Depressão e doença cardiovascular

Atualização em Farmacoterapia
1
Depressão e doença
cardiovascular
Sintomas depressivos são fatores de risco para a morbidade e
mortalidade de pacientes com doenças cardíacas4.
O tratamento com sertralina é eficaz
no alívio dos sintomas depressivos,
além de melhorar a função endotelial
e reduzir a inflamação em pacientes
que apresentam doença cardíaca
coronariana e depressão5.
A utilização do escitalopram é eficaz
no tratamento da depressão maior
além do seu efeito antiplaquetário,
sendo aconselhado no tratamento de
pacientes com desordens depressivas e
doença arterial coronariana7.
Estudos & Atualidades
2
Associação entre depressão e risco de doenças cardiovasculares.
Depressão1,2
A depressão é um dos mais prevalentes transtornos psiquiátricos, estando associada ao declínio do bem estar geral e do funcionamento diário.
Dentre os principais sinais e sintomas, incluem-se:











Sentimento de tristeza, ansiedade ou vazio;
Sensação de desamparo;
Sentimento de culpa;
Irritação ou agitação;
Perda de interesse em atividades anteriormente agradáveis, incluindo o sexo;
Sensação de cansaço o tempo todo;
Dificuldade de concentração, de lembranças ou de tomada de decisões;
Dificuldade em adormecer ou manter o sono, ou vontade de dormir o tempo todo;
Excesso ou perda de apetite;
Pensamentos de morte e suicídio ou tentativas de suicídio;
Dores constantes incluindo dores de cabeça, cãibras, ou problemas digestivos que não amenizam com o tratamento.
Doença cardiovascular1,2
O infarto agudo do miocárdio (IAM) possui elevada incidência e tanto seus fatores de risco como hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes
mellitus (DM), tabagismo e dislipidemia, como suas complicações incluindo a insuficiência cardíaca (IC), são responsáveis por significativa
diminuição da sobrevida, além de influenciar no surgimento de alterações cerebrovasculares, tais como aterosclerose, infartos lacunares e
acidentes vasculares cerebrais (AVC).
Associação entre depressão e doenças cardiovasculares2,3,4
Pessoas que apresentam doenças cardiovasculares são mais propensas a apresentar depressão quando comparadas à população saudável. A
angina e ataques do coração estão intimamente ligados aos quadros de depressão;
Pesquisadores demonstram que alguns sintomas da depressão podem reduzir a saúde física e mental dos pacientes, aumentado o risco do
aparecimento de doenças cardiovasculares e piora seus sintomas.
É de grande importância a piora da mortalidade e morbidade de pacientes cardíacos deprimidos. A mortalidade destes pacientes pode ser 3,1
vezes maior quando comparado a cardiopatas de pacientes não-deprimidos, independentemente da gravidade cardiológica e da
disfuncionalidade clínica;
Várias vias foram sugeridas para correlacionar a depressão e a doença cardiovascular, incluindo a desregulação das vias serotoninérgicas e
seus efeitos sobre a agregação plaquetária, inflamação, eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, disfunção do sistema nervoso autônomo e fatores
psicossociais. A tabela abaixo resume os mecanismos que ligam a depressão a estes fatores:
POSSÍVEIS MECANISMOS4
Disfunção serotoninérgica
DISTÚRBIOS ESPECÍFICOS4
 Aumenta a sensibilidade da agregação plaquetária;
 Aumenta a ativação, secreção e agregação plaquetária.
Inflamação sistêmica e ativação da imunidade




Aumenta as citoquinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6;
Aumento da proteína C-reativa;
Aumento dos níveis dos marcadores inflamatórios;
Redução dos níveis das moléculas anti-inflamatórias.
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e disfunção do
sistema nervoso autônomo





