Combinação de fármacos - Sociedade Portuguesa de Cardiologia

Combinação de fármacos
anti-hipertensivos na diabetes mellitus
Hipertensão e diabetes, epidemia em expansão
A associação entre diabetes mellitus (DM) e hipertensão arterial sistêmica (HA) é muito freqüente na prática
clínica, uma vez que esta é responsável por 50% das
doenças cardiovasculares (CV), atinge cerca de um bilhão
de indivíduos no mundo, 70 milhões nos Estados Unidos e
36 milhões no Brasil(1). O diabetes, e suas diferentes formas de alterações do metabolismo glicídico, são uma verdadeira epidemia em expansão. Acometem de 10 a 30%
da população adulta dos países ocidentais e cerca de 246
milhões de indivíduos no mundo, prevendo-se aumento
de 60% nas duas próximas décadas(1, 2). A freqüência de HA
em diabéticos varia de 20 a 60%, dependente de classe
social, obesidade, idade e etnia. Na coexistência destas
patologias a mortalidade aumenta 7,2 vezes(2).
Hipertensão, diabetes e risco cardiovascular
A maioria dos adultos com diabetes 1 e 2 (DM1, DM2)
deve ser classificada na faixa de alto risco CV. A exceção
compreende pacientes jovens, com curta duração da
doença e sem complicações ou outros fatores de risco (FR)
cardiovasculares. Na história natural do DM1 o desenvolvimento de pressão arterial (PA) em nível superior a 130/80
mmHg é o maior preditor da nefropatia e do futuro declínio da função renal. Pacientes assintomáticos portadores
de DM2 apresentam riscos de eventos mórbidos iguais aos
de pacientes não diabéticos com acidente vascular encefálico (AVE) ou infarto do miocárdio (IAM) prévio. Em termos prognósticos, ter DM equivale a ser portador de disfunção renal, isto é, os mesmos riscos atribuíveis aos
pacientes com filtração glomerular abaixo de 60 ml/min.
As implicações da hipertensão quanto ao risco CV são
semelhantes nos dois tipos de diabetes, com grande
impacto no território micro e macrovascular (aterosclerose), em especial a progressão da lesão renal.
Luiz César Nazário Scala
Professor Adjunto da Faculdade de Medicina e Instituto de
Saúde Coletiva da Universidade Federal de Mato Grosso.
Mestre em Cardiologia pela Universidade Federal do Rio
de Janeiro. Doutor em Cardiologia pela Universidade
Federal de São Paulo. Diretor Administrativo do Departamento de Hipertensão – Sociedade Brasileira de
Cardiologia
Metas do tratamento de hipertensos
e pré-hipertensos com diabetes
e risco cardiovascular aumentado
O principal objetivo para definir as metas do tratamento anti-hipertensivo é orientar os clínicos sobre os valores
de PA abaixo dos quais o maior benefício clínico é presumivelmente obtido. Até 2009 as diretrizes das principais
entidades médicas (Européia, Brasileira, Americana-VII
Joint, Associação Americana de Diabetes-ADA, National
Kidney Fundation-NF) recomendavam que a meta da PA a
ser atingida em hipertensos com diabetes, ou em portadores de doença renal crônica, deveria ser inferior a
130/80 mmHg. Esta meta foi fundamentada principalmente em dois estudos o UKPDS e o HOT(3, 4, 5). Metas ainda
mais baixas (<125/75 mmHg), deviam ser alcançadas em
presença de nefropatia com proteinúria superior a 1 g /dia
ou insuficiência renal grave.
Rui Póvoa
Professor Adjunto da Disciplina de Cardiologia da
Universidade Federal de São Paulo. Mestre e doutor em
Cardiologia pela Universidade Federal de São Paulo. Chefe
do setor de Cardiopatia Hipertensiva da Universidade
Federal de São Paulo
44
Recebido para publicação: Março de 2011
Aceite para publicação: Março de 2011
Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 44-49
« … que o controle pressórico estrito, mais do que os efeitos
de classe das drogas, é o principal mecanismo de redução
de eventos e proteção cardiovascular.»
