- - vareniclina, uma nova terapeutica TEXTO_ Joan a Matos Carvalho,1 Judit h Pradera2 para deixar de fumar Revista Factor es de 1- Joana Matos Carvalho Licenciatura em Biologia pela Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias. Pós-graduação prática em Monitorização de Ensaios Clínicos pela Universidade Nova de Lisboa – Faculdade de Ciências Médicas. Assistente de medical Advisor na Indústria Farmacêutica. Introdução 2- Judith Pradera Licenciada em Medicina e Cirurgia pela Faculdade de Medicina da Universidade Autónoma de Madrid. Especialista em Aparelho Digestivo. Assessora médica dos Laboratórios Pfizer, Lda. Resumo do artigo O tabagismo constitui um grave problema de Saúde Pública na actualidade, sendo a principal causa evitável de morte, doença e incapacidade no mundo. A nicotina, presente no fumo do tabaco, é o principal agente responsável pelo desenvolvimento da dependência do tabaco e pode ser considerada uma droga psicoactiva altamente potente e eficaz. Embora, aproximadamente, 80% dos indivíduos que fumam expressem o desejo de deixar de fumar e cerca de 35% o tentem todos os anos, menos de 5% têm êxito nessas tentativas se não forem ajudados. O tratamento farmacológico pode aumentar as possibilidades de conseguir deixar o tabaco com êxito e conseguir uma abstinência a longo prazo. A vareniclina é uma molécula especificamente desenvolvida pela Pfizer para a cessação tabágica que foi recentemente aprovada pela FDA e pela EMEA para esta indicação terapêutica. Este novo composto, agonista parcial e selectivo dos receptores nicotínicos cerebrais, combina propriedades agonistas e antagonistas num único composto, promovendo assim a diminuição dos sintomas de privação e do desejo de fumar, bem como a redução dos efeitos compensatórios e de reforço associados ao tabaco. 90 Aproximadamente, 1250 milhões de pessoas no mundo são fumadoras de acordo com a Organização Mundial de Saúde.1 A prevalência do consumo de tabaco varia segundo o país, a região e o sexo. No que respeita a Portugal, os resultados obtidos pelo Eurobarómetro 2006 apresentam uma prevalência de fumadores com 15 e mais anos de idade de 29%.2 Segundo dados do Instituto Nacional de Saúde/Observatório Nacional de Saúde (INS/ONSA, 2007) a percentagem de indivíduos que fumam diariamente, de um modo geral, diminuiu para o género masculino, em Portugal Continental, no período 1998/1999 a 2005/2006. O decréscimo relativo mais relevante verificou-se para o grupo etário dos 25 aos 44 anos (-17,5%). No grupo dos 15 aos 24 anos registou-se um ligeiro aumento (variação relativa: +0,9%). Para o sexo feminino registou-se aumento do consumo de tabaco em todos os grupos etários estudados. O aumento relativo do consumo foi maior para as mulheres dos 45-64 anos (+84,4%). O tabaco está relacionado com as causas mais frequentes de mortalidade evitável. Em Portugal, aproximadamente, 14% das mortes em homens e 1% das mortes em mulheres são atribuíveis ao tabaco. Entre as principais causas de morte atribuíveis ao tabaco na população Portuguesa com mais de 35 anos destacam-se: o cancro do pulmão, a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e as doenças vasculares. Com uma mortalidade atribuível ao 91 tabaco superior a 8.000 pessoas anualmente, o tabaco constitui um dos problemas mais relevantes de Saúde Pública em Portugal.3 O cigarro é o tipo de tabaco mais consumido em Portugal e no mundo. Contudo, a qualquer tipo de tabaco, está associada a criação de uma dependência. Enquanto se fuma o cigarro, a nicotina é absorvida rapidamente e produz os seus efeitos através da sua ligação aos receptores nicotínicos de acetilcolina no cérebro.4 A ligação da nicotina a estes receptores provoca uma despolarização neuronal, com a posterior geração de impulsos nervosos que libertam dopamina no núcleo accumbens - o centro de “compensação” do cérebro. A dopamina produz uma sensação de calma e prazer. A semi-vida da nicotina é de 2–3 horas, pelo que entre os cigarros, os níveis de dopamina no sistema de compensação vão diminuindo gradualmente, o que provoca sintomas de abstinência no fumador, como irritabilidade, inquietação, sentimento de frustração e raiva. Ao voltar a proporcionar nicotina, o