TCC Joaquim Ferreira

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1 INTRODUÇÃO
Infecção hospitalar pode ser definida como uma contaminação que ocorre após
admissão do paciente, manifestando-se durante internação ou até mesmo após a alta
quando a origem é relacionada aos procedimentos hospitalares (GARNER, 1988).
Pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva – UTIs, são os mais afetados
pelas complicações advindas dessa contaminação, pela sua condição de
vulnerabilidade imunológica.
Os fungos apresentam grande participação nas infecções hospitalares
(COLOMBO; GUIMARÃES, 2003). Entre os principais agentes etiológicos fúngicos
estão às espécies do gênero Candida, considerados microrganismos cosmopolitas,
comensais da microbiota normal de pessoas saudáveis. Nesse grupo, a espécie
Candida albicans é a mais frequente causadora da candidíases humana e coloniza a
mucosa oral e o canal vaginal além de outros sítios anatômicos, de indivíduos
saudáveis (HENNEMAN et al., 2010).
As infecções hematológicas de etiologia fúngica, estão relacionadas a
pacientes com uma extensa lista de condições médicas, tais como: pacientes com
lesões na mucosa gastrointestinal, com oclusão intestinal, jejum prolongado, em
recém-transplantados, em uso de quimioterápicos ou de terapia imunossupressora,
indivíduos de idade avançada e nascidos pré-termo (HENNEMAN et al., 2010;
ZARRIN; MAHMOUDABADI, 2009).
Vários
autores
têm
destacado
o
crescente
aumento
de
infecções
hematológicas em recém nascidos pré-termo (RNPT), definidos como aqueles
nascidos com menos de 37 semanas de gestação, e que, portanto podem apresentar
baixo peso e deficiência no sistema imune (BORGES, 2009; DOWNEY, 2009). A
susceptibilidade deste grupo se caracteriza pelo imunocomprometimento e acentuase pela exposição a diversos procedimentos hospitalares para manutenção da vida,
tais como introdução de cateteres vasculares centrais, uma amplo uso antibióticos de
largo espectro e nutrição parenteral e o tempo de permanência nas unidaddes de
terapias neonatal(UTIN)(DOWNEY et al., 2010).
Segundo Margotto (2012), os RNPT possuem um alto risco para sepses
fúngicas, pois, em muitos casos, estes são submetido à cirurgia abdominal, com
permanência de cateteres venosos centrais, sob nutrição parenteral, uso de lipídio
endovenoso e sob ventilação mecânica por longo tempo. A Candida albicans é
11
responsável por 75% das infecções fúgicas em recém-nascidos prematuros pelos
fatores de riscos, podendo disseminar-se facilmente para a corrente sanguínea.
De acordo com a literatura, há um crescente número de novos casos de
candidemia todos os anos, apesar do surgimento de novas medicações, no entanto a
classe dos azólicos e a classe dos poliênicos são os quimioterápicos antifúngicos mais
utilizados em RNPT e sua descoberta representou um grande avanço para a micologia
médica, uma vez que estas drogas apresentam menos efeitos colaterais e podem ser
utilizadas em combinação com outros fármacos, resultando em uma terapia
antifúngica mais segura e eficaz (BARBEDO; SGARBI, 2010).
A candidíase localizada e sistêmica, portanto, tem demonstrado grande
frequência em RNPT, devido aos fatores já mencionados, tendo como agente
etiológico mais frequente a Candida albicans. Desta forma, o presente trabalho tem
como objetivo à investigação dos fármacos preconizados para estes pacientes, bem
como a sua terapêutica e a possível indicação para tratamento empírico nestes
pacientes submetidos a fatores de risco para uma colonização fúngica.
12
2. METODOLOGIA
2.1 DELINEAMENTO DO ESTUDO
O presente estudo caracteriza-se por revisão de literatura do tipo descritiva
envolvendo Terapêutica da Sepse Neonatal causada por Candida albicans em
Recém-Nascidos Pré-Termo. A busca foi realizada nos idiomas Português e Inglês
utilizando os descritores e suas combinações, “Candidíase”, “Infecções hospitalares”,
“Neonatos”, “Fatores de risco para infecções fúngicas”, “terapêutica fúngica”,
“terapêutica fúngica anfotericina B”, “terapêutica fúngica fluconazol”.
2.2 FONTE DOS DADOS
Foi realizado um levantamento de artigos no banco e base de dados da
PubMed/Medline (National Library of Medicine), biblioteca eletrônica SciELO
(Scientific Electronic Library Online), Medline (Literatura International em ciências da
saúde), ScienceDirect (liderada pela Elsevier), Organização Mundial da Saúde(OMS),
Ministério da saúde(MS), Newslab e Lilacs.
2.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Artigos escritos na língua inglesa ou portuguesa e/ ou outros idiomas com tema
referido. Artigos disponíveis on line na íntegra e artigos publicados no período de 2008
a 2016. Foram excluídos artigos que datam período inferior a 2008 e artigos que
contemplem a terapêutica em crianças maiores ou em adultos e artigos repetidos.
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3. REVISÃO DE LITERATURA
3.1 EPIDEMIOLOGIA DAS INFECÇÕES HOSPITALARES
As Infecções Hospitalares (IH) são avaliadas como um problema de saúde
pública, ocasionando impacto na morbimortalidade, no tempo de internação e nos
custos com procedimentos diagnósticos e terapêuticos. Esse fato repercute de forma
negativa nas relações emocionais e socioeconômicas do paciente, da família e
comunidade (OLIVEIRA et al, 2010). No Brasil, em torno de 720.000 pessoas são
infectadas em hospitais Brasileiros por ano. Dentre esses 144.000, ou seja, 20%,
evoluem para a morte (SOUZA et al.,2009).
Para pacientes internados, as complicações advindas da IH triplicam os custos
hospitalares quando comparado à pacientes sem infecção. No Brasil o índice de
infecção é elevado, com destaque para hospitais de ensino e pesquisa, onde o
atendimento é abrangente, recebendo pacientes com variadas patologias para a
realização de procedimentos de alta complexidade, somado a inabilidade técnica de
estudantes ao realizar procedimentos invasivos (MENEZES et al, 2007; MOURA et al,
2007).