-se a necessidade de mais estudos prospectivos com análises de regressão, é prudente considerar que a meta da PA
nestes pacientes deve ser igual a 130/80 mmHg, conforme
as VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão(4). A tabela 1 contém as metas da PA a serem obtidas no tratamento da HA
em função do risco CV.
Em relação à pré-hipertensão, a estimativa dos índices
de controle da PA na população diabética pode conter
imprecisões, uma vez que diabéticos com PA na faixa de
130-139/80-89 mmHg não são classificados como hipertensos, embora necessitem de fármacos para alcançar PA
inferior a 130/80 mmHg(5). De acordo com IV NHANHES
(National Health Survey), tais metas dificilmente são obtidas na prática clínica, pois apenas 37% dos pacientes com
insuficiência renal crôinica alcançam PA <130/80 mmHg.
O insucesso em atingir estas metas implica em dano à
hemodinâmica glomerular, intensificação da ativação do
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e aumento da microalbuminúria e/ou proteinúria.
O controle adequado em longo prazo da PA reduz a
incidência de insuficiência cardíaca em 50%, AVE em 40%
e IAM em 25%. Considerando-se a associação independente e sinérgica entre insuficiência renal crônica e DM,
atribui-se à microalbuminúria e à proteinúria a condição
de “marcadores de risco” a serem determinados antes e
após o início da terapêutica destes pacientes.
Em 2010, os resultados do estudo ACCORD-BP (Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes – Blood Pressure)
divergiram das recomendações das diretrizes vigentes
quanto à redução agressiva da PA em pacientes com DM e
doença CV associada(6). Observou-se que nestes pacientes
níveis de PAS <130 mmHg associaram-se com taxas de
mortalidade mais elevadas que os controles com meta de
PA <140 mmHg. Como era de se esperar, pacientes com PAS
de 130 a 140 tiveram menos desfechos do que aqueles com
PAS >140 mmHg, porém aqueles com PAS <130 mmHg não
tiveram benefício adicional, além de apresentar taxa de
mortalidade mais elevada. Conseqüentemente preconizou-se que a PAS neste grupo de pacientes não deve ser reduzida aquém de 130 mmHg, recomendando-se melhorar a
dieta e o estilo de vida. No entanto o tratamento agressivo
proporcionou resultados positivos devido à redução de 41%
nos casos de AVE, desfecho secundário do estudo.
Resultados similares foram observados no estudo INVEST
(International Verapamil-Trandolapril Study) em diabéticos
de alto risco cardiovascular e portadores de doença arterial
coronária. Aqueles cuja PAS foi reduzida para 130 a 140
mmHg apresentaram menos desfechos CV que os com PAS
>140 mmHg. Segundo as atuais evidências e considerando-
Tabela I
Metas de pressão arterial a serem obtidas com o tratamento
Categorias
Meta - mmHg
Hipertensão estágios 1 e 2 com
Risco Cardiovascular baixo e médio
1< 140/90 mmHg
Hipertensão e Pré-Hipertensão
com Risco Cardiovascular alto
e muito alto*
= 130/80 mmHg
Hipertensão mais Nefropatia e
Proteinúria
> 1,0 g < 120/70
mmHg
*Inclui diabetes. Fonte: VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão, modificada(4).
Vantagens da terapia combinada em hipertensão
e diabetes e principais classes de fármacos
As medidas de correção do estilo de vida são decisivas
para a prevenção e controle dos FR, em especial em portadores de síndrome metabólica. A orientação nutricional
e a atividade física aeróbica modificam o perfil lipídico,
reduzem os níveis de PA e são fundamentais no manejo
da glicemia e no controle de peso. Portadores de DM sem
nefropatia podem ser assim tratados por um período de
três meses. Caso a PA não seja controlada, ou haja indícios
de nefropatia, a terapia farmacológica deve ser iniciada.
A terapêutica anti-hipertensiva visa, simultaneamente, a proteção renal, CV e o alcance das metas da PA para
cada situação. Estudos bem conduzidos como o UKPDS,
ABCD, MDRD, HOT e AASK, mostraram que a monoterapia
é inadequada para o controle pressórico em 40 a 60% dos
casos. Em 60 a 75% dos casos foi necessário a utilização
da combinação de dois ou mais fármacos(7).