Distúrbio no tônus autonômico;
Aumento da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal;
Aumento da ativação do sistema simpático;
Aumento da frequência cardíaca;
Redução da variabilidade da frequência cardíaca.
Alterações vasculares
Psicossocial
 Disfunção endotelial;
 Redução da vasodilatação;
 Redução dos níveis dos metabólitos do óxido nítrico.
 Redução da aderência;
 Aumento com consumo de cigarros;
 Aumento de peso corporal e obesidade, incluindo acúmulo de gordura
visceral;
 Redução de exercícios e atividades físicas.
A depressão e as doenças cardiovasculares apresentam complexas interações
fisiopatológicas, demonstrando que os sintomas depressivos são fatores de risco para a
morbidade e mortalidade de pacientes com doenças cardíacas 4.
Estudos & Atualidades
3
Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e placebo
controlado avalia a eficácia da sertralina na inflamação e
função endotelial em pacientes que apresentam doença
cardíaca coronariana e sintomas depressivos5.
Neste estudo, 100 pacientes, apresentando doença cardíaca coronariana e sintomas depressivos (BDI ≥ 10)foram randomizados em dois
grupos e receberam um dos seguintes tratamentos:
Grupo 1 (n=50)
1ª à 6ª semana de tratamento: Sertralina 50mg/dia.
Posteriormente, a dose foi aumentada gradualmente até a
dose máxima de 200mg/dia entre a 7ª e 12ª semana,
dependendo da resposta de cada paciente
Grupo 2 (n=50)
Placebo
O tratamento teve duração de vinte semanas. Antes e após o período de tratamento, foram avaliados os sintomas depressivos de acordo com o
BDI (Beck Depression Inventory), níveis séricos dos marcadores inflamatórios como a proteína C reativa (PCR) e interleucina 6 (IL-6) e FMD
(dilatação fluxo-mediada endotélio-dependente) da artéria braquial.
*Caso ocorrer efeitos adversos, a dose era reduzida até um nível tolerável pelo paciente.
Resultados:
 O tratamento com sertralina proporcionou aos
pacientes redução significativa do escore BDI
quando comparado ao placebo e ao tempo zero,
demonstrando redução dos sintomas depressivos;
 Os marcadores inflamatórios, como o PCR e IL-6
apresentaram redução significativa após vinte
semanas de tratamento com sertralina, sendo que
esta diminuição não foi observada no grupo
placebo;
 Após vinte semanas de acompanhamento, o grupo
de pacientes tratados com a sertralina
apresentaram melhora significativa da FMD
quando comparado aos que utilizaram o placebo;
25
Escala BDI
21
13
10
5
0
Semanas 
0
Setralina
12
0
Placebo
12
*p<0,001 versus placebo ou tempo zero; escala BDI (Beck Depressiom Inventory)
Valores do marcador inflamatório PCR antes e
após vinte semanas de tratamento com
sertralina ou placebo5.
1,5
*,#
1,3
1
1,3
1,3
0
12
0,9
0,5
Semanas 
0
Setralina
12
Placebo
*p<0,001 versus tempo zero; #p=0,007 verus placebo; PCR (proteína C reativa)
Valores do marcador inflamatório IL-6 antes e
após vinte semanas de tratamento com
sertralina ou placebo5.
IL-6 (pg;ml)
2
O tratamento com sertralina é eficaz no
alívio dos sintomas depressivos, além de
melhorar a função endotelial e reduzir a
inflamação em pacientes que apresentam
doença cardíaca coronariana e depressão5.
*
21
15
0
 Os efeitos do ISRSs (inibidores seletivos da
recaptação de serotonina) podem representar um
tratamento adicional na melhora da função
endotelial em pacientes que apresentam doença
cardíaca coronariana e sintomas depressivos.
23
20
PCR (mg/dl)
 Estudos têm demonstrado que pacientes com
sintomas depressivos apresentam altos níveis de
marcadores inflamatórios e função endotelial
alterada;
Valores da escala BDI antes e após vinte
semanas de tratamento com sertralina ou
placebo5.
*
2
1,5
2
2
1,5
1
0,5
0
Semanas 
0
Setralina
12
0
Placebo
12
*p<0,001 versus placebo ou tempo zero; escala BDI (Beck Depressiom Inventory)
Estudo demonstrou que há evidências consideráveis de ensaios clínicos randomizados e
controlados que os antidepressivos, especialmente os ISRSs (inibidores seletivos da
recaptação de serotonina) são seguros no tratamento de depressão em pacientes com
doenças cardiovasculares6.
Estudos & Atualidades
4
Estudo aberto avalia a eficácia do escitalopram no tratamento
da depressão maior e na alteração da atividade plaquetária em
pacientes que apresentam desordens depressivas 7.
Neste estudo, foram comparados os seguintes grupos de pacientes:
Grupo 1 (n=15)
Indivíduos apresentam desordem de depressão maior
1ª e 2ª semana: Escitalopram 10mg/dia
3ª a 8ª semanas: Doses flexíveis de escitalopram (entre 10
– 20mg/dia) de acordo com a tolerabilidade de cada
pacientes
Grupo 2 (n=17)
Indivíduos mentalmente saudáveis
Inicialmente os dois grupos de pacientes foram avaliados para
mensurar o volume médio das plaquetas (VMP), que é um
indicador da atividade plaquetária. Altos valores de VMP
caracterizam pacientes com infarto de miocárdio ou angina
instável, apresentando-se como fator de risco para os infartos e
derrames.
O tratamento com escitalopram teve duração de oito semanas. Amostras de sangue foram coletadas em jejum inicialmente e após o final do
período de tratamento. Foi avaliado o volume médio das plaquetas (VMP), contagem das plaquetas. A severidade dos sintomas depressivos e
resposta ao tratamento com escitalopram foi avaliado de acordo com a escala MADRS (Montgomery – Asberg Depression Rating Scale)
Resultados:

Após o tratamento com escitalopram, os pacientes
apresentaram redução significativa do VMP quando
comparado ao início do tratamento. Porém, este
parâmetro continuou elevado quando comparado
ao grupo de pacientes saudáveis;
Valores do volume médio plaquetário (VMP) nos
pacientes saudáveis e depressivos antes e após
tratamento com escitalopram7.
11
VMP, fL

Quando comparados os grupos de pacientes
depressivos e saudáveis mentalmente, observou-se
que o grupo depressivo apresentava maior atividade
plaquetária quando comparado ao saudável, dado
verificado através do aumento do VMP;
10,56
*
10
10,01
Pacientes saudáveis
Pacientes
depressivos
Tempo zero
Pacientes
depressivos
Oito semanas
*p<0,001 versus pacientes pacientes depressivos Tzero; #p=0,039 versus paciente depressivo T0
Os
pacientes
tratados
com
escitalopram
apresentaram melhora significativa dos sintomas
depressivos, dado observado através da redução da
escala MADRS.
A utilização do escitalopram é eficaz no
tratamento da depressão maior além do
efeito
antiplaquetário,
podendo
ser
aconselhado como tratamento para pacientes
com desordens depressivas e doença arterial
coronariana7.
#
10,92
10,5
9,5
Valores da escala MADRS antes e após
tratamento dos pacientes depressivos com
escitalopram7.
30
Escala MADRS

28,8
20
*
13,6
10
0
Tempo zero
Após oito semanas
*p<0,001 versus tempo zero; escala MADRS (Montgomery – Asberg Depression Rating Scale)
Propostas Terapêuticas
Cápsulas de Sertralina
Sertralina....................................................50mg5
Administrar uma cápsula ao dia por seis semanas.
Posteriormente,
a
dose
foi
aumentada
gradualmente até a dose máxima de 200mg/dia,
dependendo da resposta de cada paciente.
Cápsulas de escitalopram
Escitalopram...............................................10mg7
Administrar uma cápsula ao dia por duas semanas.
Posteriormente,
a
dose
foi
aumentada
gradualmente até a dose máxima de 20mg/dia,
dependendo da resposta de cada paciente
Estudo demonstrou que a prática de atividade física ou o
tratamento com a sertralina proporcionou redução nos
sintomas depressivos e melhora dos biomarcadores
cardiovasculares, sugerindo efeitos benéficos e melhora na
qualidade de vida de pacientes depressivos que
apresentavam doença cardíaca coronariana 8.
Observou-se que há relação entre os sintomas depressivos
e o aumento da atividade plaquetária. A ativação das
plaquetas tem sido sugerida como um possível mecanismo
para o aumento do risco cardíaco associado ao
diagnóstico de depressão. Há vários relatos que indicam o
efeito antiplaquetário de medicamentos antidepressivos
especialmente os seletivos da recaptação de serotonina
(ISRS), incluindo a sertralina, o escitalopram, a fluoxetina e
a paroxetina9.
Propriedades e Mecanismo de Ação
Fisiopatologia da depressão e doença
arterial coronariana10
Depressão