Os pacientes internados estão sujeitos a vários tipos de microrganismos
patógenos, especialmente em Unidades de Tratamento Intensivo (UTI), onde o risco
é elevado, contribuindo para o surgimento de Infecções em Serviços de Saúde (ISS),
atingindo cerca de 10 a 30% de pacientes internados.
As ISS em UTI estão agregadas à gravidade clínica dos pacientes e
realização de procedimentos invasivos, a exemplo da introdução de cateter venoso
central, uso de ventilação mecânica ou ainda ao prescrição de imunossupressores.
(WAGENLEHNER et al., 2006; LIMA; ANDRADE e HAAS, 2007).
3.2 LEVEDURAS CAUSADORAS DE INFECÇÕES HOSPITALARES
Na década de 80 houve um aumento na incidência de infecções causadas por
leveduras do gênero Candida, nos EUA houve aumento na ordem de 487% nas taxas
de candidemias de 1980 a 1989. Nas áreas pediátricas, apesar das taxas de infecções
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fúngicas serem menores que nos hospitais como um todo, elas têm aumentado
progressivamente (WEY et al.,1988). No entanto, nas últimas duas décadas, Candida
spp. tornaram-se a quarta causa mais comum de infecções da corrente sanguínea
nos Estados Unidos e Europa, perdendo apenas para Staphylococcus aureus,
Enterococcus ssp e Bacilos Gram negativos, essas espécies correspondem por 810% das infecções sanguíneas (TRAGIANNIDIS et al., 2015). A infecção pode estar
presente ao nascimento, sendo denominada como infecção congênita ou neonatal
(SANCHEZ-SCHMIDT et al., 2010). Contudo, a infecção pode ser contraída
tardiamente pelo RN no ambiente hospitalar, sendo considerada uma infecção
nosocomial (KRISTÓF et al., 2010).
Os fungos patogénicos nosocomiais predominantes incluem, principalmente,
os gêneros Candida spp, Aspergillus spp, Mucorales, Fusarium spp. Estas infecções
são difíceis de diagnosticar e são responsáveis por altas taxas de morbimortalidade,
apesar da disponibilidade do tratamento antifúngico (PERLROTH; CHOIS;
SPELLBERG, 2007).
A incidência das IH está diretamente relacionada com a resposta imunológica
do indivíduo. Portanto é necessário o paciente apresentar um grau mínimo de
imunossupressão para predispor a infecções invasivas por Candida, fungo mais
comum nesse tipo de contágio. Aspergillus é o segundo mais frequente causador de
infecções fùngicas nosocomiais, tende a ocorrer em pacientes com um grau
intermediário de imunossupressão. Finalmente, os organismos, tais como o
Mucorales, Fusarium e Scedosporium, por exemplo, são relativamente menos
comuns, e são vistos quase exclusivamente em pacientes mais gravemente
imunocomprometidos. A comunidade médica relata a dificuldade de estabelecer um
diagnóstico para todos os fungos de importância médica, causadores de infecções
hospitalares (PERLROTH; CHOIS; SPELLBERG, 2007).
Um estudo realizado por Andes (2012) concluiu que a quarta causa mais
comum de septicemia nos EUA foi de origem fúngica, sendo que a C. albicans surge
em primeiro lugar na lista das espécies identificadas, no entanto, a lista de novas
espécies de Candida isoladas de espécimes clínicos continua a crescer a cada ano
(OLIVEIRA et al.,2014). A Candidíase pode ser apresentar de forma superficial,
acometendo a pele e mucosas, originada normalmente por Candida albicans
(SAMARANAYAKE 2006). Este tipo de Candidíase pode estar relacionado a uma
variedade de fatores locais e sistêmicos. Por exemplo, a candidíase cutânea está
15
associada a uma série de condições, tais como: umidade, mudança no pH,
temperatura, possibilitando a colonização principalmente nas dobras da pele, embaixo
das fraldas de recém nascidos, locais onde encontram melhores condições para o seu
crescimento (BARBEDOA et al., 2013). Porém a Candidíase sistêmica, mais
frequentes em grandes centros, ocorrem em pacientes de baixa imunidade, onde o
microrganismo se distribui no hospedeiro por meio da via hematogênica, podendo se
alojar em órgãos vitais como cérebro,
coração e
rins (JAYATILAKE
e
SAMARANAYAKE, 2010).
3.3 FUNGOS, GÊNERO Candida
Os fungos estão agrupados em um reino específico, o Fungi e são classificados
de acordo com sua morfologia e ciclo de vida (SCHAECHTER et al., 2002). São
microrganismos eucarióticos, unicelulares ou pluricelulares, desenvolvem-se com
estruturas cilíndricas denominada de hifas, são heterotróficos, com nutrição por
absorção. Apresentam reprodução assexuada e/ou sexuada. Possuem nichos
variados: muitos são encontrados no solo, na água, no caule de vegetais, em
suspensão no ar, compondo a flora de mucosas animais e em detritos, agindo como
decompositores (BARBEDO; SGARBI, 2010; DAVIS et al., 1979).
Em alguns fungos patogênicos na fase unicelular leveduriforme pode gerar
brotos e formar hifas verdadeiras. O fungo ainda pode exibir outras morfologias
durante seu crescimento, como as pseudo-hifas, que na realidade são leveduras
alongadas unidas entre si. A morfologia diferenciada dos fungos, é em decorrência
de variações nas condições nutricionais, temperatura e pH (BARBEDO; SGARBI,
2010; DAVIS et al., 1979).
No corpo humano, a forma de levedura é a mais encontrada. Essa mudança
morfológica do fungo geralmente ocorre quando este microrganismo de vida livre
torna-se parasita. Porém nas leveduras do gênero Candida, a forma de micélio ou
pseudo-micélio costuma ser encontrada nos tecidos dos hospedeiros (KONEMAN et
al., 1997).
Leveduras do gênero Candida estão distribuídas na natureza, sendo
consideradas agentes de infecções endógenas e de caráter oportunista. As espécies
16
deste gênero vivem como comensais dos seres humanos e diversos outros animais,
domésticos e selvagens (DAVIS et al., 1979).