cigarro seguinte alivia esses sintomas e volta a dar lugar à sensação de calma e prazer. Este ciclo continua à medida que cada cigarro reforça o comportamento fumador.5 Para se conseguir deixar o consumo de tabaco, o tratamento farmacológico poderá ser uma mais valia, na medida em que pode, aumentar as possibilidades de se conseguir uma abstinência a longo prazo. Entre as opções terapêuticas recomendadas para deixar de fumar estão: as terapêuticas de substituição da nicotina (TSN), a bupropiona e, Risco 2007, N º6, (Jul-Set), pá g. 90 -98 recentemente, foi aprovada a vareniclina, agente não nicotínico de prescrição médica. Este medicamento pertence a uma nova classe terapêutica: é um agonista parcial e selectivo dos receptores nicotínicos cerebrais. Deriva de um alcalóide natural presente em muitas plantas, a citisina.4,5 Dependência de nicotina A adicção ou dependência de nicotina do tabaco é um problema médico caracterizado pelas recaídas. A quarta edição do Manual Estatístico e Diagnóstico de Perturbações Mentais (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV) inclui a dependência de nicotina como um problema específico que se pode diagnosticar em qualquer fumador que cumpra 3 ou mais dos 6 critérios indicados na Tabela 1. Ainda que alguns indivíduos tenham êxito em deixar de fumar na sua primeira tentativa, uma proporção importante continua a fumar durante vários anos, tentando repetidamente deixar essa prática, mas voltando por vezes a ter uma recaída após um curto período. Ao tentar deixar de fumar, os fumadores geralmente apresentam sintomas de abstinência conhecidos que reflectem tanto os aspectos físicos, como os aspectos psicológicos da adicção.6 De entre as dependências de substâncias psicoactivas, a dependência nicotínica é a mais prevalente na actualidade. Segundo o DSM-IV, a prevalência na população geral é de aproximadamente 20%, em quanto que a prevalência em pessoas que fumam é superior (entre 50-80%). Tabela 1. Principais critérios para a dependência de nicotina. Adaptada do DSM-IV. Diagnostica-se uma dependência de nicotina a qualquer fumador que cumpra 3 ou mais dos 7 critérios seguintes, ocorrendo em qualquer ocasião, no mesmo período de 12 meses: 1) Tolerância 2) Abstinência 3) Consumo frequente da substância em quantidades superiores ou por um período mais longo do que se pretendia 4) Desejo persistente ou esforços, sem êxito, para diminuir ou controlar a utilização da substância 5) É despendida grande quantidade de tempo em actividades necessárias à obtenção e utilização da substância e à recuperação dos seus efeitos 6) Abandono de importantes actividades sociais, ocupacionais ou recreativas devido à utilização da substância 7) Utilização continuada da substância apesar da existência de um problema persistente ou recorrente, físico ou psicológico, provavelmente causado ou exacerbado pela utilização da substância A abstinência de nicotina tem lugar quando o consumo de tabaco cessa de forma abrupta ou é reduzido de forma acentuada após, pelo menos, várias semanas de uso diário. A abstinência de nicotina caracteriza-se por um mínimo de 4 dos 8 sintomas que têm lugar após uma cessação brusca do hábito tabágico (ver Tabela 2).6 passado mês de Março, a vareniclina. Esta, embora se ligue aos receptores nicotínicos, não contém nicotina.5 Tabela 2. Critérios diagnósticos para a abstinência de nicotina. Adaptada do DSM-IV. Mecanismo de acção A) Utilização diária de nicotina durante, pelo menos, várias semanas B) Interrupção abrupta da utilização da nicotina ou redução da quantidade de nicotina utilizada, com associação nas 24 horas seguintes de quatro ou mais dos sinais seguintes: • Humor disfórico ou deprimido • Insónia • Irritabilidade, frustração ou raiva • Ansiedade • Dificuldades na concentração • Inquietação • Diminuição da frequência cardíaca • Aumento do apetite ou ganho ponderal C) Os sintomas do critério B causam sofrimento clinicamente significativo ou défices no funcionamento social, ocupacional ou de outras áreas importantes D) Os sintomas não são devidos a um estado físico geral ou a qualquer outra perturbação mental Vareniclina As opções farmacológicas para deixar de fumar são4: os substitutos