Hipoglicemia Apresentador: Juliana Maia Coordenador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Hipoglicemia Introdução Condição clínico-laboratorial caracterizada pela Tríade de Whipple: - Glicemia sérica < 45mg/dL - Presença de sintomas atribuíveis - Melhora do sintomas após administração de glicose • Pouco comum •A presença da tríade é necessária pois: • Sintomas não são específicos (histeria, ansiedade, depressão, angina…) • Erros laboratoriais e artefatos: policitemia e leucemia (consumo de glicose pelos leucocitos e eritrócitos) _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Controle da Glicemia Hormônios hiperglicemiantes X hipoglicemiante INSULINA: Pré-pró-insulina Insulina Pró-insulina Peptídeo C Ações: - Diminui produção hepática de glicose ( glicogenólise e gliconeogênese) - Aumenta a captação de glicose pelos músculos e tecido adiposo - Ações antiproteolítica e antilipolítica ( aporte de precursores para a gliconeogênese) _______________________________________________________________________________________________________________________ UPTODATE versão 16.1 Hipoglicemia RESPOSTA FISIOLÓGICA À HIPOGLICEMIA Glic (mg/dL) Resposta hormonal < 80 INSULINA: Estímulo da gliconeogênese, glicogenólise e lipólise. Inibição do consumo de glicose pelo músculo < 65 a 70 GLUCAGON (principal CR): Estímulo da gliconeogênese e glicogenólise hepáticas. < 65 a 70 ADRENALINA E NORADRENALINA: Efeitos semelhantes ao glucagon no fígado. Estímulo da lipólise e inibição da captação muscular de glicose. Sintomas de “alerta” < 60 GH E CORTISOL Estimulo da lipólise e a gliconeogênese Estímulo da proteólise (cortisol) Falha nos mecanismos CR = hipoglicemia _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Amiel, AS. Ann. Endocrinol., 2004; 65 (1): 85-87 Hipoglicemia Manifestações Clínicas AUTONÔMICAS (Gl < 60 mg/dL) ADRENÉRGICOS: - Taquicardia - Palpitações - Tremores - Ansiedade COLINÉRGICOS: - Sudorese - Fome - Parestesias NEUROGLICOPÊNICAS (Gl < 50 mg/dL) Cefaléia Letargia Irritabilidade Distúrbios comportamentais Dificuldade de concentração e raciocínio Tontura Desorientação Visão turva Sonolência Confusão mental Coma (Gl < 30 mg/dL) Convulsões (Gl < 20 mg/dL) _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Etiologia • CLASSIFICAÇÃO JEJUM (PÓS ABSORTIVA) X COM HIPERINSULINISMO X APARÊNCIA SAUDÁVEL X PÓS PRANDIAL (REATIVA) SEM HIPERINSULINISMO APARÊNCIA DOENTE _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Service, FJ. Classification of hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:501 Hipoglicemia • Causas mais comuns - Aparência doente ñ-DM: IR ou IH graves, desnutrição, infecções graves e choque - Aparência saudável: insulinoma e uso factício de insulina/hipoglicemiantes orais _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicema Induzida por Drogas É a causa mais comum de hipoglicemia! PRINCIPAIS: INSULINA (o risco é menor com os análogos) SULFONILURÉIAS, GLINIDAS ETANOL: - Inibe a gliconeogênese hepática. Hipoglicemia surge após consumo de álcool sem ingesta alimentar adequada (depleção hepática de glicogênio). - Estudo realizado em roedores demonstrou um outro mecanismo: aumento da secreção de insulina. (Endocrinology, 2008; 149(1): 232-236) _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Huang Z. Endocrinology, 2008;149(1): 232-236 Hipoglicemia Hipoglicema Induzida por Drogas OUTRAS DROGAS: PENTAMIDINA: - Lise de céls β pancreáticas - hiperinsulinismo com hipoglicemia seguido de hiperglicemia SALICILATOS(altas doses), β- BLOQ, SULFONAMIDAS, ANTIARRÍTMICOS (quinidina, disopiramida) ANTIBIÓTICOS (gatifloxacina, levofloxacina) O TRATAMENTO É SUSPENDER OU REDUZIR DOSE! _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Huang Z. Endocrinology, 2008;149(1): 232-236 Hipoglicemia Drug-Induced Hypoglycemia: a Systematic Review (Murad MH, et al. JCEM, 2009;94(3):741-745) - 448 estudos hipog induzida por droga Hipog. com 164 drogas diferentes - Objetivo: avaliar a qualidade das evidências e a força