3.3.1 Candidíases
Candidiose ou Candidíase é a designação de uma micose primária ou
secundária envolvendo as espécies do gênero Candida (LACAZ et al., 1999). Apesar
da diversidade do gênero, que compreende aproximadamente em torno de 200
espécies, destacando-se cerca de 7 espécies potencialmente patogênicas para o
homem: C. albicans, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C.krusei, C.guilliermondii, C.
stellatoidea e C. parapsilosis. As manifestações clínicas da doença são bastante
diversas, podendo ser superficiais ou profundas, agudas ou crônicas (MILIAN, 1997).
Pode acometer couro cabeludo, dedos, unhas, pulmões, mucosas (boca, vagina,
brônquios, trato gastrointestinal) ou generalizado, como na septicemia, endocardite e
meningite.
Os processos patológicos também são variados, indo desde irritação e
inflamação em resposta a produção de micotoxinas que podem ser localmente
irritantes e até mesmo alergênicas, podendo evoluir para uma resposta inflamatória
granulomatosa. O principal agente das candidíases com 64% de prevalência é a C.
albicans, sua manifestação representa um processo oportunista podendo resultar na
invasão por estas espécies nos tecidos do hospedeiros com endocrinopatias, nos que
recebem terapêuticas imunodepressivas e/ou portadores de doenças graves
(leucocitoses, câncer, tuberculose, cirrose hepática, hepatite epidêmica, mieloma
múltiplo, diabetes mellitus e a AIDS) nutrição parenteral e administração prolongada
de antibióticos ou esteroides e ainda em pacientes com complicações após grandes
cirurgias (FURLANETO et al., 2011; OLIVEIRA, 2014).
Por outro lado, infecções sistêmicas por Candida podem comprometer
diversos órgãos como resultado de disseminação hematogênica, sendo estas
complicações
infecciosas
geralmente
documentadas
em
pacientes
críticos,
portadores de doenças degenerativas e/ ou neoplásicas (TORTORA et al.,2005). Já
em indivíduos sadios, são fungos de baixa virulência da microbitota, causando
17
pequenas alterações locais de resposta do hospedeiro no sítio da infecção
(OLIVEIRA, 2014).
3.4 FATORES DE RISCO PARA AS INFECÇÕES FÚNGICAS
A incidência de infecção fúngicas invasiva tem aumentado nos últimos anos
(BRISSAUD, et al., 2012; MUSKETT, et al., 2011). A maioria dos fungos não causa
problemas nos indivíduos sadios, porém em pacientes com a imunidade
comprometida, seja de forma induzida ou adquirida, a contaminação e proliferação de
fungos pode ser devastadora.
Anteriormente, essas complicações estavam
associadas a pacientes que tinham sido tratados com antibióticos de amplo espectro
(uso excessivo), corticosteroides ou agentes citotóxicos (KAINER et al., 2013).
A maioria destas infecções que necessitam de cuidados intensivos é devido
as espécies de Candida (MUSKETT, et al., 2011). Segundo a Health Protection
Agency (HPA) no Reino Unido a cada ano ocorre mais de 5.000 casos de infecções
invasivas por Candida, sendo que aproximadamente 40% dos casos ocorrem em
unidades de cuidados críticos (MUSKETT, et al., 2011).
A principal espécie envolvida em casos de candidíase é a C. albicans,
apresentando prevalência em torno 64%. A manifestação representa um processo
oportunista podendo resultar na invasão, dos tecidos dos hospedeiros com
endocrinopatias e também naqueles que recebem terapêuticas imunodepressivas
e/ou portadores de doenças. Sendo assim, constata-se que os procedimentos
médicos invasivos, além de outras condições, constituem-se em fatores de risco para
infecções fúngicas (FURLANETO-MAIA et al., 2008).
3.5 FATORES DE RISCO EM NEONATOS PRE-TERMO
O período neonatal, intervalo de tempo entre o nascimento até os 27 dias de
vida, corresponde ao período de maior risco para a criança. As IH são mais frequentes
e, geralmente, mais graves nesta faixa-etária de crianças quando comparadas a
crianças maiores e adultos (CARVALHO et al., 2007). As sepses neonatais são
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inespecíficas, portanto, é necessário que se associe os fatores de risco maternos e
neonatais para iniciar a investigação laboratorial no recém-nascido (CHAGAS et al.,
2009)
Neste período é frequente a manifestação de sepse, principalmente se
tratando dos neonatos pré-termos. Sendo assim, são considerados como grupo de
risco todos os recém-nascidos (RN) vivos, com menos de 37 semanas completas de
gestação (<259 dias), contadas a partir do primeiro dia do último período menstrual.
A incidência de RNPT é variável e depende de características populacionais
(CHAGAS et al., 2009; SALGE, et al 2009).
Avanços significativos na tecnologia e na assistência aos RNPT têm contribuído
para o aumento da sobrevida dos prematuros de baixo peso, submetidos a
internações prolongadas e procedimentos invasivos indispensáveis a seus cuidados
(CATARINO et al., 2013). A maior suscetibilidade às infecções, somada aos fatores a
que são expostos durante o tratamento, resulta em taxas de IH superiores às outras
populações em geral (LOPES, et al., 2008, RÓŻAŃSKA, et al., 2015).
De acordo com Polin e colaboradores (2012) as IH estão relacionadas a fatores
pós-natais e múltiplos procedimentos na UTI. O aumento do risco de complicações
nessa população neonatal que está associada com menor idade gestacional, ruptura
das barreiras físicas (pele), por estas serem muito finas, e, logo, mais permeável aos
microrganismos patogénicos, comprometimento com respostas imune inata e
adaptativa por estarem subdesenvolvidas, além da permanecia destas crianças em
UTIN (LOPES, et al., 2008, POLIN et al, 2012). Além disso, muitas crianças são
expostas aos antibiótico de largo espectro, especialmente terceira geração como
cefalosporina, possuem idade gestacional <32 semanas, presença de um cateter
venoso central, intubação endotraqueal, colonização fúngica prévia, uso prévio de
esteroides, nutrição parenteral> 5 dias e o uso de emulsão lipídica por via venosa
durante> 7 dias. Vale ressaltar que a propagação também pode ocorrer a partir de
paciente para paciente ou por um profissional de saúde colonizado como visto em
diferentes estudos.
