Discussão - BVS SMS-SP

Discussão
As glomerulonefrites são decorrentes de processo inflamatório
agudo renal podendo ser primárias e secundárias. As secundárias são
aquelas nas quais uma doença sistêmica é a responsável pelas
alterações glomerulares encontradas; as primárias são devidas às
doenças próprias renais.
A glomerulonefrite difusa aguda (GNDA) ou glomerulonefrite
proliferativa difusa aguda, uma glomerulopatia primária, apresenta como
fisiopatologia a infiltração de células inflamatórias e proliferação de
células residentes do glomérulo, acometendo assim a função renal (1).
Por apresentarem manifestações clínicas semelhantes, as
doenças glomerulares têm o diagnóstico definido por biópsia renal,
sendo desta forma a incidência subestimada, pois há necessidade de
estrutura física e profissional para a realização desta, ficando
circunscrita
a
grandes
centros
especializados,
que
contenham
patologistas renais e profissionais treinados para a realização de tal
procedimento.
O Registro Paulista de Glomerulopatias (RPG) com registros
iniciado desde 1999 até a presente data, notificou 3267 doenças
glomerulares e destas 2,5%, correspondem a glomerulonefrites difusas
agudas (GNDA). Destes 2,5%, apenas 8% estão em pacientes acima
de 60 anos e somente 0,4 acima de 80 anos. Polito e col. Relataram
nos seus estudos que 2,2% dentre 9617 biópsias em rins nativos foram
de pacientes idosos com GNDA (4,9).
A incidência de glomerulopatias em idosos tem variado bastante
nas diversas séries analisadas: de quase nula a 25% (3,8).
21
Um estudo retrospectivo realizado no Departamento de Patologia
da Unifesp avaliou os achados histopatológicos renais em idosos (idade
maior ou igual a 60 anos) no período de 1996 a 2003 com 113 casos
apresentando as glomerulopatias primárias (45,1%) como as mais
prevalentes. (vide TABELA 1)
Tabela 1- Dados demográficos e histológicos.
Características clínicas
IDADE (ANOS)
SEXO
(%)
FEMININO
MASCULINO
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA
GLOMERULOPATIA PRIMÁRIA
DOENÇAS RENAIS SECUNDÁRIAS
PATOLOGIA NÃO GLOMERULARES
OUTRAS
DADOS
DEMOGRÁFICOS
E
HISTOLÓGICOS
66 mais ou menos 6
45,1
54,8
45,2
35,4
9,7
9,7
J Bras Nefrol 2010; 32(3); 286-291
Neste estudo a GNDA representou apenas 7,8% das
glomerulopatias primárias (3).
O protótipo da GNDA é a glomerulonefrite pós- infecciosa, sendo a
mais comum a pós-estreptoccócica, acometendo prevalentemente
crianças e adultos jovens.
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É menos comum em países desenvolvidos por diminuição da
infecção por estes patógenos (1 5).
O agente causador mais comum é o Streptococcus beta
hemolítico do grupo A de Lancefield, sendo os sorotipos mais comuns
o: 1 2,12 e 60. Foram também relatados outros patógenos associados a
esta afecção como: Staphylococcus spp, E.coli, Pseudomonas, Proteus
mirabilis, Salmonella typhi, vírus Epstein Barr, Citomegalovírus,
Toxoplasma, Plasmodium Falciparum; entre outros (5). Em um estudo
com avaliação retrospectiva de 109 casos de biópsias renais de
glomerulonefrite pós-infecciosa em pacientes com idades igual ou maior
a 65 anos, realizado no Departamento de Laboratório de Medicina e
Patologia da Clínica Mayo, em Rochester, Minnesota (EUA) e
Departamento de Patologia da Universidade Columbia, Nova York
(EUA) no período de 2000 a 2010 apresentou a prevalência do
Staphylococcus, foi o agente causador mais prevalente (Tabela 2) (6).