A terapia combinada, em dose fixa ou não, pode beneficiar os pacientes através de mecanismos farmacológicos
complementares, com efeitos sinérgicos e aditivos dos dife45
Combinação de fármacos anti-hipertensivos no diabetes mellitus
Fármacos anti-hipertensivos e resistência à insulina
A escolha dos anti-hipertensivos, em especial no tratamento de diabéticos obesos, deve levar em consideração os
seus efeitos sobre o peso corporal, os distúrbios metabólicos
e as complicações do DM ou da hipertensão, com ênfase no
efeito dos fármacos em relação à resistência à insulina e
risco de novos casos de DM2. Devem ser evitados os fármacos que pioram os distúrbios metabólicos pré-existentes(8). A
tabela 3 contém os resultados do efeito dos fármacos antihipertensivos em relação ao risco de novos casos de DM2.
A análise tardia dos estudos SHEP e ALLHAT mostrou que
apesar da piora dos níveis glicêmicos causados pelos diuréticos não houve aumento adicional de eventos CV.
Especificamente em relação à clortalidona, o estudo SHEP
revelou que, apesar do aumento da glicemia, não ocorreu
aumento do risco CV e de outros benefícios causados pela
redução da PA por este diurético. De forma similar o estudo
ALLHAT não mostrou aumento de desfechos CV no subgrupo de diabetes tratado com clortalidona, apesar da piora
dos níveis glicêmicos(9). Os diuréticos em doses altas e os
betabloqueadores clássicos pioram a resistência à insulina
e, conseqüentemente, os níveis glicêmicos destes pacientes, além de aumentar o desenvolvimento de novos casos
de DM naqueles com intolerância à glicose. Se houver indi-
rentes fármacos. O uso precoce das associações de medicamentos é útil para redução mais rápida e eficiente da PA, com
reflexos positivos na adesão. Outra vantagem é a menor freqüência de efeitos adversos comparada à monoterapia, em
especial com diuréticos os quais devem ser utilizados em
doses baixas. A Tabela 2 apresenta as principais combinações de anti-hipertensivos no tratamento do diabetes.
Tabela 2
Principais combinações de anti-hipertensivos
IECA + Antagonistas de canais de cálcio
IECA + diurético
BRA + Antagonista de canais de cálcio
BRA + diurético
Beta-bloqueador + Antagonista de canais de cálcio
Beta bloqueador + diurético
Alisquireno + diurético
IECA = Inibidor da enzima de conversão da Angiotensina; BRA = bloqueadores de Receptor AT1I. Fonte: Adaptado da European Society of Hypertension(3)
Tabela 3
Efeito dos fármacos anti-hipertensivos em relação ao risco de novos casos de diabetes mellitus 2
Estudo
Tratamento
Duração (anos)
Risco Relativo
P
CHARM
BRA vs placebo
3,1
0,78
0,02
HOPE
IECA vs placebo
4,5
0,66
< 0,001
PEACE
IECA vs placebo
4,8
0,83
0,01
SCOPE
BRA vs placebo
3,7
0,81
0,09
ALLHAT
IECA vs diurético
4,0
0,70
< 0,001
ALPINE
BRA vs diurético
1,0
0,13
0,03
CAPPP
IECA vs β bloq. + diurético
6,1
0,86
0,039
BRA vs β bloqueadores
4,8
0,75
< 0,001
LIFE
STOP-2
IECA vs β bloq. + diurético
4,0
0,96
0,77
ALLHAT
ACC vs diurético
4,0
0,84
0,04
INSIGHT
ACC vs diurético
3,0
0,77
0,02
INVEST
ACC vs β bloqueadores
2,7
0,85
0,004
NORDIL
ACC vs β bloq.+ diurético
4,5
0,87
0,14
STOP-2
ACC vs β bloq.+ diurético
4,0
0,97
0,83
ASCOT
ACC vs β bloq.+ diurético
5,5
0,70
0,001
STOP-2
IECA vs ACC
4,0
0,98
0,91
VALUE
BRA vs ACC
4,2
0,77
< 0,0001
BRA = bloqueadores dos receptores AT1; IECA= inibidores da enzima de conversão; ‚ bloq = beta-bloqueadores; ACC = antagonistas de canais de cálcio.