Os RNPT internados nas UTIs Neonatais têm fatores de risco que não só as
tornam mais vulneráveis à aquisição de contaminações associadas aos cuidados de
saúde, mas também aumentam o risco de desenvolvimento de doenças mais graves
(POLIN et al, 2012). Estes fatores contribuem para taxas de crescentes de sepse em
19
NTPT.
A sepse neonatal em RNPT pode se apresentar com sinais sutis e
inespecíficos, como letargia, intolerância alimentar, apneia e hipotonia (TRIPATHI et
al, 2012), mas que pode resultar em sérias consequências que vão desde déficit
neurológico à morte (TRIAPATHI et al, 2013), dividindo-se em três janelas de tempo:
a sepse de início precoce, que ocorre desde o nascimento até 6º dias de vida; sepse
tardia, que ocorre dos 7º dia de vida até 30º dias de vida; sepse pós tardia que ocorre
após 30º dias de vida, mas antes de 3 meses (BATEMAN e SEED, 2010).
3.6 INFECÇÕES EM NEONATOS POR Candida
A candidíase invasiva é comum, muitas vezes fatal, em RNPT e
frequentemente leva ao mal desenvolvimento neurológico.
Candidíase invasiva
(Infecções por Candida no sangue e em outros fluidos corporais estéreis) é o segunda
causa mais comum de morte relacionada com doenças infecciosas no RNPT. Apesar
de tratamento antifúngico, 20% das crianças que desenvolvem candidíase invasiva,
apresentam algum tipo de comprometimento no desenvolvimento neurológico
(BENJAMIN et al.,2010; LE et al., 2013).
É conhecido que as infecções invasivas por Candida albicans incluem
infecções hematogênicas, meningite, peritonite e também infecções do trato urinário
(ITU) e em 33% dos casos em UTI, estão associados com abscessos renais
(MANZONI et al, 2007). Um estudo realizado por Trangiannidis e colaboradores
(2015), mostram que as espécies de Candida representam a segunda causa mais
comum de infecções de cateteres venosos centrais após Staphylococcus spp, sendo
que Candida albicans lidera o ranking entre as espécies de Candida.
Apesar das melhorias na prevenção e tratamento antifúngico que veio com a
descoberta de azólicos e as recentes equinocandinas, a candidíase invasiva está
relacionada com altas taxas de mortalidade, variando de infecções superficiais a
infecções invasivas. Desta forma, existe a necessidade de avaliar a atual consistência
nas diretrizes pediátricas para a droga de escolha e melhor terapêutica nessa
população.
20
3.7 DIAGNÓSTICO DE SEPSE POR Candida EM RECÉM NASCIDOS
As recomendações sobre o diagnóstico pelo DMYKG/PEG (German
Speaking Mycological Society/Paul-Ehrlich Society for Chemotherapy) sugere que
para os recém-nascidos o diagnóstico precoce e tratamento antifúngico é a chave para
o controle das infecções. Tem se caracterizado como procedimento de diagnóstico
padrão, hemoculturas para leveduras, exame microscópico do líquido apropriado para
a espécime, difusão em ágar por disco-difusão. Além disso, os testes de
susceptibilidade in vitro devem ser realizadas a partir dos isolados obtidos da culturas
sanguínea/tecido para a determinação da concentração inibitória mínima (MIC)
(TRAGIANNIDIS et al., 2015).
3.8 CLASSE DE MEDICAMENTOS UTILIZADOS EM RNPT
Apesar das melhorias na prevenção, no diagnóstico e no tratamento, a
candidemia e outras formas de infecções ainda estão associados a altas taxas de
mortalidade entre RN. O mau prognóstico está relacionado a inespecificidade dos
sinais clínicos da candidíase sistêmica, fato este que a torna indistinguível, por
exemplo, de uma sepse bacteriana ou de outras infecções comuns do período
neonatal. Ainda que o diagnóstico correto seja realizado, o estabelecimento do
tratamento empírico das infecções por Candida no período neonatal continua sendo
problemática, principalmente quando se considera a toxicidade dos antifúngicos
disponíveis. Por outro lado, o retardo do início do tratamento pode aumentar o risco
de mortalidade (MOREIRA,2008; TRAGIANNIDIS et al., 2015). Existem quatro
classes de antifúngicos presentes no mercado: polienos, azolicos, equinocandinas e
a flucitosina, sendo somente as três primeiras utilizadas para o tratamento de RN com
infecção fúngica, pois a flucitosina por ser nefrotóxica é proibida no Brasil, como
mostra a quadro 1 (CLERIHEW;MCGUIRE, 2012, MOREIRA,2008).
Quadro 1 – Classe de drogas antifúngicas e seus alvos biológicos utilizados em
recém-nascidos.
21
Mecanismo Interrupção do ergosterol Inibição da biossíntese de Inibição da síntese de B 1, 3-glucana
de Ação
na membrana celular.
ergosterol
na
membrana na parede celular
celular.
Classes &
Classe
Fármaco
Fármacos
Polienos
Anfotericina B Azóis
Classe
Fármaco
Classe
Fármaco
Fluconazol
Equinocandinas
Caspofungina;
Voriconazol
Micafungina;
Miconazol
Anidulafungina
Cetoconazol
3.8.1 Polienos
Os polienos são representados pela e nistatina e anfotericina B. A droga mais
utilizada é a anfotericina B, produzida por culturas de bactérias filamentosas do gênero
Streptomyces, sendo considerada como um fármaco de padrão ouro para as
infecções fúngicas. A anfotericina B é um antifúngico de amplo espectro que exibe
atividades na maioria das espécies de Candida, revelando-se como eficaz agente
antifúngico, além de possuir uma extensa história de uso com baixa incidência de
resistência. Tem como mecanismos de ação a ligação ao ergosterol da membrana
plasmática da célula fúngica, formando poros que destroem a estrutura celular através
da perturbação da permeabilidade, efluxo de potássio e consequente morte da célula
(MOREIRA,2008). Sua administração deve ser realizada através de uma preparação
intravenosa, devido à baixa absorção do fármaco pela via entérica.
