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Título: Validação do método de produção da Forma Farmacêutica Goma contendo o
antirretroviral Estavudina (d4t).
Autores(as): Bruna Límaco, Indyanara Albino de Assunção.
Orientador(a): Ana Guedes.
Introdução: A estavudina é um análogo insaturado do nucleosídeo timidina, apresenta
atividade comparável à zidovudina, porém apresenta toxicidade, quanto à destruição
das
células
progenitoras
da
medula
óssea,
inferior
a
azitromicina
(AZT)
(TABORIANSKI, 2003). Sua ação se dá na necessidade de conversão da droga,
através de cinases, em trifosfato (d4TTP), deste modo há inibição da transcriptase
reversa, havendo uma interrupção da síntese da cadeia de DNA, reduzindo assim a
replicação do vírus.
Este fármaco é quase completamente absorvido por administração oral, não
havendo interferência quando administrado com alimentos. A estavudina atravessa a
barreira hemato- encefálica, apresentando como toxicidade mais recorrente a
neuropatia periférica (HOWLAND; MYCEK, 2007).
Quanto às formas farmacêuticas encontradas no mercado com este fármaco,
pode- se perceber a dificuldade encontrada para a garantia de adesão significativa
pelos pacientes, pois encontram- se comprimidos grandes, difíceis de deglutir e formas
líquidas não palatáveis, comprometendo assim o tratamento
de pacientes,
principalmente da faixa etária infanto- juvenil, sendo que este público corresponde a
um número significativo de pacientes e que estes não entendem o motivo do
tratamento, assim pensou- se em adaptar uma forma farmacêutica alternativa para
estes, sendo a forma escolhida a forma de goma, apresentando um bom veículo por
ser agradável e de fácil aceitação para estes (CARACIOLO; SHIMMA, 2007;
CROZATTI, 2007).
No Brasil o número de pacientes cadastrados com HIV no ano de 2010
corresponde a 13.520 novos casos, totalizando em 592.914 casos no Brasil, porém se
considerarmos apenas a faixa etária de 0 a 12 anos, sendo que nesta faixa pretendese alcançar adesão, obtemos um público alvo de 19.203 crianças infectadas pelo vírus
da AIDS, o HIV (BRASIL, 2010).
O HIV desarma o sistema imune do hospedeiro, devido à depleção dos
linfócitos, levando à susceptibilidade do organismo infectado a outras infecções
oportunistas, tendo seu tratamento com objetivo de retardar a progressão da
imunodeficiência, aumentando assim a expectativa de vida do paciente, aumentando o
tempo e a qualidade de vida (SILVA et.al. 2006).
Portanto, estima- se com a produção de uma nova forma farmacêutica, goma,
para crianças infectadas por este vírus, para que assim estas possam ter uma
expectativa de vida aumentada, otimizando a qualidade de vida destas e para que este
procedimento seja realizado de modo eficaz necessita-se da validação do seu método,
pois deste modo outros pesquisadores interessados poderão dar continuidade a
pesquisa desta forma farmacêutica e a sua afinidade com diversas classes de
fármacos, facilitando assim a adesão ao tratamento de diversas faixas etárias, com
enfoque infantil.
Palavras- chave: Validação de métodos, Estavudina, Tratamento infantil.
Métodos:
FORMA FARMACÊUTICA GOMA
Foram testadas diferentes formulações para o preparo da goma, primariamente foram
produzidas as
formulações 1 e 2, descritas na tabela 1, sendo necessárias algumas alterações em
cada formulação, por apresentarem características físicas não ideais, apresentando-se
extremamente aderentes na formulação 2 e líquidas na formulação 1,
Tabela 1. Fonte: Adaptado de GARCIA; PENTEADO, 2005.
FORMULAÇÃO 1
FORMULAÇÃO 2
Estavudina (d4T)
10 mg – por goma
Gelatina
40 g
Ácido cítrico anidro
7,5 g
Água
130 g
Açúcar
165 g
Glucose 40DE
157,5 g
Aroma morango
0,5 mL
Estavudina (d4T)
10 mg – por goma
Gelatina
7g
Água
q.s.p.
Xarope de glicose
31 g
Sacarose
30 g
Polidextrose
3,2 g
Ácido cítrico 50%
1 mL
Corante
q.s.
