receptores de drogas e respostas biológicas

*MECANISMOS DE AÇÃO DAS DROGAS
RECEPTORES:
Um conceito fundamental da farmacologia é o de que, para iniciar um
efeito em determinada célula, a maioria das drogas combina-se com alguma
estrutura molecular na superfície ou no interior da célula.
molecular é denominada receptor.
Esta estrutura
A combinação da droga com receptor
resulta em uma modificação molecular no receptor, tal como uma alteração na
configuração ou na distribuição de cargas, e dste modo, dispara uma cadeia de
eventos que conduz a uma resposta.
Tal conceito aplica-se não só à ação das drogas como também à ação
de substâncias de ocorrência normal, como homônios e neurotransmissores.
De fato, muitas drogas sumulam os efeitos de hormônios ou transmissores em
virtude de se combinarem com os mesmos receptores que tais substâncias
endógenas.
De modo geral, presume-se que todos os receptores com os quais as drogas
se combinam existam para atuar como receptores para neurotransmissores,
hormônios ou outras substâncias fisiológicas. Desta forma, a descoberta de
um receptor específico para um grupo de drogas pode motivar uma busca por
substâncias endógenas previamente desconhecidas que se combinem com
esses mesmos receptores. Um DOS eventos clássicos envolve os receptores
opióides.
RECEPTORES DE DROGAS E RESPOSTAS BIOLÓGICAS
Os efeitos de uma droga sobre um sistema biológico devem, em última
instância reduzir-se a uma interação físico-química entre a droga e o receptor.
Muito embora o termo receptor seja conveniente, não se deve perder de vista o
fato de que os receptores são, na verdade, substâncias moleculares ou
macromoléculas persentes no tecido que se combinam quimicamente com a
droga.
Como
a maioria das drogas apresenta um grau considerável de
seletividade em suas ações, deduz-se que os receptores com as quais elas
interagem devem ser igualmente específicos.
Deste modo, os receptores
interagem com apenas com un número limitado de compostos estruturalmente
relacionados ou complementares.
Um exemplo específico possibilita melhor compreenção da interação
droga-receptor.
A região da placa terminal de uma fibra muscular esquelética
contém grande quantidade de receptores com elevada afinidade pelo
transmissor acetilcolina (Ach). Cada um desses receptores, conhecidos como
receptores nicotínicos, é parte integral de um canal na membrana pós-sináptica
que controla o movimento DOS íons sódio para o interior celular. Em repouso,
a membrana pós-sinaptica é relativamente impermeável ao sódio.
estimulação do nervo que se dirige ao músculo
A
resulta na liberação de
acetilcolina da fibra nervosa na região da placa terminal.
A acetilcolina
combina-se com receptores e os modifica de tal forma que os canais se abrem
e o sódio flui para dentro da célula. Auanto mis acetilcolina existir na região
da placa terminal, mais serão
ocupados os receptores e mais canais se
abrirão. Quando o número de canis abertos atinge um valor crítico, o sódio
entra com rapidez suficiente para perturbar o equilíbrio iônico da membrana e
gerar uma despolarização localizada.
A despolarização localizada despara a ativa;ção de grande número de
canis de sódio dependentes de voltagem e gera a despolarização conduzida,
conhecida como potencial de ação.
O potencial de ação provoca a liberação
de cálcio a partir de seus locais de ligação intracelular. Em seguida, o cálcio
interage com protínas contráteis , gerando um encurtamento da célula
muscular. A seqüência de eventos pode ser demonstrada esquematicamente
da seguinte forma:
Ach + receptor= ingresso da Na = potencial de ação = aumento da Ca livre
=contrção.
A cadeia exata de acontecimentos que acompanha uma interação
droga-receptor depende do receptor específico e do tipo específico de
célula.
O conceito importante neste estágio de discussão é o de que
substâncias receptivas específicas atuam como gatilhos de reações
celulares.
Quando consideramos a seqüência de eventos através da qual a
aceitilcolina desencadeia a contração muscular via receptores podemos
facilmente perceber a possibilidfade de projetar produtos químicos exógenos
que interajam com o mesmo processo.
Uma substância química de
estrutrua molecular muito semelhante à da acetilcolina pode ser atraída
para o receptor da mesma forma que o faz a acetilcolina. Deste modo, é
desencadeada a cadeia de eventos que culmina na contração muscular e a
droga imita as ações da acetilcolina na placa terminal motora; a nicotina ea
carbamilcolina são duas drogas que apresentam receptor e deste modo
desencadeiam uma reação celular são denominados agonistas.