Entre os efeitos adversos do fármaco, existe a potencial toxicidade nas células
hepáticas e renais além de danos nas membranas celulares. Estes efeitos limitam a
dose total que pode ser ofertada (CLERIHEW;MCGUIRE, 2012).
Com o advento da formulação lipídica de anfotericina B, a sua utilização tornouse mais estável e sua toxicidade mais reduzida, as doses podem ser administradas
em quantidades maiores, inclusive em grupo de crianças e adultos com
comprometimento imunológico (BLYTH, 2010).
22
3.8.2 Azóis
O grupo dos azoicos compreende a segunda grande classe de agentes
antifúngicos disponíveis para o tratamento de prematuros com infecção fúngica
invasiva. Neste grupos estão inseridos os triazóis (Fluconazol, voriconazol) e
imidazólicos (miconazol, cetoconazol). A descoberta destes quimioterápicos
antifúngicos representou um grande avanço para a micologia médica, uma vez que
estas drogas apresentam menos efeitos colaterais e podem ser utilizadas em
combinação com outros fármacos, resultando em uma terapia antifúngica mais segura
e eficaz (BARBEDO; SGARBI, 2010). Os fármacos imidazólicos, incluindo o miconazol
e o cetoconazol, contêm dois átomos de nitrogênio no anel azólico, enquanto que a
classe dos triazólicos, incluindo o fluconazol e o variconazol, contêm um terceiro
átomo de nitrogênio no anel azólico. Eles atuam na via de síntese de ergosterol via
lanosterol 14 α-desmetilase, uma enzima associada ao citocromo P450 microssomal
que converte o lanosterol em ergosterol, principal esterol da membrana das células
fúngicas. Uma das consequências da inibição desta enzima, é da depleção de
ergosterol, ocasionando a perda da fluidez da membrana plasmática fúngica. Os
azólicos, principalmente os imidazólicos, exercem ação apenas fungistática
(MARTINEZ, 2006).
Os azóis são bem absorvidos após administração entérica. Um ciclo de
tratamento prolongado pode, portanto, ser ofertado sem a presença de um cateter
intravenoso. Alguns estudos em adultos imunodeprimidos têm demonstrado que os
azóis são menos tóxicos que a anfotericina B convencional (CLERIHEW;MCGUIRE,
2012). No entanto, existe poucos estudos no uso de drogas dos imidazólicos para o
tratamento de infecção fúngica invasiva em recém-nascidos.
Já os triazóis, particularmente o fluconazol, são mais utilizados na prática
neonatal e parece ser um tratamento seguro para os recém-nascidos comparados
com a anfotericina B (BLYTH,2010, CLERIHEW; MCGUIRE, 2012). Os principais
efeitos colaterais são o aumento dos níveis plasmáticos de creatinina ou enzimas
hepáticas (Moreira, 2005).
Um fator limitante do uso clínico do fluconazol é a
resistência apresentada por algumas espécies de Candida (Moreira, 2005). Existem
vários mecanismos de resistências aos azólicos por Candida, o mais comum está
23
relacionado à extrusão do fármaco por bombas de efluxo do tipo resistência a múltiplas
drogas (MDR), que diminui a sua concentração dentro da célula fúngica. (MICHAEL;
PFALLER, 2012; XIANG, et al., 2013).
3.8.3 Equinocandinas
As equinocandinas, representados pela caspofungina, micafungina e
anidulafungina, são compostos sintéticos que inibem a síntese de glicanos da parede
celular através da inibição da enzima 1,3-β glicano sintase. Quando ocorre a inibição
desses carboidratos, ocorre o extravasamento de componentes celulares fúngicos,
como resposta à alta pressão osmótica exercida sobre a membrana ou parede celular
enfraquecida, causando a lise celular. Em estudos realizados com adultos com
infecção invasiva por fungos, tem demonstrado que a Caspofungina e micafungina
são tão eficazes quanto a anfotericina B, porém com menos efeitos adversos e
interações medicamentosas. Quando apresenta algum tipo de efeito colateral,
geralmente este se apresenta de forma rápida e passageira. Além disso, já existem
alguns estudos farmacocinéticos, demonstrando a segurança desses medicamentos
em recém-nascidos (Blyth, 2010).
3.9 TERAPÊUTICA
A Candidemia em neonatos está associada com alta morbidade e mortalidade,
aumento do tempo de permanência hospitalar e custos mais elevados de saúde. Os
recém-nascidos apresentam sintomas sutis, muitas vezes, confundidos com outras
patogenias. Os principais fatores de risco são a prematuridade; tornando comumente
os RN mais jovens e lactantes, os pacientes mais infectados (PAPPAS et al., 2009).
A dosagem dos agentes antifúngicos e resultados desses fármacos ministrados
é substancialmente diferente quando comparado a crianças mais velhas. As taxas da
incidência fúngica em RNPT pode aumentar, devido à dificuldade de diagnóstico da
infecção fúngica. Os RNPT, possuem características clínicas, que os tornam expostos
a infecção por espécies de Candida, sendo comum em UTIN.
Crianças
que
desenvolvem
comprometimentos
neurológico,
quando
sobrevivem as infecções fúngicas neonatais, por estarem ainda em processo de
24
desenvolvimento, possuem sequelas graves sendo portanto, necessário o
acompanhamento neurológico ou tratamento preventivo/empírico, tornando uma
excelente estratégia a ser tomada (MANZONI et al., 2011). Em casos de suspeita de
infecção fúngica, é indicada a remoção imediata ou substituição dos cateteres
venosos centrais. A permanência prolongada destes cateteres, aumenta o risco de
infecção prolongada, mortalidade e deficiência do desenvolvimento neurológico de
forma irreversível, logo a remoção ou a substituição do mesmo deve ser realizada a
menos que sua remoção seja contra-indicado (BRECHIT et al., 2009 e LIU et al.,
2009).
Além disso, existe a terapia empírica refere-se à prática de iniciar o tratamento
antimicrobiano antes da confirmação do agente etiológico envolvido, tendo como base
para direcionamento da terapêutica apenas evidências clínicas e epidemiológicas
supostamente relacionadas ao patógeno em questão. Um exemplo de terapia
empírica, é quando estamos diante de um paciente de risco para infecção por agentes
de difícil diagnóstico. Esse é o caso da maioria das doenças fúngicas invasivas, devido
a diagnóstica e alta mortalidade.