de nicotina que proporcionam a nicotina que anteriormente se obtinha a partir dos cigarros, mas sem a exposição aos seus carcinogénios e outras substâncias tóxicas; a bupropiona, inicialmente aprovada como antidepressivo; e, desde o nicotina). Os resultados deste estudo pré-clínico podem observar-se na Figura 1.4 Desenvolvida especificamente para auxiliar os fumadores a deixarem de fumar em 1997 pelos Laboratórios Pfizer, a vareniclina é um agonista parcial selectivo dos receptores nicotínicos de acetilcolina ·4‚2 neuronais. Dos receptores nicotínicos de acetilcolina cerebrais, os receptores ·4‚2 parecem ter um papel fundamental nos processos de reforço e dependência associados ao tabaco.4,7 Este fármaco mostrou, in vitro, uma maior afinidade e selectividade para o receptor ·4‚2 em relação a outros subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina, e não mostrou uma afinidade apreciável por receptores muscarínicos ou por outros alvos não nicotínicos.4,7 A actividade agonista parcial in vivo foi demonstrada quando os seus efeitos sobre a libertação de dopamina mesolímbica foram avaliados em animais. Administrou-se 1 mg/kg de vareniclina oral (dose eficaz máxima) e 0,32 mg/kg de nicotina subcutânea tanto isoladamente como em associação em ratos. Determinaram-se as concentrações durante 6 horas no núcleo accumbens destes animais. A vareniclina produziu um incremento sustentado da libertação de dopamina até aproximadamente 60% do efeito máximo da nicotina, que é de 188% (actividade agonista em ausência de nicotina), e reduziu também os efeitos potenciadores associados à administração posterior de nicotina nestes animais (actividade antagonista na presença de 92 Mediante a actividade antagonista, este fármaco evita que a nicotina se ligue e active os receptores ·4‚2. Deste modo, consegue-se evitar também o aumento da concentração de dopamina mesolímbica induzido pela nicotina. Acredita-se que esta libertação de dopamina é o mecanismo neuronal subjacente às sensações de reforço e recompensa experimentadas ao fumar.4 Fig. 1 Figura 1. Libertação de dopamina no núcleo accumbens de ratos após a administração de vareniclina oral (1 mg/kg) ou nicotina subcutânea (0,32 mg/kg) isoladas ou em associação. Adaptada de 4. 93 Eficácia Clínica A eficácia de vareniclina foi demonstrada inicialmente em seis ensaios clínicos que incluíram 3.659 fumadores crónicos de tabaco (≥10 cigarros por dia). Três destes estudos foram ensaios de fase II que investigaram diferentes doses deste fármaco, tendo apoiado a selecção da dose de 1 mg duas vezes por dia e uma duração mínima do tratamento de 12 semanas nos 3 estudos de fase III. Os estudos de fase II de dose-resposta também evidenciaram que a titulação da dose na primeira semana de tratamento foi eficaz na prevenção de efeitos adversos, nomeadamente náuseas.7,8 Dois dos estudos de fase III,9,10 identicamente desenhados (estudos multicêntricos, de distribuição aleatória, em dupla ocultação e controlados com placebo) compararam 1 mg de vareniclina duas vezes por dia com bupropiona SR e placebo, com o objectivo de determinar a eficácia e a segurança desta terapêutica na cessação tabágica relativamente à bupropiona SR e ao placebo. Os critérios de inclusão destes dois estudos contemplavam: indivíduos de ambos os sexos; com idades compreendidas entre os 18 e os 75 anos; fumadores de 10 ou mais cigarros por dia; motivados para deixarem de fumar; sem período de abstinência tabágica superior a 3 meses no ano anterior e sem tratamento prévio com bupropiona ou, nos últimos 30 dias, com TSN. Era ainda critério, a ausência de doença grave ou instável nos últimos 6 meses. Os diferentes tratamentos e o placebo foram administrados durante 12 semanas com um período de seguimento de 40 semanas. A primeira medida de eficácia foi a taxa de abstinência tabágica contínua (nem mesmo uma inalação de cigarro), durante as semanas 9 até à 12, reportada pelo doente e confirmada mediante medições de monóxido de carbono (CO) no ar expirado. A análise modificada de intenção de tratar (todos os doentes que receberam tratamento) incluía 1025 doentes num dos estudos9 e 1027 doentes no outro10. Um total de 696 doentes (33,9%) receberam