Tabela 2- Agentes infecciosos (109 pacientes)
Agente infeccioso
Nº de pacientes (%)
Staphylococcus
Streptococcus
50 (46)
17 (16)
E. coli
5
(5)
Pseudômonas
2
(2)
Actinetobacter
1
(1)
Serratia marcesnces
1
(1)
Proteus
1
(1)
Enterobacter cloacae
1
(1)
Cândida
Klebsiella
1
1
(1)
(1)
J AM Soc Neprol 22: 187-195 2011.
23
Os sítios mais comuns de infecção da glomerulonefrite pósinfecciosa são pele, pulmão, vias aéreas superiores e trato urinário,
contudo, pode-se apresentar como endocardite bacteriana, shunt
ventrículo-peritonial infectado, pneumonia por micoplasma, hepatite
viral,
mononucleose
infecciosa,
prostatite,
osteomilelite,
cisto
pancreático infectado. No estudo citado acima, realizado nos EUA, em
idosos, as infecções de pele foram as mais prevalentes (28%). Já as
infecções as infecções de vias aéreas superiores (10%), foram as mais
prevalentes em crianças e adultos.
Causas não infecciosas como: lúpus eritematoso sistêmico, púrpura
Henoch-Scholein, Poliangeíte Nodosa, Granulomatose de Wegener
também podem levar a glomerulonefrite difusa aguda.
Há poucos dados na literatura sobre a evolução das
glomerulonefrites difusas agudas a longo prazo. Moroni e col, 2002,
avaliaram o prognóstico a longo prazo de glomerulopatias associadas à
infecção em adultos com seguimento por 20 anos (1979 a 1999). Foram
acompanhados 50 adultos com média de idade de 54 anos, destes
pacientes da Itália e Suécia apenas um paciente apresentou como sítio
infeccioso uma diarréia febril, sintomatologia apresentada pela paciente
do caso descrito.
A diarréia, como causa da GNDA, não é descrita como freqüente,
ao contrário, é rara e há escassos casos na literatura para esta
apresentação da doença. Em 1966, um estudo retrospectivo, que
analisou adultos com idades entre 53 a78 anos, descreve a diarréia
como uma das causas possíveis para GNDA.
No nosso caso, não temos como provar que a diarréia foi o
desencadeador da GNDA. No entanto, era a única manifestação
24
infecciosa que a paciente apresentou previamente à doença renal. Mais
atípico ainda foi o fato de que a coprocultura identificou Cândida
albicans, patógeno não comum como causador de doença.
Uma vez que a paciente se mantinha com febre e diarréia
intermitente na internação, mesmo após o uso inicial de Ciprofloxacina,
optamos por administrar Fluconazol para tratamento da Cândida. A
partir daí a paciente parou de apresentar febre e diarréia. Assim sendo,
não podemos deixar de considerar esta diarréia inicial como agente
causador da GNDA.
Depois de vários dias de internação a paciente volta a apresentar
diarréia, mas já com outras características: sem febre e contínua. Neste
momento já havia sido feito uso de vários antibióticos, e atribui-se então
à diarréia de origem da colite pseudomembranosa, confirmada pela
presença de Clostridium nas fezes e membranas na colonoscopia.
Síndrome nefrítica (edema, hipertensão e hematúria geralmente
macroscópica) é o quadro clínico habitual da GNDA. Pode se
apresentar também como síndrome nefrótica (edema, proteinúria acima
de 3,5g/d e hipoalbuminemia) e outras formas como: hematúria
macroscópica recorrente, hematúria microscópica isolada, proteinúria
subnefrótica isolada, todas elas com ou sem hipertensão (1). Mas estas
formas de apresentação não são as mais características da doença em
geral.
25
Uma forma não usual e mais dramática de apresentação clínica da
GNDA pode ser a ocorrência de síndrome nefrítica associada à perda
rápida e progressiva da filtração glomerular (dias a semanas), com
necessidade de diálise. Essa forma de apresentação corresponde ao
que denominamos glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP),
que ocorreu com a paciente relatada.