da associação - Maioria dos estudos: observacionais (83%) - Maior parte dos estudos com evidências fracas - Fatores de confusão: 39% (uso de insulina, sulfoniluréias, IR, sepse, choque) _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma • São tumores de células β- pancreáticas produtores de insulina • 04 casos/milhão/ano • Mulheres (59% dos casos). Quarta e sexta décadas de vida • 99% no pâncreas • 92% são esporádicos e 8% associados a NEM I • Tamanho: 85-90% < 02 cm • Maioria (90%): benignos e únicos NEM I 40-90% são múltiplos • Malignidade (presença de meta!!!): 5-10% - Tumores malignos são > 06cm • Sobrevida: 88% (benigno) x 29% (maligno) em 10 anos _______________________________________________________________________________________________________________________ Service FJ, et al. Mayo Clin Proc, 1991;66(7):711-719 Meister LHF, et al. Arqui Bras Endocrinol Metab, 2002;46(5):601-605 Alexakis N, et al. Best Pract ResClin Gastroenterol, 2008;22:183-205 Hipoglicemia Insulinoma • QUADRO CLÍNICO - Sintomas neuroglicopênicos, habitualmente de JEJUM. (Podem surgir sintomas no período pós-prandial) - ↑ ingesta alimentar + efeitos anabólicos da Insulina → ganho de peso _______________________________________________________________________________________________________________________ Service FJ, et al. Mayo Clin Proc, 1991;66(7):711-719 Meister LHF, et al. Arqui Bras Endocrinol Metab, 2002;46(5):601-605 Alexakis N, et al. Best Pract ResClin Gastroenterol, 2008;22:183-205 Hipoglicemia Secular Trends in the Presentation and Management of Functioning Insulinoma at the Mayo Clinic, 1987-2007 (Placzkowisk KA, et al. JCEM, 2009;94(4):1069-1073) Objetivo: avaliar mudanças na apresentação, no diagnóstico e na avaliação radiológica de pctes com insulinoma na Mayo Clinic (1987-2007) Resultados: - 237 pctes (135 mulheres, 57%), com 17-86 anos (média de 50 anos) - Malignidade: 4% - NEM I: 6% - Sintomas: Hipoglicemia de jejum 73% Hipoglicemia pós-prandial 6% Hipoglicemia de jejum + pós-prandial 21% Dados avaliados Período 1987-1992 2003-2007 Pacientes com apenas HPP 2% 10% Avaliação ambulatorial 34% 83% Localização pré-op do tumor 74% 100% _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma • EXAMES DE LOCALIZAÇÃO PROCEDIMENTOS NÃO-INVASIVOS - USG transabdominal (S = 13-67%) - Tomografia (S = 70-80%) - RNM (S = 85%) - Cintilografia com octreotide (Octreoscan) (S = 50%) - PET (18F Fluoro-L-DOPA) Kauhanen S et al. JCEM, 2007;92(4):1237-1244 _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography (18F-FDOPA PET) -Cada vez mais utilizado na abordagem diagnóstica de tumores neuroendócrinos. Tem demonstrado ser uma ferramenta precisa no diagnóstico de hiperinsulinismo congenito, mas a informação disponível é limitado no seu valor na doença de adulto. 05 pacientes com insulinoma (01 maligno) 01 paciente com Hiperpl difusa das cél. Β. Apenas 01 caso foi identificado pelo PET (18F Fluoro-L-DOPA). A. Octreoscan B. PET/CT convencional C. 18F Fluoro-DOPA PET D. 18F Fluoro-DOPA PET-CT _______________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):303-7. Epub 2009 Nov 13. Hipoglicemia Insulinomas exibem alta densidade de receptores para GLP-1. PET-CT com 111In-DOTA-exendin-4 LESÃO FOI IDENTIFICADA NOS SEIS PACIENTES DO ESTUDO. A. 20 min B. 04h C. 3d D. 04h D. 3d _______________________________________________________________________________________________________________________ J Clin Endocrinol Metab. 2009 Nov;94(11):4398-405. Epub 2009 Oct 9. Hipoglicemia Insulinoma • EXAMES DE LOCALIZAÇÃO PROCEDIMENTOS INVASIVOS - USG endoscópica pré-operatória (S = 90%) - USG transoperatória mais sensível e específico Associada à palpação do pâncreas pelo cirurgião consegue detectar até 98% dos insulinomas. - Cateterismo trans-hepático da veia porta (S = 67%) ↑ da insulina na área de drenagem pancreática correspondente à localização do insulinoma. - Injeção arterial pancreática seletiva de cálcio _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Guettier JM et al. JCEM, 2009;94(4): 1074-1080 Hipoglicemia Radiology. 