podem ocasionar crise hipertensivas » Suspender o uso 14 dias antes do início da levodopa 18 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Levodopa – Inibidores inespecíficos da MAO podem ocasionar crise hipertensivas » Suspender o uso 14 dias antes do início da levodopa – Interrupção súbita pode desencadear síndrome neuroléptica maligna 19 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Agonistas da dopamina – Não dependem de conversões enzimática – Meia vida maior que a levodopa (comodidade posológica) – Não forma radicais livres associado ao metabolismo da dopamina – Disponíveis » Bromocriptina » Pergolida » Ropinirol » Pramipexol 20 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Bromocriptina – Agonita total D2 e Agonista parcial D1 • Pergolida – Agonista D1 e D2 • Ropinirol e pramipexol – Agonistas D2 seletivos • Todos possuem boa biodisponibilidade oral 21 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Agonistas da dopamina – Reduz a liberação da dopamina por ação présináptica – Duração de ação variando entre 8 a 24horas – Eficazes para o tratamento de pacientes com efeito liga/desliga da levodopa – Causam alucinações, confusão mental e hipotensão ortostática 22 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Agonistas da dopamina – Bromocriptina e pergolida » Hipotensão grave » Náuseas e fadiga » Doença cardíaca valvar – Ropinol e pramipexol » Sonolência » Mais bem tolerados 23 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Pacientes jovens – Agonistas da dopamina • Pacientes idosos – Carbidopa/Levodopa 24 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Inibidores da COMT – Tolcapona – Entacapona – Inibem o metabolismo periférico e central da dopamina – Prolonga o efeito da levodopa – Tolcapona pode causar hepatotoxicidade fatal » Uso monitorado – Usados associados à carbidopa/levodopa 25 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Inibidores seletivos da MAO-B – MAO-A e MAO-B estão presentes no intestino – MAO-B é a isoforma constante no cérebro – Selegilina: Inibidor irreversível da MAO-B » Não inibe o metabolismo periférico » Pode ser associada à levodopa » Acima de 10mg/dia perde a seletividade » Pode causar neuroproteção (retarda o metabolismo da dopamina) » Seus metabólitos podem causar ansiedade e insônia 26 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Antagonistas dos receptores muscarínicos – Muito utilizado antes da descoberta da levodopa – Usado atualmente como coadjunvante na fase inicial – Efeitos colaterais anticolinérgicos – Representantes » Triefenidil » Benzitropina » Difenidramina 27 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Parkinson (DP) – Tratamento • Amantadina – Antiviral usado como profilático e tratamento da Influenza A – Possui atividade antiparkinsoniana ainda não bem explicada – Possui atividade anticolinérgica – Efeito brando e usado nas fases iniciais – Dose de 100mg 2 vezes ao dia é bem tolerada • Coenzima Q10 é um antioxidante que pode retardar a evolução da doença. 28 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC 29 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC 30 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Alzheimer (DA) – Inicio gradativo, e de progressão inexorável – Manifestação clínica inicial • Redução da memória de curto prazo • Não há fraqueza motora • Diagnóstico clínico – Conceitua-se como “síndrome da deficiência colinérgica”. 31 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Alzheimer (DA) – Caracteriza-se pela atrofia acentuada do córtex cerebral e perda dos neurônios corticais e subcorticais – A deficiência de acetilcolina é marcante e desproporcional • Atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais • Hipótese colinérgica: Anticolinérgicos podem induzir um estado confusional semelhante à DA 32 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Alzheimer (DA) – Estratégias de tratamento • Melhora da função colinérgica do cérebro – Precursores da ACh (fosfatidilcolina e cloridrato de colina) » Sem sucesso clínico – Inibidores da AChE » Fisioestigmina: inibidor irreversível » Fisioestigmina tem meia vida curta e causa hiperatividade colinérgica 33 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Alzheimer (DA) – Estratégias de tratamento • Inibidores da AChE – Tacrina » Potente inibidor da AChE de ação central » Tacrina + lecitina produz efeitos significativos na memória » 33% apresentam distúrnios no Tgi » 50% tem aumento das transaminases hepáticas » Uso limitado 34 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Alzheimer (DA) – Estratégias de tratamento • Inibidores da AChE – Donepezila » Inibidor seletivo da ACHE central sem muitos efeitos periféricos » Boa resposta na DA » Meia vida longa » Dose única diária 35 Fármacos que atuam nos distúrbios degenerativos do SNC • Doença de Alzheimer (DA) – Estratégias de tratamento • Inibidores da AChE – Rivastigmina e galantamina » Duas doses diárias » Boa resposta na DA » Menores incidências de efeitos colaterais » Não causam toxicidade hepática 36