Por outro lado, quando um produto químico apresenta grau menor de
semelhnaças com a acetilcolina, ele é capaz de
interagir com receptor,
porém incapaz de induzir a alteração a alteeração molecular exata
necessária para permitir o movimento de sódio para o interior celular. Neste
caso, o produto químico não provoca contração, mas em virtude de ocupar a
região receptora, inibe a interação da acetilcolina com seu receptor. Este
tipo de droga é denominado antagonista.
Mediante a aplicações de princípios matemáticos às relações doseresposta, tornou-se possível estimar as constantes de dissociação para a
interação entre receptores específicos
e agonistas e antagonistas
individuais. Subseqüentemente, foram desenvolvidos métodos para dosar a
ligação específica de drogas marcadas pela radioatividade a regiões
receptoras nos tecidos e, por conseguinte, determinar não só a afinidade de
uma droga pelo seu receptor como também a densidade de receptores por
célula.
A ligação de uma agonista a tais regiões induz uma alteração de
conformação na glicoproteína, mediante a qual a s cadeias laterais se
deslocam do centro do canal e premeitem que os íons sódio penetrem na
célula através do canal.
A glicoproteínas que constituem o receptor
nicotínico para a acetilcolina atuam tanto como paredes quanto como
“comportas” do canal iônico.
Tal disposição representa um dos
mecanismos mais simples através dos quais um receptor pode “acoplar-se”,
a uma resposta biológica.
Um outro receptor incorporado a um canal iônico é o receptor GABA
para aminoácidos.
Muitos receptores são capazes de desencadear uma cadeia de eventos
que envolve “segundos mensageiros”. Os fatores-chave em muitos desses
sistemas de segundos mensageiros são proteínas especiais, denominadas
“proteína G”.
As proteínas G têm
a capacidade de ligar trifosfato de
guanosina (GDP). Atualmente, já foram identificadas deversas proteínas G
diferentes.
As proteínas G acoplam a ativação de diversos receptores diferentes à
etapa
seguinte
envolve
a
enzima
adenilato-ciclase.
Vários
neurotransmissores, hormônios e drogas são capazes de sua interação
com receptores diferentes;
esses receptores acoplam-se
à
adenilato-
ciclase através de uma proteína G estimulatória ou inibitória.
As regiões de ligação específicas para agonistas ocorrem na superfície
extracelular enquanto a enteração com as proteínas G ocorre nas porções
intracelulares do receptor.
QUÍMICA DA LIGAÇÃO DROGA RECEPTOR
Os receptores biológicos são capazes de combinar-se com as drogas de
várias formas, e as forças que atraem as drogas para o seu receptor devem
ser
suficientemente
intensas
e
permanentes
para
permitir
o
desencadeamento da seqüência de eventos que culmina com a resposta
biológica .
Essas forças correspondem a ligaçoes químicas e diversos
tipos diferentes de ligação participam na formação do complexo drogareceptor inicial.
LIGAÇÃO COVALENTE
A ligação formada quando dois átomos compartilham de um par de
elétrons
é denominada ligação covalente.
As ligaçoes covalentes são
responsáveis pela estagbilidade da maioria das moléculas orgânicas e só
podem ser desfeitas quando se acresce energia suficiente ou caso esteja
presente um agente catalítico capaz de facilitar a destruição da ligação. Tendo
em vista que as ligações de uma droga a um receptor através da formação de
ligação covalente resultaria na formação de um complexo de longa duração.
A formação de ligações covalentes é uma característica desejável em
um droga antineoplástica ou antibiótica, uma vez que é necessária uma
inibição a longo prazo da multiplicação celular.
LIGAÇÃO IÔNICA
A formação de uma ligação iônica resulta da atração estrostática que
ocorre entre ions de cargas opostas.
macromuleculares
apresenta
diversos
A maioria dos receptores
grupamentos
ionizáveis
em
pH
fisiológico.
PONTE DE HIDROGÊNIO
A ponte de hidrogênio é em certo sentido uma subespécie de ligação
iônica.
O átomo de hidrogênio, com seu núcleo fortemente eletropositivo e
elétron único, é capaz de ligar-se a um átomo fortemente eletronegativo, como
o nitrogênio ou o ocigênio, e assim formar uma ponte entre esses dois átmos
doadores.
Essas pontes servem para manter a estrutura terciária de
proteínas e de ácidos nucleicos e se acredita que desempenhem um papel
significativo na definição da seletividade e da especificidade das interações
droga-receptor.
LIGAÇÕES DE VAN DER WAAL
As ligações de Van der Waal são bastante fracas e só adquirem
imporância biológica quando ocorre uma aproximação suficiente entre dois
átomos.
Apesar da relativa fraqueza da ligação, as forças de van der Waal
desempenham papel significativo na determinação da especificidade drogareceptor.