Fonte: Adaptado da European Society of Hypertension3
46
Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 44-49
cação compulsória de betabloqueadores deve-se dar preferência aos novos betabloqueadores como carvedilol e nebivolol. Além de ação vasodilatadora intrínseca, estes fármacos não alteram os níveis glicêmicos e aumentam a sensibilidade à insulina(10).
Diversos ensaios clínicos mostraram que os inibidores da
enzima de conversão (IECA), os bloqueadores dos receptores
da angiotensina (BRA) e os antagonistas de canal de cálcio
(ACC) possuem ação benéfica ou neutra em relação à sensibilidade à insulina e ao controle glicêmico(8). A metanálise do
estudo dos “trialistas”(11), e a análise crítica de outros ensaios
clínicos de anti-hipertensivos isolados ou em combinação,
confirmam que o controle pressórico estrito, mais do que os
efeitos de classe das drogas, é o principal mecanismo de
redução de eventos e proteção cardiovascular(8).
«O uso precoce das associações
de medicamentos é útil
para redução mais rápida
e eficiente da PA, com reflexos
positivos na adesão.»
Bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA)
Esta classe de fármacos antagoniza a ação da angiotensina II por meio do bloqueio específico dos receptores
AT1, apresenta neutralidade metabólica, menor incidência
de diabetes além de reconhecida proteção de órgãos-alvo
(cardio e nefroproteção) comprovados por diversos estudos clínicos randomizados em pacientes com DM2. Os
mecanismos desta proteção não são totalmente conhecidos. Algumas hipóteses seguem raciocínio similar ao aplicado aos IECA ou, alternativamente, pela ação direta destes
fármacos no pâncreas, através da estimulação da secreção
da insulina pelas células beta. Os BRA mais utilizados são
candesartana, irbersartana, losartana, olmesartana, termisartana e valsartana. Existem numerosas combinações fixas de BRA e diuréticos em baixas doses, em especial a hidroclorotiazida, cuja eficácia é potencializada pela ação
anti-hipertensiva dos BRA, minimizando os efeitos colaterais induzidos pelo diurético. A dose mais freqüente usada
em combinação com BRA é de 12,5 mg, estando disponíveis combinações com 25 mg. O estudo ACCOMPLISH avaliou o efeito de duas combinações fixas, IECA/anlodipina
vs IECA/tiazídico em pacientes com predomínio de HA sistólica e alto risco CV, onde 60% eram diabéticos, com vantagem para a primeira combinação de drogas(12). O estudo ONTARGET demonstrou que não houve benefício do
duplo bloqueio do SRAA na redução de eventos CV em
pacientes de alto risco CV, uma vez que a associação entre
ramipril e telmisartana aumentou significativamente a
deterioração da função renal.
Racional das combinações no tratamento
da hipertensão e diabetes
Os benefícios da prevenção de eventos nos diabéticos
tipos 1 e 2 já foram evidenciados em estudos com IECA,
BRA, diuréticos, betabloqueadores, ACC e inibidores diretos da renina (IDR), atualmente o principal conjunto de
anti-hipertensivos para o tratamento de diabéticos(7). A
questão sobre qual dos grupos farmacológicos é superior
para tratar estes pacientes perde o sentido uma vez que
são necessários dois ou mais anti-hipertensivos para se
atingirem as metas tensionais(7).
Inibidores da Enzima de Conversão
da Angiotensina (IECA)
Os IECA têm seu mecanismo de ação fundamentalmente dependente da inibição da peptidase, enzima que
bloqueia a conversão da angiotensina I em angiotensina
II. Estes fármacos melhoram a sensibilidade à insulina e o
controle da glicemia, além de reduzirem a incidência de
novos casos de diabetes(9, 11). Os IECA mais utilizados são:
benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril.
Os efeitos colaterais dessa classe incluem tosse seca,
alteração do paladar e reações de hipersensibilidade (erupção cutânea e edema angioneurótico). As combinações
mais freqüentes são IECA + diuréticos, e IECA + bloqueadores de cálcio. A maioria das combinações entre os IECA e
diuréticos contém hidroclorotiazida, cujos efeitos colaterais
são minimizados pelos IECA. Estes, por sua vez, têm sua
ação potencializada e prolongada. Os diuréticos reduzem a
volemia, ativam mais intensamente o SRAA e menos o sistema nervoso simpático além de aumentarem a resistência
à insulina e promoverem hipocalemia e hiperuricemia.