Além da manipulação do uso de drogas e os esforços para minimizar cuidados
invasivos, a prevenção farmacológica com uso empírico provou ser altamente eficaz
na diminuição das taxas de sepse fúngica em RNPT. Desta forma, a terapia
antifúngica no início da infecção é a chave para melhores resultados (PAPPAS et al.,
2009). Grandes dúvidas surgem nos profissionais de saúde acerca do pacientes
RNPT, torna-se então a questão: este tipo de paciente deve ou não ser submetido a
terapia empírica ou profilática? Segundo a Infectious Diseases Society of America
(IDSA), as diretrizes de 2009 para a gestão de pacientes RN com candidíase,
asseguram que a este protocolo deve ser considerado em caso de pacientes doentes,
e submetido aos fatores de risco para candidíase invasiva, sem nenhuma causa
conhecida de febre, paciente neutropênicos e não neutropênicos (PAPPAS et al.,
2009).
A IDSA recomenda os seguintes fármacos e procedimentos:
1. Desoxicolato de anfotericina B- (AMBD) ministrado na dosagem de 1 mg / kg
por dia é recomendado para neonatos com candidíase disseminada. Caso
infecções do trato urinário seja excluído, a Anfotericina B lipossomal L-AmB
25
pode ser utilizada na dosagem de 3-5 mg/kg por dia pode ser
utilizada. Fluconazol em uma dosagem de 12 mg / kg por dia é uma alternativa
razoável . A duração da terapia recomendada é de 3 semanas.
2. Equinocandinas deve ser usado com cautela e, geralmente, limitada a
situações em que a resistência ou toxicidade impede o uso de fluconazol ou
AMBD.
3. Recomenda-se a remoção do cateter intravascular.
4. Em UTIN com altas taxas de candidíase invasiva, a profilaxia fluconazol pode
ser considerado em recém-nascidos com peso de nascimento <1000 g.
Resistência antifúngica de drogas, toxicidade relacionada com a droga, e os
resultados do desenvolvimento neurológico deve ser observado.
Neste trabalho, foi avaliado mais de 20 estudos, destes somente 9
corresponderam com o objetivo proposto. De acordo com os quadros 2,3 e 4 dentre
todos os fármacos testados (Anfotericina B convencional, Anfotericina B lipossomal,
Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD), Fluconazol e Micafungina) analisamos que
o tratamento da candidíase neonatal com fluconazol, AMBD e a Micafungina foram os
melhores avaliados (PRASAD et al., 2008, ACHER et al., 2012).
O Fluconazol, AMBD e Micafungina parecem ser escolhas aceitáveis para a
terapia (HEALY et al., 2008, MANZONIETA et al., 2008, WEITKAMP et al., 2008, AZIZ
et al., 2010, ASCHER et al., 2012).
A terapia empírica com o fluconazol, é indicada na dose de 3 mg /kg ou 6 mg
/kg duas vezes por semana, em testes clínicos, o fluconazol reduziu significativamente
as taxas de candidíase invasiva em recém-nascidos prematuros nas UTIN (HEALY et
al., 2008, WEITKAMP et al., 2008, AZIZ et al., 2010). Em contra partida, o estudo de
Manzonieta e colaboradores (2008) dizem que o tratamento empírico com fluconazol
não reduziu os indicies de candidemia. Apesar das poucas reações adversas
associados com fluconazol, recentemente foram relatados em estudos clínicos,
reações significante adversas, sendo a mais significativa delas a hepatotoxicidade
(CHICELLA et al., 2011), por este motivo o IDSA não indica o fluconazol em pacientes
com comprometimento hepático.
26
O IDSA, ressalta que o fluconazol a longo prazo pode causar complicações
neurológicas e distúrbios cognitivos após a sua exposição em recém-nascidos, os
parâmetros do desenvolvimento neurológico deve ser seguido em recém-nascidos
que recebem este fármaco (PAPPAS PG et al., 2009).
O fluconazol é um antifúngico triazólico de amplo espectro. Ele exibe atividade
fungistática dependente do tempo. Para um tratamento ideal, é necessário uma
concentração de mínima de fluconazol no soro, acima da concentração inibidora
mínima do organismo (CHICELLA et al., 2011).
Segundo o FDA as experiências com fluconazol em recém-nascidos
prematuros são limitadas, devido à falta de estudos farmacocinéticos. Com base na
prolongada semi-vida observada em recém-nascidos prematuros (idade gestacional
de 26 a 29 semanas), estas crianças, nas duas primeiras semanas de vida, devem
receber a mesma dose 12 mg/ Kg como em idosos, mas administrada a cada 72
horas. Após as duas primeiras semanas, o fármaco deve ser administrado uma vez
ao dia. Até o presente momento, não existe nenhuma informação disponível sobre a
farmacocinética de fluconazol em RNPT (FDA, 2009).
A nefrotoxicidade por anfotericina B, constitui-se um grande problema, além de
outros efeitos adversos, limitando assim, a dose total que pode ser administrada
(MCGUIR;CLERIHEW, 2012). Estudos com RN apresentando infecções invasivas por
Candida, demonstram a eficácia com Desoxicolato de anfotericina B (AMBD),
complexo lipídicos de anfotericina B (ABLC) (PAPPAS PG, et al., 2009), uma vez que
agem diretamente na membrana da célula fúngica (MCGUIR;CLERIHEW, 2012). As
recomendações atuais para tratamento em RN vêm de estudos não comparativos,
onde as AMBD e ABLC demonstraram eficácia para infecções invasivas, no entanto,
estudos comparativa em RN são escassos e limitados a estudos de coorte com
pequenas amostras (ACHER et al., 2012).