vareniclina, 671 (32,7%) receberam bupropiona SR e 685 (33,4%) receberam placebo. A vareniclina produziu taxas de abstinência contínua de 4 semanas (nas semanas 9 à 12), superiores a bupropiona e ao placebo (p<0,0001). Nestes estudos, 44% dos fumadores que receberam vareniclina mantiveram-se em abstinência durante as semanas 9-12, em comparação com 30% para o grupo com bupropiona e 17,7% no grupo placebo. De acordo com estes resultados, as razões de probabilidade de deixar de fumar com este fármaco foram de 3,69 (95% IC: 2,8 – 4,72) vezes superiores ao placebo e 1,9 vezes superiores à bupropiona (95% IC: 1,5 - 2,34).11 Na Figura 2 apresentam-se os resultados obtidos para cada um dos respectivos estudos. Fig. 2 60 40 OR=3.85* OR=3.85* (95% CI 2,70-5,50) (95% CI 2,69-5,50) OR=1,93* OR=1,90* (95% CI 1,40-2,68) (95% CI 1,38-2,62) OR=2* 44,0 (95% CI 1,40; 2,92) 43,9 (95% CI 1,38-2,89) 29,5 20 p=0,001 N=352 *p<0,001 OR = Odds Ratio Os resultados destes estudos também evidenciaram que a vareniclina induziu taxas de abstinência tabágica contínua mais elevadas do que o placebo e a bupropiona desde a semana 9 até à 52. Assim, a análise combinada destes dois estudos evidenciou umas taxas de abstinência contínua de 22,5% com vareniclina versus 9,4% com placebo (p<0,001) e 15,7% com bupropiona (p=0,0013).11 Na Figura 3, apresentam-se os resultados obtidos para cada um dos respectivos estudos. 29,8 17,7 0 Figura 2. Taxas de abstinência continua de 4 semanas confirmadas bioquimicamente (semanas 9–12). Adaptada de 9 e 10. OR=2,02* N=329 Estudo 1 17,6 N=344 N=344 Vareniclina N=342 Estudo 2 Bupropiona N=341 Placebo Taxa de resposta (%) Fig. 3 Figura 3. Taxas de abstinência continua confirmadas bioquimicamente (semanas 9–52). Adaptada de 9 e 10. 100 OR=2,66 OR=3,09 40 OR=1,77 OR=1,46 (95% CI 1,19-2,63) p=0,004 (95% CI 0,99-2,17) p<0,057 20 (95% CI 1,72-4,11) p<0,001 (95% CI 1,95-4,91) p<0,001 p=0,001 23,0 21,9 16,1 0 OR = Odds Ratio N=329 Estudo 1 p=0,08 14,6 8,4 N=352 OR=1,50 (95% CI 0,94; 2,39) N=344 N=344 Vareniclina N=342 Estudo 2 Bupropiona 10,3 N=341 Placebo Um outro estudo de fase III foi efectuado com o objectivo de determinar se um tratamento adicional de vareniclina de mais 12 semanas (isto é, duração total do tratamento 24 semanas) era ou não mais eficaz na manutenção da abstinência e na prevenção das recaídas. Este estudo tinha um desenho diferente, mas os critérios de inclusão eram semelhantes aos dos dois estudos comentados anteriormente.12 94 Os fumadores eram incluídos numa fase inicial em aberto, com 12 semanas de tratamento com o fármaco. A esta primeira fase, seguia-se uma outra em dupla ocultação sendo os doentes distribuídos aleatoriamente em dois grupos para receberem vareniclina ou placebo durante 12 semanas. Nesta segunda fase apenas eram incluídos os participantes que tinham deixado de fumar após o primeiro período de tratamento. O número total de doentes que foram incluídos na segunda fase do estudo foi 1210. Desde a semana 13 à 24 (Figura 4), 70,5% dos doentes que continuaram a tomar o fármaco continuavam sem fumar versus cerca de 49,6% dos que se encontravam no grupo que fazia placebo (p<0,001). A taxa de abstinência contínua tabágica desde a semana 13 à 52 foi significativamente mais elevada com vareniclina (43,6%) versus placebo (36,9%) (p= 0,02). abstinência quando comparado com placebo no fim do tratamento (semana 24) e no seguimento (semana 52). Nestes estudos, os doentes receberam em cada visita clínica, durante a fase de tratamento e fase de seguimento, aconselhamento breve sobre a cessação tabágica. Nestes estudos também foram avaliados o desejo imperioso de fumar, os sintomas de privação tabágica e as sensações de prazer e recompensa associadas ao tabaco mediante questionários validados. A vareniclina diminuiu de forma significativa versus placebo a necessidade imperiosa de fumar, bem como, os sintomas de privação de afecto negativo (depressão, irritabilidade, frustração, raiva, Semanas 13-24 Figura 4. Taxas de abstinência continua confirmadas bioquimicamente no estudo de manutenção da abstinência. Adaptada de 12. Em resumo, os estudos clínicos de fase III demonstraram que vareniclina 1 mg 2 vezes por dia foi