1991 Jan;178(1):237-41. Insulinomas: localization with selective intraarterial injection of calcium. Doppman JL, Miller DL, Chang R, Shawker TH, Gorden P, Norton JA. Source Diagnostic Radiology Department, Warren G. Magnuson Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. RESUMO - Para facilitar a localização não invasiva pré-operatória de tumores neuroendócrinos menos de 15 mm de diâmetro, os autores examinaram o uso de cálcio como um secretagogo de insulina. - Em 4 pacientes com hipoglicemia episódica, foi injetado gluconato de cálcio diretamente nos ramos do plexo celíaco e da artéria mesentérica superior. - Em todos os pacientes, o nível séricos de insulina aumentou abruptamente em amostras de sangue colhidas da veia hepática direita após a infusão de cálcio na artéria que irriga o tumor (na artéria que não irriga o tumor não houve aumento semelhante). - Com base nesses resultados, os autores acreditam injeção arterial pancreática seletiva de cálcio é um procedimento que pode substituir a amostragem venosa portal invasivo como o método mais eficaz para a localização de insulinomas ocultos. _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia 1995 American College of Physicians Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intra-arterial Stimulation with Calcium John L. Doppman, MD; Richard Chang, MD; Douglas L. Fraker, MD; Jeffrey A. Norton, MD; H. Richard Alexander, MD; Donald L. Miller, MD; Elaine Collier, MD; Monica C. Skarulis, MD; and Phillip Gorden, MD • Para estimular a liberação de insulina, 25 pacientes com insulinomas cirurgicamente comprovada (diâmetro médio de 15 mm) teve gluconato de cálcio injetado antes da cirurgia nas artérias gastroduodenal e artérias mesentéricas sup e artéria esplénica. • Medições: níveis de insulina foram medidos em amostras colhidas a partir das veias hepáticas direita e esquerda após a injecção de cálcio. • Um aumento de 2x no nível de insulina localizava o insulinoma. • Comparou a localização feita através da estimulação de cálcio com a localização usando USG transcutânea (n = 22), TC (n = 23), RNM (n = 21), a arteriografia (n = 25), e amostragem venosa portal (n = 9). _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia 1995 American College of Physicians Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intra-arterial Stimulation with Calcium John L. Doppman, MD; Richard Chang, MD; Douglas L. Fraker, MD; Jeffrey A. Norton, MD; H. Richard Alexander, MD; Donald L. Miller, MD; Elaine Collier, MD; Monica C. Skarulis, MD; and Phillip Gorden, MD • Resultados: estimulação de cálcio localizou 22 de 25 insulinomas (sensibilidade, 88% [IC 95%, 68% a 97%]) para a região correta do pâncreas. Sensibilidade outros métodos: 9% USG (Cl, 1% a 23%), 17% TC (Cl, 5% a 39%), 43% RNM (Cl, 22% a 66 %), 36% arteriografia (Cl, 18% a 57%), 67% amostragem venosa portal (Cl, 30% a 93%). Estimulação de cálcio adicionou apenas alguns minutos para o tempo necessário para arteriografia pancreática e não aumentou morbidade. • Conclusão: a estimulação intra-arterial de cálcio com a amostragem da veia hepática direita para gradientes de insulina é o teste pré-operatório mais sensível para localização de insulinomas. _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma Injeção arterial pancreática seletiva de cálcio - muito caro, invasivo e pouco disponível - cálcio estimula secreção de insulina pelo insulinoma, mas não pelas células beta normais, logo dosagem de ↑ insulina localizará o tumor - Infusão sequencial de gluc. de ca (0,25mEq de calcio/kg) nas aa. gastroduodenal, mesentérica sup. e esplênica, - Dosagens de insulina na v. hepática dir. (basal e pós cada infusão – 30/30 seg até 120 seg) - Elevação da insulina > 2x o valor basal indica a localização do tumor: Útil quando as imagens são negativas! ≠ anomalias focais (insulinoma) X difusas (hiperplasia de ilhota pancreática) _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Guettier