Quanto mais próxima uma droga fica de um receptor, mais forte as
possíveis forças de ligação que se estabelecem, pequenas diferenças no
formato tridimensional entre um grupo de agonistas e, portanto pequenas
diferenças no ajuste ou na intensidade das forças de ligação que possam ser
estabelecidas entre
agonistas e o receptor constituem as bases para
a
relação estrutura-atividade observada entre agonistas relacionados.
DINÂMICA DA LIGAÇÃO DROGA-RECEPTOR
A molécula da droga, logo após sua administração e penetração na
região imediatamente adjacente à superfície do receptor, tem que formar
ligações com o receptor antes de ser capaz de desencadear uma resposta.
Em circunstâncias normais, a atração eletroestática da ligação iônica,
que pode ser exercida por distâncias maiores do que a atração das pontes de
hidrogênio ou das ligações de van der Waal, é a primeira força a atrair a
molécula ionizada para a superfície do receptor com carga oposta.
Essa
ligação é razoavelmente forte e certa estabilidade ao complexo droga-receptor.
Em geral, a ligação iônica tem que ser reforçada pela formação de
pontes de hidrogênio e/ou ligações de van der Waal antes da ocorrência de
uma ativação significativa do receptor. Sabe-se que isto é verdadeiro porque
as ligações sem reforço são fácil e rapidamente rompidas pela energia da
agitação térmica, não permitindo tempo suficiente para a ocorrência de uma
interação adequada entre a droga e o receptor. Quanto melhor a congruência
estrutural entre a droga e seu receptor, mais fácil fica a formação de ligações
secundárias.
As freqüências de associação e de dissociação são função da
afinidade entre a droga eo receptor, da densidade dos receptores da
concentração dos complexos droga-receptor formados em qualquer período de
tempo.
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
Como o grau do efeito produzido por uma droga em geral corresponde a
uma função da quantidade de droga administrada, podemos expressar essa
relação em termos de uma curva dose-resposta.
Em geral, as respostas biológicas às drogas são graduais, isto é a
resposta aumenta continuamente `a medida que a dose administrada é
continuamente aumentada. Expresso na terminologia da teoria dos receptores,
isto significa que, quando existe uma relação dose-resposta gradual, a resposta
a determinada droga stá diretamtamente
relacionada com o número de
receptores com os quais a droga efetivamente interage.
Este é um dos
preceitos básicos da farmacologia.
Os principios derivados das curvas dose-resposta são os mesmos nos
animais e seres humanos. Contudo, a obtenção de dadops para curvas doseresposta completas em seres humanos costuma ser muito difícil ou perigosas.
RELAÇÕES QUANTAIS
Além da responsividade de determinado paciente, pode-se estar
interissado na relação existente entre a dose e algum quantum especificado de
resposta entre todos os inidivíduos que fazem uso daquela droga. Este tipo de
informação é obtido a partir da análise dos dados obtidos de uma curva doseresposta quantal.
Este tipo de resposta, ao contrário de uma resposta gradual, deve ser
descrito de uma maneira descontínua.
A construção de uma curva
obtidos dados de muitos indivíduos.
dose-resposta quantal exige que sejam
A curva dose-resposta quantal é, na
verdade, um gráfico cumulativo da curva de distribuição de freqüência normal.
ÍNDICE TERAPÊUTICO
Dose Eficaz:
A curva dose eficaz quantal representa estimativas da freqüência com a
qual cada dose desencadeia a resposta desejada na população. Além desta
informação, também teria utilidade possuir alguma forma de expressar a
sensibilidade média da totalidade da população ao fenobarbital.
Isto é
realizado através do cálculo de uma DE (dose eficaz) .
Dose letal:
Uma outra característica importante da atividade de uma droga é seu
efeito tóxico. Obviamente, o efeito tóxico máximo é o óbito.
Como regra geral, uma droga deve apresentar um índice terapêutico
elevado, contudo, alguns importantes agentes terapêuticos apresentam índices
baixos.
Entretanto, a identificação de baixa margem de segurança torna
obrigatória cautela especial em seu emprego; a dose adequada para cada
indivíduo deve ser determinada separadamente.
Foi sugerido que uma estimativa mais realista da segurança de3 uma
droga envolveria uma comparação entre a menor dose que produzisse
toxicidade (DL por exemplo) e a maior dose que produzisse uma resposta
terapêutica máxima(DE por exemplo). Uma proporção menor que a unidade
indicaria que uma dose eficaz em proporção menor que unidade indicaria que
uma dose eficaz em 99% da população seria letal em mais de 1% dos
indivíduos que estivessem fazendo uso daquela dose.