Foi observado que o tratamento somente com ABLC está associada com maior
mortalidade em comparação com a monoterapia com AMBD ou fluconazol, e maiores
taxas de falha terapêutica antifúngica em comparação com anfotericina B desoxicolato
(CHICELLA et al., 2011). Quando analisamos três estudos, observamos que a
terapêutica recomendada para cada produto da anfotericina B é diferente, bem como
as concentrações divergiram entre os estudos (Quadro 3). A concentração de
27
Anfotericina B convencional variou de 0,5 a 6 mg/kg/dia, a Anfotericina B lipossomal
(L-AmB): 2,5 a 5 mg/kg/ dia e a Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) não variou
entre os estudos, apresentando a concentração de 5 mg / kg /dia. Porém, um recente
estudo demonstra a elevação da mortalidade em crianças tratadas com o complexo
lipídico de Anfotericina B (ABLC) quando comparada com AMBD (ACHER et al.,
2012).
Safdar e colaboradores (2010) realizaram uma meta-análise para avaliar
nefrotoxicidade associada com o complexo lipídico de anfotericina B (ABLC) e
anfotericina B lipossomal (L-AMB). Porém, somente oito dos onze estudos do período
foram incluídos na meta-análise. Nos 8 estudos, foram analisados 1160 pacientes,
onde demonstrou que a nefrotoxicidade é geralmente semelhante para ABLC e LAMB em pacientes que receberam terapia anti-fúngico e profilaxia.
A Micafungina é uma equinocandina aprovado pela Agência Europeia de
Avaliação dos Medicamentos European Medicines Evaluation Agency (EMA), FDA e
IDSA para o tratamento da candidíase invasiva em crianças, incluindo RN antes de
29 semanas de gravidez, inclusive para a profilaxia em crianças submetidas a
transplante de células-tronco hematopoiéticas ou doentes em risco de neutropenia
prolongada. Este fármaco tem uma boa atividade sobre várias espécies de Candida,
Incluindo aqueles resistentes ao fluconazol. A micafungina é a única equinocandina
aprovada para utilização em lactantes com idade inferior a 3 meses.
A eficácia, farmacocinética e segurança de micafungina foram analisados em
ensaios clínicos em crianças, e compradas com a anfotericina B lipossomal (L-AmB)
e fluconazol. A terapêutica a partir de dados farmacocinéticos da micafungina em RN
permite a administração intravenosa, uma vez por dia. Segundo Ramos e
colaboradores (2011) a dose mais adequada para crianças que pesem menos de 40
kg é de 2 mg/kg/ dia no tratamento de doença invasiva e 1 mg / kg / dia como profilaxia
em crianças submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas. Porém as
doses em prematuros são mais elevadas, as doses mais adequadas para alcançar os
níveis no parênquima cerebral são 7 mg/kg/ dia e 10 mg/kg/ dia em crianças que
pesam mais e menos de 1.000 g, respectivamente. Porém, quando analisamos dois
estudos, observamos que a terapêutica recomendada para o tratamento empírico ou
em RN com infecção sistêmica confirmada por Candida é de 2mg/kg/dia durante 15
dias e 0,5 mg/kg/dia a 15 mg/kg/dia, respectivamente (quadro 4).
28
Micafungina tem poucas interações de droga-droga e um perfil de segurança
aceitável. Efeitos colaterais são incomuns, embora a monitorização da transaminase
seja recomendada, bem como o monitoramento e reajuste das doses para os
pacientes com doença hepática ou administração em conjunto com outras drogas
hepatotóxicas (RAMOS et al., 2011).
Nenhum dos estudos incluídos nesta avaliação observaram mudanças na
susceptibilidade antifúngica ou um aumento de infecções por espécies de Candida
mais resistentes. Outros pesquisadores, no entanto, observaram mudanças nos
padrões de resistência. Marr e colaboradores (2001) demonstraram que a profilaxia
com fluconazol foi associada ao desenvolvimento espécies Candida Fluconazol
resistente,
acarretando
a
colonização
por
Candida
em
pacientes
recém
transplantados. Já em um estudo retrospectivo conduzido por Manzoni e
colaboradores (2008), a profilaxia com fluconazol administrada a RNPT em 4
semanas, após 6 semanas do nascimento, não levou ao surgimento de espécies
Candida Fluconazol resistente. No entanto, os estudos avaliados nesta revisão foram
de curta duração para avaliar plenamente o desenvolvimento da resistência.
(CHICELLA et al., 2011).
A maioria dos estudos analisados neste trabalho, avaliou a utilização profilaxia
e terapêutica durante poucas semanas. Portanto, faz-se necessário trabalhos com um
maior tempo de duração, maior amostragem, comparação entre fármacos e sobre
tudo, análise das taxas individuais de infecções resistentes em UTIN. No mínimo, as
instituições que utilizam profilaxia antifúngica deve monitorar padrões de resistência
de fungos, especialmente em doentes que receberam profilaxia antifúngica de longo
prazo.
29
Quadro 2. Profilaxia antifúngica com fluconazol na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
REFERÊNCIA
N. PESO
AO
NASCER
CI
REGIME
TERAPEUTICO
FLUCONAZOL
RESULTADO
COMENTÁRIO
Weitkamp et al.,
2008
86(<1000g)
Não
0% de colonização
Não foram notadas reações
adversas à terapia de
fluconazol
Manzonieta et al
2008
719
(<1500g)
Não
3mg/kg -IV 2x por
semana na 1ª
semana, em seguida,
a cada dois dias
durante 6 semanas.
VS grupo controle
6mg/kg IV a cada 72 h
para a 1ª semana, em
seguida, a cada
48horas até o 30 dia
de vida. VS o grupo
controle continuou até
45 dias vida.
A profilaxia não
reduziu a incidência de
infecções fúngicas
invasivas. Quando
comparados ao grupo
controle.
Não foram observadas
reações adversas ao
fluconazol e nem casos de
resistência a terapia.
Healy et al., 2008
362(<1000g
)
47 (>1000g)
Não
3 mg / kg IV a cada 72
h p/ as primeiras duas
semanas, em seguida,
a cada dois dias nas
próximas 2 semanas.
Durante o período da
pesquisa, não houve o
aparecimento de espécies
de Candida fluconazol
resistente.
Aziz et al.,
(2010)
262(<1000g
)
Não
3mg/kg a cada 72hr
por duas semanas,
em seguida, a cada
dia durante 2
semanas. Vs. grupo
controle duas vezes
por dia durante 6
semanas.