JM et al. JCEM, 2009;94(4): 1074-1080 Hipoglicemia cabeça do pâncreas (gastroduodenal) processo uncinado (mesentérica superior) corpo ou cauda do pâncreas (esplênica) _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma TRATAMENTO CIRURGIA (cura em 77-100%) - Enucleação do tumor - Pancreatectomia progressiva distal (pp nas suspeitas de malignidade, qd tumor está no corpo ou cauda do pâncreas e casos de NEM-1) MEDICAMENTOSO Indicações: Recusa / Contra-indicação à cirurgia / Pré-operatório TU não curado pela cirurgia ou Insulinomas metastáticos Diazóxido: - Agente de escolha. - Inibe liberação de insulina via estímulo de receptores α-adrenérgicos nas cels βpancreáticas e ↑ glicogenólise. 300-1200mg/d - EC: edema, hipercalemia, hirsutismo _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Insulinoma TRATAMENTO MEDICAMENTOSO HCTZ: - ↓ edema e hipercalemia provocados pelo diazóxido, e potencializa seus efeitos hiperglicemiantes (12,5 a 50 mg/d) Octreotide: - Inibe secreção de insulina (50-150µg SC2x/d) - tu octreoscan + Verapamil: - 80 mg 3x/d (inibe secreção de insulina) Insulinomas malignos: ressecção do tumor + metástases qd possível, e/ou QT _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Tumores de células não-β • Causa rara de hipoglicemia de jejum! TUMORES MESENQUIMAIS (maioria): De grande volume Fibrossarcoma, mesotelioma, leiomiossarcoma. TUMORES EPITELIAIS, NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS • MECANISMOS: - Produção de IGFII ou pró-IGF II - ↑ da utilização da glicose e inibição da secreção do GH. Produção de IGF I (relato) - Utilização excessiva de glicose pelo tumor - Comprometimento da produção hepática de glicose (metástases) • Pró-IGFII / IGFII ↑ Como vai haver supressão do GH → ↓IGFI → IGFII / IGFI ↑ _______________________________________________________________________________________________________________________ Naudk, et al. JCEM, 2007;92(5):1600-1605 Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Lawson EA, et al. JCEM, 2009;94(7):2226-2231 Hipoglicemia Tumores de células não-β • A secreção endógena de insulina está suprimida! • TRATAMENTO: Tratamento do TU (cirurgia, radioterapia, quimioterapia) Glicocorticóides GH Octreotide _______________________________________________________________________________________________________________________ Naudk, et al. JCEM, 2007;92(5):1600-1605 Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Lawson EA, et al. JCEM, 2009;94(7):2226-2231 Hipoglicemia Auto-Imune ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de Hirata) ANTICORPOS ANTI-RECEPTOR DE INSULINA _______________________________________________________________________________________________________________________ Redmon JB, et al. Endocrinol Metabol Clin North Am, 1999; 28(3):603-618 Halsall DJ et al. JCEM 2007;92(3):2013-2016 Hipoglicemia Auto-Imune ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de Hirata) - Desordem rara. 99% japoneses e coreanos - Associação com dças auto-imunes (Graves, LES, AR), medicamentos (metimazol, captopril, hidralazina, interferon), discrasias plasmocitárias. - Hipoglicemia PÓS-PRANDIAL (após 3 a 4h) – liberação tardia da insulina. - Níveis de insulina > 100 μU/Ml - Tratamento: Maioria dos casos resolve espontaneamente Casos prolongados e severos: dietoterapia + corticóides ANTICORPOS ANTI-RECEPTOR DE INSULINA - Predomina em mulheres. Associada a dças auto-imunes (LES, tireoidite de Hashimoto, PTI) e neoplasias (Dça de Hodgkin). - Hipoglicemia de JEJUM ou PÓS-PRANDIAL - Efeito PARADOXAL: resistência insulínica, acantose nigricans, hiperglicemia - Tratamento: altas doses de corticóides _______________________________________________________________________________________________________________________ Redmon JB, et al. Endocrinol Metabol Clin North Am, 1999; 28(3):603-618 Halsall DJ et al. JCEM 2007;92(3):2013-2016 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial •Hipoglicemia alimentar: - pós cirurgia que aceleram trânsito intestinal, pp gastrectomia - hipoglicemia 2-3h pós refeição - Rápida absorção de glic.