ÍNDICE DE PROTEÇÃO
A margem de segurança corresponde apenas a uma dentre diversos
critérios a serem empregados na determinação dos méritos clínicos de uma
droga. Obviamente, o índice terapêutico é uma medida muito grosseira da
segurança e em geral representa apenas o ponto de partida para se determinar
se uma droga é suficientemente segura para emprego em seres humanos.
Geralmente, ocorrem efeitos colaterais indesejáveis em doses inferiores às
doses letais.
O fenobarbital, por exemplo, induz sonolência a uma disfunção
neurológica temporária associada.
Como anticonvulsivantes t^m como objetivo permitir que pessoas que
sofrem de epilipsia tenham vidas normais sem convulções, a sedação é
inceitável.
O índice de proteção para o fenobarbital é de aproximadamente
RESPOSTAS GRADUAIS
Uma situação mais comum do que a relação dose-resposta quantal é
aquela em que o animal isolado fornece respostas graduais a posologias
graduais; ou seja, à medida que a dose é aumentada, a resposta aumenta. No
caso das respostas graduais, é possível obter
uma curva dose-resposta
completa em um único animal.
Um bom exemplo é o efeito da droga levarterenol ( l-noradrenalina)
sobre a freqüência cardíaca com uma dose de 0,001 mg/Kg de peso corporal.
à medida que
a dose é aumentada, a resposta aumenta na freqüência
cardíaca com uma dose é aumentada, a resposta aumenta até que, em 1,0
mg/Kg, ocorre o aumento máximo de 80 batimentos por minuto.
Novos
aumentos da posologia não produzem respostas muito maiores. No outro
extremo no cobaio e, doses inferiores a 0.3 mg/Kg não têm nenhum efeito e a
resposta máxima só ocorre com cerca de 100 mg/Kg.
A sensibilidade média
de todos os animais as levarterenol pode ser estimada através da combinação
de
dose-resposta separadas em dose-resposta médiae, em seguida, do
cálculo da DE média. Uma estimativa da variação dentro da população pode
ser indicada mediante o cálculo de um parâmetro estatístico como o intervalo
de confiança.
Também é possível construir doses-respostas para drogas que
produzam respostas graduais.
POTENCIA E ATIVIDADE INTRÍNSECA
Uma outra característica da droga que pode ser comparada pelo uso de
valores de DE é a potência.
máxima.
As drogas a e b produzem a mesma resposta
Entretanto, o fato de a curva dose-resposta para a droga a situar à
esquerda da curva para a droga d indica que a droga a é mais potente, ou
seja, que uma quantidade menor da droga é necessária para produzir uma
dada resposta.
É importante não achar que a maior potência de uma droga equivale a
superioridade terapêutica, uma vez que poder-se-ia simplesmente aumentar a
dose de uma droga menso potente e obter, desta forma,
terapêutica idêntica.
uma resposta
Fatores como a gravidade e a freqüência dos efeitos
indesejáveis associados a cada droga e seu custo para o paciente são mais
relevantes na escolha entre duas drogas semelhantes.
ANTAGONISMO ENTRE DROGAS
Existem diversos tipos de antagonismo que podem ser classificados da
seguinte maneira:
1. Antagonismo químico
2. Antagonismo funcional
3. Antagonismo competitivo
a) competitivo de equilíbrio
b) competitivo de não-equilíbrio
4. Antagonismo não-competitivo
Antagonismo químico:
envolve uma interação química direta entre o
antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente
inativo.
Antagonismo funcional:
é um termo usado para representar a interação de
dois agonistas que atuam de modo independente um em relação ao outro mas
que geram efeitos opostos.
Antagonismo competitivo:
é o tipo de antagonismo entre drogas mais
freqüêntemante encontrado na prática clínica. O antagonista combina-se no
mesmo local no receptor que o agonista, mas, ao contrário do agonista, não
induz nenhuma resposta; ou seja, o antagonista apresenta uma eficácia
pequena ou nula. Caso a ligação seja frouxa, o antagonismo é denominado
competitivo de equilíbrio ou competitivo reversível.
Entretanto, quando a
ligação é covalente, a combinação do antagonista com o receptor não é
revertida com facilidade e o antagonista é denominado competitivo de não
equilíbrio ou competitivo irreversível.
Antagonista não competitivo: o antagonista atua num local além do receptor
para o agonista.
A diferença prática entre um antagonista não competitivo e
um agonista competitivo de não-equilíbrio é uma diferença de especificidade.
O primeiro antagoniza agonistas que atuam através de mais de um sistema
receptor; o último só antagoniza agonistas que atuam através de um sistema
receptor.
A droga anti-hipertensiva diazóxido é um exemplo de antagonistas
não competitivos de utilidade terapêutica.