superior tanto ao placebo como à bupropiona na cessação tabágica no fim do tratamento (semana 12) e no seguimento posterior (semana 52). Um tratamento adicional com vareniclina de mais 12 semanas foi também mais eficaz na manutenção da 95 ansiedade e dificuldade na concentração) e a satisfação ligada ao consumo de tabaco.9,10,12 Segurança e Tolerabilidade Clínicas Durante o programa de desenvolvimento clínico de vareniclina, anterior à sua comercialização, mais de 4500 indivíduos receberam este medicamento. A maioria dos participantes recebeu o tratamento durante 12 semanas ou menos. Aproximadamente, 450 indivíduos foram tratados durante pelo menos 24 semanas, e 100 indivíduos durante um ano.8 Os acontecimentos adversos mais frequentes associados a este fármaco (com uma incidência superior a 5%) foram as náuseas, as Fig. 4 Taxa de resposta (%) Taxa de resposta (%) 100 100 Semanas 13-52 OR=2,48 (95% CI 1,95-3,15) p<0,001 80 60 OR=1,34 70,5 40 (95% CI 1,06-1,69) p=0,02 49,6 20 43,6 36,9 0 N=602 Vareniclina OR = Odds Ratio N=604 Placebo N=602 Vareniclina N=604 Placebo “EM PORTUGAL, APROXIMADAMENTE, 14% DAS MORTES EM HOMENS E 1% DAS MORTES EM MULHERES SÃO ATRIBUÍVEIS AO TABACO. COM UMA MORTALIDADE ATRIBUÍVEL AO TABACO SUPERIOR A 8.000 PESSOAS ANUALMENTE, O TABACO CONSTITUI UM DOS PROBLEMAS MAIS RELEVANTES DE SAÚDE PÚBLICA EM PORTUGAL.” perturbações do sono, a obstipação, a flatulência e os vómitos. Contudo, a maioria dos acontecimentos adversos reportados fora de intensidade ligeira a moderada, e transitórios.8 As náuseas foram o acontecimento adverso mais frequentemente relatado. Para os doentes tratados com a dose máxima recomendada de 1 mg duas vezes por dia após a titulação inicial da dose, a incidência das náuseas foi de 30%, em comparação com 10% nos doentes que tomavam um regime comparável à base de placebo. As náuseas descritas foram geralmente de intensidade ligeira a moderada, habitualmente transitórias e menos frequentes quando a medicação fora administrada com alimentos. Não obstante, para alguns doentes, estas foram persistentes ao longo de todo o período de tratamento.8 Nos estudos controlados por placebo de fase II e fase III, de 12 semanas de tratamento, a taxa de abandono do tratamento devido aos acontecimentos adversos em doentes que recebiam vareniclina 1 mg duas vezes por dia foi de 12%, em comparação com uma taxa de 10% correspondente aos doentes tratados com placebo. Nestas populações, as taxas de abandono do tratamento devido aos acontecimentos adversos mais frequentemente notificados pelos doentes foram náuseas (3% nos doentes tratados com vareniclina versus 0,5% para placebo), cefaleias (0,6% para vareniclina versus 0,9% para placebo), insónias (1,2% para vareniclina versus 1,1% para placebo), e sonhos anómalos (0,3% para vareniclina versus 0,2% para placebo).8 Nos estudos clínicos não foram observadas alterações significativas nos sinais vitais, no electrocardiograma e nos parâmetros laboratoriais. Adicionalmente, o aumento médio de peso foi comparável ao do grupo placebo e inferior a 3 Kg após 12 semanas de tratamento. Também não foram observadas interacções medicamentosas significativas nos estudos clínicos efectuados.7 Não existe experiência clínica suficiente deste fármaco nas seguintes populações: crianças, adolescentes, mulheres grávidas ou em período de aleitamento, doentes com epilepsia ou com patologias graves ou instáveis nos últimos 6 meses.7,9,10 Os dados clínicos e pré-clínicos indicam que esta terapêutica tem baixo potencial de abuso e de dependência ou que estes são mínimos.7 Posologia e modo de administração13 A vareniclina está indicada para a cessação tabágica em adultos motivados para deixar de fumar. Os fumadores devem estabelecer uma data para deixar de fumar e começar a terapêutica 1-2 semanas antes da referida data. A dose deve ser titulada durante a primeira semana de tratamento - começando com 0,5 mg uma vez por dia nos dias 1 a 3, e continuando depois com 0,5 mg duas vezes por dia nos dias 4 a 7. A dose recomendada de 1 mg duas vezes por dia deve ser iniciada no dia 8, e continuar até ao fim do tratamento. Os doentes que apresentem efeitos adversos com a dose máxima, podem beneficiar de