Diante de uma suspeita de glomerulopatia, a investigação
diagnóstica para tal envolve: análise do sedimento urinário com urina
tipo I, urocultura, pesquise de dismorfismo eritrocitário, proteinúria de 24
horas, além de exames que avaliam a função renal e exames de
imagem.
Análise do sedimento urinário apresenta dismorfismo eritrocitário,
cilindros hemáticos e leucocitários. A hematúria foi o achado urinário
mais prevalente, em dois grandes estudos, como mostra a figura 1. Vale
a pena salientar que a hematúria, na maioria das vezes, ou não é
percebida pelo paciente ou é descrita pelo paciente com urina mais
escura que o normal, uma vez que raramente se apresenta como
sangue vermelho vivo e avermelhado na urina. A maioria das vezes é
oligo ou assintomático e é um achado no exame de urina.
A leucocitúria é comum e é reflexo do processo inflamatório
glomerular, de modo que a urolcultura é negativa. O consumo de
complemento por via alternativa, particularmente da fração C3 ocorre
em 90% dos casos (6,7). No caso de infecção pós-estreptococcócica,
podemos
encontrar
os
anticorpos
circulantes
a
enzimas
do
estreptococo, tais como anti-estreptolisina O, antideoxirribonucleose B,
anti-hialurinidase.
26
Figura1- Análise do sedimento urinário na GNDA
Clin J AM Neprol 3:674-681, 2008
Explorada a análise clínico/laboratorial o diagnóstico histológico
deverá sempre que possível, ser confirmado pela biópsia renal. A
avaliação histopatológica por biópsia renal é o método de investigação
capaz de estabelecer diagnóstico definitivo. Além disso, as informações
obtidas por meio de biópsias renais não identificam apenas o
diagnóstico específico como também índices prognósticos.
O diagnóstico de glomerulopatias em idosos, conforme citado no
início deste texto, pode ser subestimado em idosos, uma vez que os
sintomas
podem
ser
atribuídos
a
doenças
sistêmicas,
como
prostatismo, por exemplo, (3).
27
Além disso, diante da presença de comorbidades, muitos ainda
mantêm uma atitude conservadora com relação a procedimentos
invasivos nessa população, pelo risco de complicações (3,11).
Mesmo em pacientes muito idosos, com idade superior a 80 anos,
não existe contra-indicação formal à biópsia renal desde que critérios de
segurança sejam obedecidos (3 4,12). Em uma análise realizada na
Espanha, com registro de glomerulopatias em uma coorte de 14.190
biópsias de rim nativo de 112 unidades renais da Espanha entre 1994 a
2006, foram realizadas biópsias em 3 diferentes faixas etárias, sendo
uma delas: os idosos (idade >65 anos) e não mostrou contra-indicações
pela idade(12).
Neste mesmo estudo, Gomez e col. analisaram as principais
indicações da realização da biópsia, sendo a insuficiência renal aguda a
terceira indicação (16,9%) com a síndrome nefrótica em primeiro lugar
(37,3%). (3,4,6,12) (figura 2)
Figura 2- Freqüência principais síndromes renais que necessitaram
de
biópsia
durante
o
período
do
estudo
C J AM Neprol, 2008
28
Dentre a faixa etária mais prevalente na insuficiência renal
aguda, os idosos representaram 32,9% seguidos pelos adultos com
12,5%. E 90% das biópsias com IRA apresentavam sedimentos
urinários com anormalidades (12).
A explicação talvez seja porque a insuficiência renal aguda em
idosos é uma desordem freqüente e o aumento desta incidência nesta
faixa etária é uma somatória de fatores tanto histológicos e funcionais:
distúrbios na auto-regulação, redução do número de glomérulos e
capilares, fragilidade tubular.