Aromatizante
q.s.
resultando em problemas no ato de desenformar as gomas. Dentre as principais
alterações realizadas, aumentou- se as concentrações de água, reduzindo esta, e
gelatina, aumentando a concentração desta, devido ao principal problema ser a
consistência.
Ao
testar
as
formulações
verificou-se
a
que
apresentou
melhores
características organolépticas. Para o preparo da formulação utilizou- se os
ingredientes descritos na Tabela 2, sendo que esta formulação rende 3 gomas, com a
perda de cerca de 2mL da solução final, cada goma tem concentração teórica de
10mg de estavudina por goma., deve-se ressaltar que esta formulação teve por base,
vários testes de concentração de excipientes até que se obtivessem boas
características físico-químicas.
INGREDIENTES
QUANTIDADES
Ácido benzoico
75mg
Ácido Cítrico
75mg
Açúcar
7,5g
Água deionizada
5mL
Estavudina d4T
30mg
Gelatina sem sabor
2,5g
Glucose 40DE
7,5g
Tabela 2. Ingredientes utilizados para o preparo da goma com estavudina.
PREPARO DA GOMA
As balas de goma representam um ótimo veículo para fármacos hidrossolúveis,
pois além de exigirem pouco cozimento no seu preparo, possuem alto teor de
umidade, sendo que sua textura provém do agente viscosante selecionado para o seu
preparo, dentre estes, pode- se citar a goma arábica, gelatina, pectina e amidos
especiais (GARCIA; PENTEADO, 2005), sendo que para este estudo utilizou- se a
gelatina sem sabor para geleificação da nova forma farmacêutica. As etapas para a
produção das balas de goma estão descritas de forma resumida na figura 1. O
processo de preparo das gomas inicia-se com a pesagem dos ingredientes descritos
na tabela 2.
FIGURA 1. Fluxograma geral do processamento de bala de goma
.
Embalagem: As balas de goma foram desenformadas e dispostas em saquinhos de
polietileno, envoltas com celulose micropulverizada para não aderirem entre si.
PONTOS CRÍTICOS NA PRODUÇÃO DA GOMA
1) Na formação da base 1 encontra- se o primeiro ponto crítico, pois a mistura do
açúcar com a Glucose 40DE tem de ser realizada com muita atenção, pois o
açúcar tende a cristalizar, formando cristais marrons ao redor do Becker,
correspondendo a uma perda da amostra;
2) Na formação da base 2 encontra- se outro ponto crítico, pois o conservante
ácido benzoico não é facilmente dissolvido em meio hidrofílico, devendo- se
atentar para a sua dissolução;
3) Na junção da base 1 e 2, foram testadas duas maneiras, em uma delas
adicionou- se a base 1 na base 2 e em outra, a base 2 na base 1, o processo
que resultou em menor perda de massa, foi a adição da base 2 (gelatina+
água+ conservante) na base 1, pois a glucose, presente nesta base, é um
ingrediente extremamente aderente à vidraria;
4) A deposição da goma, enquanto líquida, nas formas resulta também em perda
de amostra na proporção de 8,7%.
ANÁLISES FÍSICO- QUÍMICAS DA FORMA FARMACÊUTICA GOMA
Quanto ao sabor à forma farmacêutica goma produzida, apresentou sabor
suave, levemente adocicado, bem palatável, que em associação do odor obtido
alcança facilmente o objetivo desta proposta, que é uma melhor adesão ao tratamento
por crianças. No início da produção observa- se odor característico da gelatina sem
sabor, esta confere odor desagradável, porém a adição de aroma de morango
modifica esta característica a ponto de tornar- se agradável e assim aceitável. Esta
formulação apresenta cor amarelada translúcida, por causa do veículo gelatina, porém
a adição de corante vermelho para acompanhar o aroma de morango confere cor
vermelho- violáceo à formulação. Após desenformar as gomas estas apresentam
aspecto pegajoso, porém quando levadas a estufa, deixadas em exposição à
temperatura ambiente e envoltas em celulose micro- pulverizada perdem este aspecto,
tornando- se semelhantes as gomas comercializadas como confeito. O pH da
formulação final é igual a 4,0, sendo que apresenta características ácidas por adição
dos excipientes ácido benzóico e ácido cítrico.