→ Hiperglicemia precoce→ hiperinsulinemia - TTO: refeições pequenas e frequentes, ricas em fibras e proteínas e pobre em carboidratos simples ___________________________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial • Diabetes oculto: hiperglicemia 2-3h pós alimentação hipoglicemia, 4-5h pós alimentação (por déficit de secreção de insulina precoce) (por hiperinsulinemia de rebote) - Pte obesos e hist familiar de DM - Rara. O diagnóstico é confirmada ao surgir DM no futuro - TTO: redução do peso, refeições pequenas e frequentes, ricas em fibras e proteínas e pobre em carboidratos simples ___________________________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial • Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma: - Muito rara. - 0,5-7% dos casos de hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena - Predominante em homens. • MECANISMO: - hiperinsulinemia + hiperplasia de ilhotas pancreáticas - Chamada de nesidioblastose ou hiperplasia difusa das ilhotas ou sd do hiperinsulinismo pancreatógeno não insulinoma ___________________________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia pós-prandial • Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma: • DIAGNOSTICO: - Teste do jejum é negativo. - Testes pós alimentares = hipoglicemia grave com hiperinsulinismo - Laboratorialmente semelhante ao insulinoma - Localização radiográfica negativa. - Teste com injeção arterial seletiva de cálcio é útil no diagnóstico e para guiar extensão da pancreatectomia. • TRATAMENTO: Pancreatectomia parcial Medicações: diazóxido, octreotide ___________________________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia pós-prandial Hipoglicemia pós-gastroplastia • • Pp após gastroplastia em Y de Roux (6m a 8a após a cirurgia) Hipoglicemia hiperinsulinêmica (2-3h pós-refeição) • MECANISMOS (hipóteses): 1) ↑ níveis de peptídeos tróficos das células beta, como GLP-1, pode contribuir para hipertrofia dessas células NESIDIOBLASTOSE 2) Redução do tamanho e da atividade das cels β desproporcional à redução do IMC _______________________________________________________________________________________________________________________ Service GJ et al. NEJM, 2005; 353:249-54 Golfine AB et al. JCEM, 2007;92(12):4678-4685 Hipoglicemia Hipoglicemia pós-prandial Hipoglicemia pós-gastroplastia • • • • DIAGNÓSTICO Teste do jejum é negativo. Testes pós alimentares = hipoglicemia com hiperinsulinismo Teste com injeção arterial seletiva de cálcio é útil no diagnóstico. • • TRATAMENTO: Tentar dieta ou medicações que retardem absorção de nutrientes (inibidor αglucosidase) → resultados limitados Medicações: diazóxido, octreotide Pancreatectomia parcial • • _______________________________________________________________________________________________________________________ Service GJ et al. NEJM, 2005; 353:249-54 Golfine AB et al. JCEM, 2007;92(12):4678-4685 Hipoglicemia no adulto não diabético Hipoglicemia associada a baixa produção hepática de glicose • DEFICIÊNCIA DE CORTISOL OU GH Mais comum em crianças Tratamento: reposição • DOENÇAS GRAVES Insuficiência cardíaca, renal ou hepática Sepse, choque, inanição Malária - Mecanismos: Diminuição da produção hepática de glicose Aumento da utilização periférica de glicose ___________________________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928 Hipoglicemia CINCO GRUPOS Hipoglicemia Neonatal e na Infância 1) Hipoglicemia Neonatal Transitória 2) Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente 3) Erros Inatos do Metabolismo 4) Hipoglicemia Cetótica da Infância 5) Outras causas _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância • HIPOGLICEMIA NEONATAL TRANSITÓRIA Principais causas: Prematuridade PIG Asfixia Diabetes Materno Outras causas: Eritroblastose fetal Síndrome de Beckwith-Wiedemann _______________________________________________________________________________________________________________________ Hussain K et al. JCEM, 2005;90(7):4376-4382 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE • • • ou hiperinsulinismo congênito Causa mais comum de hipoglicemia persistente na infância. 