Alterações
no
nervoso central;
5
sistema

Secreção de serotonina;

Ativação
do
eixo
hipotálamo-pituitária;

Desestabilização
balanço simpático.
do

Supressão do sistema
imune

Aumento da secreção
de
citocinas
próinflamatórias
A depressão pode resultar em alterações do sistema nervoso central (SNC), que causam a secreção de neurohormônios e
ativação do eixo hipotálamo-pituitária, resultando na desestabilização do balanço simpático. Ocorre a supressão do sistema
imunológico com o aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias, podendo levar ao desenvolvimento gradual de
doença arterial coronariana (DAC), a ativação da placa aterosclerótica, podendo levar a um episódio agudo.
Desenvolvimento gradual da
doença arterial coronariana
Ativação de placas, estágio prótrombótico
Desestabilizaçãodas placas
ateroscleróticas
Episódios agudos
INIBIDORES SELETIVO DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
FÁRMACO
DOSE USUAL
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS12
Sertralina5
50-200mg/dia.
Náuseas, insônia, diminuição da função sexual, perda do apetite; mas
raramente confusão e sedação.
Escitalopram7,11
10-20mg/dia.
Náuseas, insônia, diminuição da função sexual, perda do apetite; mas raramente
confusão e sedação.
OUTROS FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO MAIOR PERTENCENTES À
CLASSE DOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
Citalopram12
10-60mg/dia.
Náuseas, insônia, diminuição da função sexual, perda do apetite; mas raramente
confusão e sedação.
Fluoxetina12
20-60mg/dia.
Náuseas, insônia, diminuição da função sexual, perda do apetite; mas raramente
confusão e sedação.
Paroxetina12
10-60mg/dia.
Náuseas, insônia, diminuição da função sexual, perda do apetite; mas raramente
confusão e sedação.
Literatura Consultada
1. Kessler RC, Chiu WT, Demler o, Merikangas KR, Walters EE. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DsM-Iv disorders in the
National Comorbidity survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005 Jun;62(6):617–27.
2. Alves TCTF, Fraguas R, Wajngarten M. Depression and myocardial infarction. Rev Psiq Clín. 2009;36(3):88 -92.
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5. Pizzi C, Mancini S, Angeloni L, Fontana F, Manzoli L, Costa GM. Effects of selective serotonin reuptake inhibitor therapy on endothelial
function and inflammatory markers in patients with coronary heart disease. Clin Pharmacol Ther. 2009 Nov;86(5):527-32.
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7. Ataoglu A, Canan F. Mean platelet volume in patients with major depression: effect of escitalopram treatment. J Clin Psychopharmacol.
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Sep 18;60(12):1053-63.
9. Canan F, Ataoglu A. The effect of escitalopram on platelet activity. Thromb Res. 2011 Jan;127(1):57.
10. Stefanatou A, Kouris N, Lekakis J. Treatment of depression in elderly patients with cardiovascular disease: research data and future
prospects. Hellenic J Cardiol. 2010 Mar-Apr;51(2):142-52.
11. Stein DJ, Lopez AG. Effects of escitalopram on sleep problems in patients with major depression or generalized anxiety disorder. Adv
Ther. 2011 Nov;28(11):1021-37.
12. Drug Information Online. Disponível em: http://www.drugs.com.