O fato de os idosos apresentarem vários fatores contribuindo para
o aparecimento da insuficiência renal aguda (IRA) é também um fator
que
confunde
o
diagnóstico,
e
é
comum
subestimar
as
glomerulonefrites, sobretudo a GNDA, como possibilidade causal para a
IRA deste paciente. É comum então, protelar a realização da biópsia, o
que contribui para evolução da doença renal.
Somado a isso, considerando-se os maiores riscos do
procedimento em idosos e as alterações urinárias como leucocitúria e
hematúria, muito freqüentes neste pacientes e não atribuídas à doenças
glomerulares e nem à outras morbidades como: prostatismo, cistites
crônicas, coleta inadequada, etc, o diagnóstico de glomerulopatia fica
ainda mais menosprezado e então, sub-diagnostiacado.
Para tanto, devemos insistir na coleta seriada do sedimento
urinário (urina tipo I, urocultura, dismorfismo eritrocitário) assegurandose da forma antisséptica adequada da coleta e da forma correta de
armazenamento e envio ao laboratório.
29
Uma vez persistentes as anormalidades do sedimento urinário e
afastando-se
infecção
do
trato
urinário,
o
diagnóstico
de
glomerulonefrite sempre deve ser considerado.
Firmada a suspeita diagnóstica e, principalmente diante de
evolução para IRA, biópsia renal deve ser considerada e realizada
sempre que não houver contra-indicação para tal, como por exemplo:
discrasias sanguíneas, rim único, dentre outros.
Análise da biópsia com microscopia óptica de pacientes com
glomerulonefrites difusa aguda mostra presença de glomérulos grandes,
com hipercelularidade mesangial e endotelial difusa associada a
infiltrado neutrofílíco. Pode haver crescentes, sendo rara a forma
crescêntica (presença de crescentes >50% glomérulos) (1, 5,6) (figura
2).
Figura 2- glomerulonefrite difusa aguda.
30
A imunofluorescência evidencia depósitos de imunocomplexos
com padrão granular difuso sendo típico o achado de IgG e C3 em
mesângio e capilares. (1,5, 6) (figura 3)
Figura 3- imunofluorescência na GNDA
Na microscopia eletrônica pode haver presença de corcovas,
¨humps¨, até 92% dos achados nas biópsias com GNDA. (6) (figura 4)
Figura 4- microscopia eletrônica com
visualização de ¨humps¨.
31
A evolução costuma ser benigna com resolução espontânea em
crianças e adultos, contudo a despeito do tratamento a evolução em
idosos tem pior prognóstico. (6,7)
O tratamento da GNDA é eminentemente clínico.
Antibioticoterapia direcionada para o agente causador isolado em
cultura e/ou para o mais prevalente empiricamente se a infecção estiver
presente, e suporte clínico.
Como já comentamos, a GNDA costuma ter evolução benigna,
principalmente a GNPE.
No entanto, diante das formas rapidamente progressivas, como
foi o caso da paciente em questão, elas devem ser tratadas como tal, e
então a imussupressão deve ser considerada. Corticóide e citostáticos
(como a Ciclofosfamida) são os agentes mais utilizados. Há poucos
trabalhos com GNDA em idosos, de tal modo que não há consenso
sobre imunossuprimir ou não. Há trabalhos na literatura que inclusive
apontam que a corticoterapia não foi favorável, como demonstra Nasr e
col, 2011 e outros demonstram algum benefício, como Moroni e col,
2002 (6,7).
Desta maneira o paciente deve ser conduzido como qualquer
portador de GNRP, com o tratamento específico para tal, que consiste
na imunossupressão, sempre que não houver contra-indicação formal
como: presença de infecção ativa ou neoplasias, por exemplo.
O caso relatado apresenta manifestação atípica da
glomerulonefrite difusa aguda, pois epidemiologicamente ocorre fora da
faixa etária comum, com história clínica pouco sugestiva: (hematúria
macroscópica, edema e diarréia febril intermitente).