1:50.000 NV Surgimento dos sintomas: do nascimento até 18m. Pode ser familiar ou esporádica Síndrome da Dismaturidade das Ilhotas Pancreáticas • Hiperplasia FOCAL ou DIFUSA das ilhotas (NESIDIOBLASTOSE) - Diagnóstico focal x difusa: Teste com injeção arterial seletiva de cálcio PET (18F Fluoro-L-DOPA)-TC - TRATAMENTO: Diazóxido ou octreotide (baixa resposta) Pancreatectomia parcial (FORMA FOCAL) ou quase-total (DIFUSA) _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Barthlen W et al. JCEM, 2008;93(3):869-875 Hipoglicemia _______________________________________________________________________________________________________________________ Barthlen W et al. JCEM, 2008;93(3):869-875 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância • HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente FAMILIAR - FORMA RECESSIVA (mutações no SUR1 ou Kir6.2) Despolarização permanente da cél β → Hiperinsulinismo GIG + Hipoglicemia grave - FORMA DOMINANTE (causa genética desconhecida) Mais rara e menos grave - TRATAMENTO: Pancreatectomia subtotal (FORMA RECESSIVA) Diazóxido (FORMA DOMINANTE) * SUR1 = gene do receptor da sulfoniureia. Uma subunidade do canal de K+ dependente de ATP que regula a exocitose dos grânulos de insulina * Kir6.2 = outra subunidade do canal de K+ dependente de ATP _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância • ERROS INATOS DO METABOLISMO 1) GLICOGENOSES : dças do armazenamento do glicogênio (seis tipos) Tipo 1: é o mais comum 1A : def. da glicose 6-fosfatase 1B, 1C e 1D: def. do transporte de glicose 6-fosfato no hepatócito Déficit na glicogenólise e na gliconeogênese Hipoglicemia grave se inicia na fase neonatal TTO: Infusão contínua de glicose por SNG, refeições a cada 2-3h, amido de milho cru 4/4h TRANSPLANTE HEPÁTICO é o tratamento definitivo! Tipo 3 e 6: Def. de amilo-1,6-glicosidase e fosforilase hepática. Déficit apenas da glicogenólise Hipoglicemia mais leve Tto: refeições frequentes ricas em proteínas _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância • ERROS INATOS DO METABOLISMO 2) GALACTOSEMIA Def. da galactose-1-fosfato uridil transferase Acúmulo de galactose-1-fosfato Inibição da glicogenólise Hipoglicemia desde a primeira ingestão de leite TTO: Exclusão da lactose da dieta _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância • ERROS INATOS DO METABOLISMO 3) INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE Def. da frutose-1-fosfatoaldolase Acúmulo da frutose-1-fosfato Inibição da glicogenólise e da gliconeogênese Hipoglicemia surge após introdução de sucos e frutas TTO: Evitar a ingestão de frutose _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância • HIPOGLICEMIA CETÓTICA DA INFÂNCIA - Principal causa de hipoglicemia entre 18m e 03 anos - PATOGÊNESE: Deficiência da produção hepática de glicose durante jejum Fornecimento deficiente de aminoácidos para a gliconeogênese - Deflagrada por restrição calórica ou infecções - Cetonúria/cetonemia associada a hipoglicemia (cetonúria precede a hipoglicemia) - Resolução espontânea antes da adolescência - TRATAMENTO: Evitar jejum prolongado Monitorar cetonúria durante doenças intercorrentes _______________________________________________________________________________________________________________________ Marcus C et al. JCEM, 2007;92(11):4080-4084 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Hipoglicemia neonatal e na infância • OUTRAS CAUSAS 1) Deficiência de cortisol ou GH Mais comum em crianças: Deficiências combinadas ou isoladas de GH ou ACTH Insuficiência adrenal primária (HAC) Hipoplasia adrenal Falência poliglandular auto-imune - Tratamento: reposição 2) Doenças graves Insuficiência hepática, cardíaca, tumores de células não-beta, etc _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Avaliação