MÉTODO ANALÍTICO
VALIDAÇÃO DO MÉTODO
Validar um método entende- se pela padronização do processo a partir da sua
documentação e análise de dados, para que outros possam produzir igualmente a
mesma formulação, tendo de forma detalhada as variações que podem ser
encontradas ao decorrer do processo, assim tem- se como objetivo a reprodutibilidade
do produto. Vários testes devem ser realizados, dentre eles testes de precisão e
exatidão, bem como estabelecer o limite de aceitação dos erros analíticos (ARAGÃO,
2006).
A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método
atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos
resultados, para que isto ocorra, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo,
precisão, sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados à análise
(BRASIL, 2003).
Para o experimento utilizou- se uma goma dissolvida, com auxílio de agitador
magnético, em bécker de capacidade de 100 mL, completo com água deionizada,
foram selecionadas para o experimento gomas contendo o peso médio de 7,0
gramas, sendo que cada goma deve conter 10mg do fármaco estavudina, para
analisar a linearidade na produção e na adição do fármaco por goma. Logo após a
dissolução foi levada a banho ultrassônico para homogeneização completa por 30
minutos, então esta solução foi filtrada e 5mL desta foram transferidas para balão
volumétrico com capacidade de 50mL e adicionou- se água até alcance deste volume,
obtendo- se então concentração teórica de 10µg/mL do fármaco estavudina (d4t).
Seletividade
Para este teste foram preparadas gomas, sem o fármaco estavudina, de
acordo com a metodologia apresentada em Preparação das Gomas, item XXX,
constituindo- se os placebos, sendo que este teste foi realizado em triplicata, estas
gomas foram submetidas às mesmas condições analíticas que foram submetidas as
amostras com o fármaco, de acordo com a Preparação das Amostras, item XX, deste
modo, realizou- se então os estudos de especificidade do método.
Linearidade
A curva de calibração foi construída com a solução padrão numa
concentração média de 10,0 μg de estavudina/mL. A partir deste dado construiu-se
uma curva de calibração com diferentes concentrações de estavudina, sendo elas: 8,0,
10,0, 12,0, 14,0, 16,0, 18,0 e 20,0 μg/mL. Utilizou- se o método de espectrofotometria
em UV, com absorbância da estavudina em 266 nm para esta análise.
Os valores de absorbância foram lidos em triplicata. A curva foi construída,
relacionando-se a absorbância media das três leituras contra a concentração em cada
nível. Foram calculados os desvios padrão e o coeficiente de correlação. O cálculo da
curva foi efetuado pelo método dos mínimos quadrados (BRASIL, 2001). Para cada
concentração foram calculadas as médias das leituras, o desvio padrão e o coeficiente
de variação, sendo que este último não deve ser maior do que 2% (Jenke, 1996).
Robustez
Este ensaio foi realizado a partir de pequenas alterações de pH e temperatura,
para análise de variações na produção, garantindo segurança aos testes e produção
realizados no laboratório, então alterou- se o pH de 4,0 para 3,0 e elevou- se a
temperatura da solução, goma em água deionizada, até 40ºC, sendo observados os
picos e fatores de retenção. Também analisou- se este dado a partir da exposição de
amostras à temperatura ambiente, até que estas demonstrassem características
inviáveis ao consumo.
Intervalo
Conclusão: Esta formulação ainda é pouco estudada em relação à adição de
fármacos ou complementos alimentares, como no estudo de LAZAROTTO, 2008.
Portanto estima- se com esta publicação o incentivo nesta área, por ser uma forma
farmacêutica inovadora e possivelmente obterá boa aceitabilidade no público infantil e
em todas as outras faixas etárias.
A partir da análise de liberação do antiretroviral em espectrofotômetro podemos
perceber que as gomas apresentaram boa liberação do fármaco, sendo boas
veiculadoras de fármacos altamente hidrofílicos como a Estavudina. A dosagem de
fármaco demonstrou- se aceitável por variação de apenas 5% da estimada, sendo que
poderia variar até 10%, devendo conter de 90% à 110% do fármaco desejado.
Referências:
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fitoterápicos e sua validação. Universidade Federal do Rio Grande do Norte,
Laboratório de Controle de Qualidade de Medicamentos Disponível em:
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