Durante 4 anos de
profilaxia com o
fluconazol, a
incidência de
candidíase invasiva e
mortalidade associada
à candidíase invasiva
em RN-PT foram
reduzidos
significativamente.
1,8% daqueles que
receberam fluconazol
desenvolveram
infecções fúngicas
invasivas vs.7.1% no
grupo de controle.
Não houve diferença
significativa entre os
grupos.
d, dia; VI, via intravenosa; IF, infecção fúngica e CI, Candidíase invasiva. Adaptada de CHICELLA et al., 2011
30
Quadro 3 Profilaxia antifúngica com produtos de Anfotericina B na Unidade de Terapia Intensiva
Neonatal
REFERÊNCIA
N. DE RN/
PESO AO
NASCER
TRIPATHI et
al., 2012
CI
Não
56<1500g
ASCHER et
al., 2012
72<1000g
Não
-Anfotericina B: 6 mg /
kg
-Formulação lipídica de
anfotericina B: 12 mg /
kg
- Associação entre Anf.
B e a formulação lipídica
de Anf.B por 21 dias
Sim
-Anfotericina B - 1
mg/kg/d
69<1000g
54<1000g
ASCHER et
al., 2012
REGIME
TERAPEUTICO
ANFOTERICINA B
-Anfotericina B
convencional: 0,5 a 1
mg/kg/d IV a cada
24hs.
-Anfotericina B
lipossomal: 2,5 a 5
mg/kg/d IV a cada
24hs.
67
Entre
(1000-1500
g) &
(<1000g)
-Anfotericina B
lipossomal 3 mg / kg / d
-Anfotericina B
dispersão coloidal 5 mg
/ kg / d.
G.Rachel,
2014)
Não
<1000g
. anfotericina B mg/kg/d
1
anfotericina
B
lipossomal 5 mg / kg / d
anfotericina B dispersão
coloidal 5 mg / kg / d
RESULTADO
COMENTÁRIO
Mortalidade
da
população no estudo
foi de 14,8%, e não
houve
diferenças
significativas
na
mortalidade entre os
grupos.
Não foi observada toxicidade
renal ou hepatotoxicidade em
qualquer um dos grupos. As
recomendações de dosagem
atuais para preparações
lipídicas em crianças são de 5
mg.
Não
houve
diferença
significativa da creatinina
sérica média entre crianças
tratadas com desoxicolato de
anfotericina
B
em
comparação com os produtos
lipídico de anfotericina B.
-Tratamento
interrompido após 72 h
em 11 RN nos quais o
diagnóstico não foi
confirmado. Das 56
crianças 14,8% (oito
crianças) morreram.
-Não houve efeito
adversos.
-Quando a IF persistir durante
mais de 10 dias, um segundo
agente
antifúngico
foi
introduzido. Em casos não
complicados, o tratamento foi
continuado durante 14 dias
após a última cultura de
sangue positiva. Em casos
complicados com um foco
persistente de infecção, o
tratamento foi continuado até
ao
desaparecimento
da
lesão.
-Sem qualquer ajuste
necessário para renal
ou
insuficiência
hepática.
-Anfotericina
B
lipossomal 3 mg / kg /d
Cultura negativa.
Para IF por espécies de
Candida descomplicada, é
indicado a terapia durante 21
dias
após
verificação
negativa
por
cultura
sanguínea. Caso a cultura
continue positiva por 7 dias, a
adição de um segundo
fármaco
deve
ser
considerada. Os doentes
devem submeter-se a uma
avalição
neurologia
e
intervindo
quando
necessário.
d, dia; VI, via intravenosa; IF, infecção fúngica e CI, Candidíase invasiva. Adaptada de CHICELLA et al., 2011
31
Quadro 4- Profilaxia antifúngica com Micafungina na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
REFERÊNCIA
N. PESO AO
NASCER
FDA
CI
Sim
RN
FDA
Não
RN
Hope et al.,
2010
Smith et
al;2010
(0,5 a 4000kg)
Sim
12 – aprox.
775 g
Sim
REGIME
TERAPEUTICO
MICAFUNGINA
3mg/Kg/dia até 15
dias.
RESULTADO
2mg/Kg/dia até 15
dias.
(0,75 a 15 mg /
kg)
15 mg / kg / dia
de micafungina
durante 5 dias
Na avaliação da
farmacocinética, a
dose de 10 mg / kg /
dia resultou na
redução máxima da
carga fúngica no
cérebro de 82,6%
dos pacientes.
Um RNPT de 540 g
recém-nascido
morreu no dia 11 dia
de
vida
por
enterocolite
necrosante, 3 dias
após a conclusão do
curso
de
micafungina.
COMENTÁRIO
Reajuste da dose
para pacientes com
lesão renal ou
hepática
Reajuste da dose
para pacientes com
lesão renal ou
hepática
Não houve nenhuma
evidência de
toxicidade
Os eventos adversos
mais
comumente
reportados
foram
hiponatremia (42%),
hipocloremia (33%),
hipocalemia (25%), e
monocitose (25%).
Estudos
complementares são
necessários
para
avaliar a resposta ao
tratamento
com
exposições
semelhantes nesta
população.
d, dia; VI, via intravenosa; IF, infecção fúngica e CI, Candidíase invasiva. Adaptada de CHICELLA et al., 2011
32
4.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante do exposto, nota-se a importância de uma escolha adequada do fármaco
e da terapêutica para os pacientes RNPT com quadro de sepse por Candida albicans,
ou leveduras do gênero e da terapêutica empírica a aqueles submetidos aos fatores
de riscos de uma UTIN. As agencias de vigilâncias de medicamentos americanas e
europeia (EMA, FDA e IDA) indicam que a micafungina como a melhor forma de
tratamento para a candidíase invasiva em crianças, incluindo RN antes de 29
semanas de gravidez. A Micafungina tem uma boa atividade sobre várias espécies de
Candida, Incluindo aqueles resistentes ao fluconazol. Entretanto, apesar dos esforços
na busca de novas terapias, devido, sobretudo, à grande mortalidade em pacientes
desta faixa etária, ainda há carência de dados precisos para intervenções mais
seguras por parte dos profissionais, portanto se faz necessária a realização de mais
pesquisa a cerca deste tema abrangente.
33
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