uma 96 redução da dose para metade. A administração depois das refeições pode aumentar a tolerabilidade ao fármaco.14 No que respeita a populações especiais, não é necessário ajustamento posológico em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada. No entanto, em indivíduos com insuficiência renal grave, as doses devem começar com 0,5 mg uma vez por dia e ir aumentando até uma dose máxima de 1 mg uma vez por dia. Não se recomenda o tratamento em doentes com insuficiência renal em fase terminal devido à insuficiente experiência clínica. Em doentes com insuficiência hepática ou idosos não é necessário nenhum ajustamento posológico. O período mínimo de tratamento é de 12 semanas. Para aqueles que consigam deixar de fumar ao finalizar as 12 semanas, recomenda-se um período adicional de 12 semanas com 1 mg duas vezes por dia para aumentar as possibilidades de abstinência tabágica a longo prazo.12 Conclusão A dependência do tabaco é uma perturbação crónica e recorrente classificada como doença pela comunidade médica internacional. Crê-se que a nicotina provoca dependência e reforça a conduta fumadora ao activar os receptores nicotínicos de acetilcolina, que estimulam a libertação de dopamina no centro de compensação cerebral (uma situação análoga à de outras dependências de drogas). 97 “A VARENICLINA ESTÁ INDICADA PARA A CESSAÇÃO TABÁGICA EM ADULTOS MOTIVADOS PARA DEIXAR DE FUMAR. OS FUMADORES DEVEM ESTABELECER UMA DATA PARA DEIXAR DE FUMAR E COMEÇAR A TERAPÊUTICA 1-2 SEMANAS ANTES DA REFERIDA DATA.” A vareniclina é um medicamento desenvolvido especificamente para deixar de fumar, que se caracteriza por ser um agonista parcial e selectivo dos receptores nicotínicos neuronais de acetilcolina ·4‚2. Estes receptores parecem ter um papel fundamental nos processos de reforço e dependência associados à nicotina. Este fármaco estimula parcialmente os receptores, sem criar um efeito nicotínico completo sobre a libertação de dopamina. Adicionalmente, bloqueia a capacidade que a nicotina tem para os activar, e portanto de se libertar dopamina mesolímbica no sistema nervoso central. Os resultados dos estudos clínicos efectuados demonstraram os benefícios clínicos deste fármaco como terapêutica farmacológica na cessação tabágica em adultos fumadores motivados para deixar de fumar. As taxas de abstinência tabágica foram estatisticamente superiores quando comparadas com placebo ou bupropiona. Em comparação com o placebo, a vareniclina revelou-se mais eficaz ao reduzir a necessidade imperiosa de fumar, os sintomas de privação tabágica de afecto negativo (depressão, irritabilidade, frustração, raiva, ansiedade e dificuldade na concentração) e os efeitos de recompensa, satisfação e reforço associados ao tabaco. Nos estudos clínicos, foi em geral segura e bem tolerada. Os acontecimentos adversos que lhe estão mais frequentemente associados são as náuseas, as perturbações do sono, a obstipação, a flatulência e os vómitos. A dose recomendada é de 1 mg duas vezes por dia durante 11 semanas, depois de uma semana de titulação do medicamento. Para os fumadores que deixam de fumar no final do período inicial de 12 semanas, recomenda-se um período adicional de 12 semanas, de forma a aumentar ainda mais as probabilidades de conseguir uma abstinência a longo prazo. O OBJECTIVO PRIMÁRIO Podemos concluir portanto que este fármaco constitui uma alternativa terapêutica entre as já existentes e indicadas para a cessação tabágica podendo ser considerado como um fármaco pertencente a uma nova classe terapêutica. Contudo, os profissionais de saúde não podem esquecer que as terapêuticas para deixar de fumar têm maior probabilidade de sucesso quando se administram a indivíduos motivados e que a combinação da terapêutica farmacológica e não farmacológica (informação, aconselhamento e apoio comportamental ao doente fumador) continua a ser a abordagem recomendada e mais adequada para estes doentes. Bibliografia 1. WHO. The Tobacco Atlas. American Cancer Society. 2006 2. Special Eurobarometer. Attitudes of Europeans Towards Tobacco. European Comission, 2006. 10. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al. 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