32
Sintomas foram sugestivos de GNRP, contudo, a evolução pouco
comum para GNDA. A paciente em 20 dias evolui para anúria e com
necessidade de hemodiálise. Realizada biópsia renal e diagnosticada
GNDA com crescentes. Apesar do tratamento com Metilprednisolona e
Ciclofosfamida.
Tratamento
este
instituído
conforme
clínica
de
glomerulopatia rapidamente progressiva, até o momento não recuperou
função renal.
Também há poucos trabalhos sobre a evolução da GNDA em
idosos.
Em 2002, na Itália e Suécia, Moroni e col, em um estudo
retrospectivo de 20 anos avaliou o prognóstico a longo prazo dos
pacientes com glomerulopatia associada à infecção em adultos, de 1979 a
1999.
Avaliaram 50 adultos com idade média de 54 anos, todos com
proteinúria, hematúria e pelo menos 2 critérios clínico-laboratoriais
(episódio recente de infecção, anti-estreptolisina > 250UI/l, redução de
complemento), E 2 critérios histológicos (proliferação difusa e/ou
glomerulonefrite exsudativa; dominância em depósito granular de IgG e/ou
C3
subepitelial
na
imunofluorescência,
presença
de
¨humps¨na
microscopia eletrônica):
Foram dividos em 2 grupos:
GRUPO I (29 PACIENTES)
Sem doenças de base
GRUPO II (21 PACIENTES)
Portadores de comorbidades severas: cirrose,
neoplasia, diabetes mellitus, DPOC
talassemia, alcoolismo
33
O tratamento foi baseado em corticoterapia Metilprednisolona
por 3 dias e prednisona por mais, aproximadamente, 6 meses e foi
aplicado da seguinte forma:
COM TRATAMENTO
24 pacientes
13 do grupo I e 11 do grupoII
SEM TRATAMENTO
21pacientes
Indicação: presença de insuficiência
renal e/ou proliferação extracapilar na
biópsia renal em > 30% glomérulo.
Os resultados obtidos durantes os 20 anos de observação, seguem na
Tabela 3.
Tabela 3: status renal de 49 pacientes na ultima observação.
GRUPO I
Completa remissão
18(64%)
Remissão parcial
5(18%)
Insuficiência renal
3(11%)
Diálise
2(7%)
GRUPOII
3(14%)
5(24%)
9(43%)
3(14%)
TOTAL
21(43%)
10(20%)
13(27%)
5(10%)
Os objetivos desta análise eram:
(1)
avaliar o prognóstico a longo prazo de adultos que foram
hospitalizados por causa de glomerulonefrite pos-infecciosa nos 20 anos
propostos. E toda a análise sugere fortemente que o prognóstico a longo
prazo em adultos é pior.
34
E identificar fatores preditores do prognóstico renal. Apenas a
ausência de comorbidades prévias foram estatísticamente significativas.
Houve evidência de que a presença de crescentes foram preditores de mal
prognóstico.
(2)
avaliar o espectro da doença ao longo dos anos, que
não demostrou nenhuma alteração significativa.
Em conclusão este estudo demonstrou que glomerulonefrite
associada à infecção em adultos, particularmente naqueles com
comorbidades deve ser considerada como doença severa.
A paciente em questão apresentou o quadro severo de
insuficiência renal aguda dialítica, apresentava como comorbidade apenas
Hipertensão
arterial,
gastroenterite
se
provável
manifestando
quadro
com
infeccioso
diarréia,
prévio
anúria
e
seria
a
edema.
Apresentou hematúria, sendo esta apresentação a mais comum alteração
do sedimento urinário da GNDA. Foi relatada pela paciente como
macroscópica, sangue vivo, o que não é muito comum na apresentação
clínica da doença.
A decisão para realização de biópsia renal foi acertada para
definição diagnóstica, tratamento e prognóstico.
A despeito do tratamento específico, evolui sem melhora da
função renal, o que corrobora com os dados da literatura quanto à
evolução da GNDA em idosos.
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