Diagnóstica _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia PRIMEIRO PASSO CONFIRMAR A TRÍADE DE WHIPPLE • ANAMNESE E EXAME FÍSICO - Exposição a medicações (factícia?) ou álcool - Doenças crônicas - Deficiências hormonais - Tumores de células não-β _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Pte com hipoglicemia associada a doença de base evidente, não necessitam geralmente de avaliação laboratorial minuciosa Às vezes precisa de exames específicos: - dosagem de IGF-2 (↑ nos tumores não pancreáticos) - cortisol (↓ na insuficiência adrenal) - glicemia pós-glucagon (baixa resposta glicêmica na sepse, ICC, IH e qualquer doença associada à depleção de glicogênio hepático) _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica • EXAMES - Glicemia, insulina, peptídeo-C, proinsulina, β-hidroxibutirato e sulfoniluréias DURANTE HIPOGLICEMIA ESPONTÂNEA ou TESTE DO JEJUM PROLONGADO (72h) Diagnóstico diferencial: Hiperinsulinismo (endo ou exógeno) x outras causas _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Teste jejum prolongado • Duração clássica = 72h. •Hirshberg et al = análise retrospectiva que uma duração de 48 horas mantém a mesma sensibilidade para o diag de insulinoma. • Service et al = série de 205 pcts, relataram que 14% dos pctes com insulinoma não desenvolveram a tríade de Whipple antes de 48h de jejum. • Frajans e Vinik - avaliando pacientes com hiperinsulinismo endógeno por desordens de celulas-b pancreaticas, coletaram amostras apos jejum de 12h durante a noite por varios dias, tendo encontrado glicose plasmatica < 50 mg/dL em 76% e glicose plasmatica < 60 mg/ dL em 86% dos casos. (=minijejum) _______________________________________________________________________________________________________________________ Hirshberg et al . J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3222-3226. Service et al J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3973-3974. Frajans SS, Vinik AI. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989;18(1):45-74. Hipoglicemia -24 pctes com hipoglicemia por hiperinsulinismo endógeno. - 19 por insulinoma (6 com NEM-I), 3 por nesidioblastose, e 2 com histopatologia não conhecida (não submetidos a cirurgia). O estudo mostrou que, após a realização do teste de jejum de 12h (minijejum) em três dias diferentes, todos os pacientes preencheram os critérios diagnósticos de hipoglicemia por hiperinsulinismo endógeno. _______________________________________________________________________________________________________________________ Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56/2 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Teste jejum prolongado • Para evitar erros de diagnósticos, recomenda-se realizar teste padrão de 72h _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica INSULINA > 6µu/Ml (RIE) ou >3µu/Ml (QM) + Gl <45 mg/dL: HIPERINSULINISMO (endógeno ou exógeno) Insulinomas: < 100 Hipoglicemia factícia: > 100 Hipoglicemia auto-imune: >100, muitas vezes > 1000 PEPTÍDEO C e PRÓ-INSULINA Elevados (≥ 0,2 nmol/L e ≥ 5 pmol/L) HIPERINSULINISMO ENDÓGENO: Insulinomas X Nesidioblastose X Sulfoniluréias Suprimidos HIPERINSULINISMO EXÓGENO (uso de insulina) _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica β-HIDROXIBUTIRATO Diminuído (≤ 2,7 nmol/L): HIPERINSULINISMO (endo ou exógeno) HIPOGL. POR IGF-2 (insulina-símile) β hidroxibutirato ↓ na hipoglicemia mediada por insulina ou fatores insulina-like devido a ação anticetogênica da insulina Durante um jejum prolongado, nível > 2,7 nmol/L exclui insulinoma. SULFONILURÉIAS Diagnóstico diferencial entre hipoglicemia FACTÍCIA e INSULINOMAS. GLUCAGON (01 mg EV após o jejum) HIPERINSULINISMO: aumento ≥ 25mg/dL na glicemia pós 20-30min A insulina é anti-glicogênica elevando os níveis de glicogênio no fígado que serão liberados após estímulo com glucagon _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Hipoglicemia NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Hipoglicemia NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Hipoglicemia NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Hipoglicemia NPHS = noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia syndrome PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Hipoglicemias pós-prandiais: - Pctes com hipoglicemia pós-prandial, paciente deve fazer um teste de jejum prolongado, já que não há padronização das dosagens pós-prandiais e os insulinomas também podem se manisfestar com sintomas pós-prandiais. _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928 Hipoglicemia Avaliação diagnóstica Teste da Refeição Mista • Não há padronização para interpretação do teste → utiliza-se os valores dos testes de jejum • PROTOCOLO: • Após uma noite de jejum, usar uma refeição mista semelhante à que o pcte relata ter causado sintomas (ou usar uma fórmula comercial mista). • Colher amostras para a glicose, insulina, péptido-C, e pró-insulina antes da ingestão e cada 30 min até 300 min após a refeição. • Teste + qdo ocorrerem sintomas na vigência de ↓ glicemia plasmática. • TTOG não deve ser utilizado como teste diagnóstico para Hipoglicemia. ( pelo menos 10% das pessoas normais têm glicemias = 50 mg/dL nas fases tardias). _______________________________________________________________________________________________________________________ Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728 Hipoglicemia Avaliação Diagnóstica • OUTROS EXAMES TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C - INDICAÇÕES: Rastreamento (baixa suspeição) Teste de jejum prolongado inconclusivo - Administra-se 0,125 U/Kg de IR EV - Dosa-se o peptídeo C basal e 60 min após. - Insulinoma: não suprime como nas pessoas normais - Supressão depende da idade e do IMC - Vantagem: Exame rápido e sem internamento Desvantagem: Não se sabe sensibilidade e especificidade. *Pcte com glicemia < 60 não deve fazer o teste _______________________________________________________________________________________________________________________ Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928 Hipoglicemia Avaliação Diagnóstica TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C _______________________________________________________________________________________________________________________ Service at al J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:204-210. Hipoglicemia Insulinoma Relato de caso 1: JWS, 20 anos, masculino - 9 meses quadro de síncopes e crise convulsivas associados a hipoglicemia. - Negava DM ou dças endócrinas. - Exame físico sem alterações, IMC = 26.9Kg/m². Exames laboratoriais: - GJ: 40mg/dL; - insulina sérica: 18.5uUI/mL; - peptídeo C: 4.68ng/mL; Exames para localização -TAC de abdome não localizou - Cateterismo do tronco celíaco para dosagem de insulina pós-estímulo com cálcio → resultado positivo em artéria esplênica proximal e distal → sugerindo insulinoma em cauda de pâncreas. - TTO = Pancreatectomia distal → histopatológico confirmou insulinoma _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia Insulinoma Relato de caso 2: SJC, 60anos, feminina - 7 meses quadro de desorientação, visão turva, lipotímia associada a hipoglicemia. - HAS, sem outras comorbidades. - Exame físico sem achados anormais. IMC: 27.2 kg/m². Exames laboratoriais: - Glicose de jejum: 42 mg/dL; - insulina sérica: 34,1micro UI/mL; - peptídio C: 6.4ng/mL; Exames para localização - Os exames de imagem (USG e CT de abdome) não mostraram tumores. - Cateterismo do tronco celíaco para teste de estímulo do cálcio e dosagem de insulina → resultado positivo em artéria esplênica distal → sugerindo a localização do tumor na cauda do pâncreas - TTO = Pancreatectomia distal (com localização intra-op do tu. em cauda). _______________________________________________________________________________________________________________________ Hipoglicemia OBRIGADA! _______________________________________________________________________________________________________________________