Contrariamente os IECA reduzem a ativação do SRAA, balanceiam a perda de potássio, diminuem a hiperuricemia e
melhoram a sensibilidade à insulina. A dose de hidroclorotiazida mais freqüentemente utilizada em combinação fixa
com um IECA é de 12,5 mg e, ocasionalmente, 25mg.
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Por serem metabolicamente neutros estes fármacos
não interferem desfavoravelmente na glicemia e nos lípides. Alguns estudos demonstraram uma redução significativa de novos casos de diabetes em hipertensos tratados
com ACC em monoterapia ou em combinação com IECA,
cujas ações de vasodilatação e aumento do fluxo sangüíneo periférico podem explicar a melhoria da sensibilidade
à insulina(9). Os ACC de curta ação aumentam a atividade
47
Combinação de fármacos anti-hipertensivos no diabetes mellitus
diuréticos de alça devem ser utilizados em casos de hipertensão associada à insuficiência renal ou insuficiência cardíaca com retenção de volume. Os diuréticos poupadores
de potássio apesar de menor eficácia diurética diminuem
a hipopotassemia induzida pelos tiazídicos.
Os diuréticos mais utilizados são: 1) tiazídicos: clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida, indapamida SR; 2) de
alça: bumetamida, furosemida, piretamida; 3) poupadores
de potássio: amiloride, espironolactona, triamterene. Os
efeitos indesejáveis dos diuréticos incluem a hipopotassemia (indutor de arritmias ventriculares), a hiperuricemia,
aumento dos níveis séricos de triglicérides e intolerância à
glicose, em geral dose-dependente. As diretrizes internacionais são unânimes em indicar associação fixa entre IECA
ou BRA ou betabloqueadores + diuréticos em baixas doses, 12,5 ou 25 mg. Ainda não existem evidências de que
a associação entre alisquireno e diurético reduza a ocorrência de novos casos de diabetes ou eventos cardiovasculares.
simpática e estimulam o SRAA de forma mais intensa.
Deve-se dar preferência aos de ação prolongada com estímulo mais discreto da atividade simpática após semanas
de tratamento. Considerando que os IECA reduzem a atividade simpática e do SRAA, a combinação IECA/ACC é
racional e aditiva, com boa eficácia no controle da PA nas
24 horas. Outro benefício desta combinação é o efeito aditivo de proteção renal em hipertensos e diabéticos com
microalbuminúria. Os ACC mais utilizados são verapamil
retard, diltiazem nas formulações de liberação prolongada
ou controlada (AP, SR ou CD) anlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lecardipina, nifedipina oros, nifedipina
retard, nitrendipina, manidipina. O uso isolado dos ACC
podem causar edema perimaleolar em 5% a 25% dos
pacientes, decorrente da dilatação predominantemente
arteriolar e aumento da pressão intracapilar, culminando
na exsudação líquida para o interstício. A associação com
IECA/BRA, além de promover venodilatação, reduz a pressão intracapilar e a incidência de edema perimaleolar. As
combinações mais encontradas são enalapril + anlodipina,
ramipril + anlodipina, benazepril + anlodipina, valsartana
+ anlodipina e candesartana + felodipina. Há consenso de
que os ACC não devam ser combinados com diuréticos
uma vez que ambos têm efeito natriurético, com risco de
depleção de volume, além de não existirem estudos que
confirmem a magnitude da somação destes efeitos. Os
ACC são mais eficazes em pacientes idosos, de etnia negra
e com volume expandido, enquanto os IECA têm melhor
ação em jovens, de etnia branca e com volume constrito.
Portanto a combinação de IECA + ACC é útil e eficaz do
jovem ao idoso, em brancos e negros e em pacientes com
e sem volume expandido. Os BRA têm perfil de tolerabilidade superior aos IECA, pois raramente desencadeiam
tosse ou angioedema.
Betabloqueadores
Os betabloqueadores têm mecanismo anti-hipertensivo complexo. De início promovem a redução do débito
cardíaco, seguida da redução da renina, readaptação dos
barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas. As reações metabólicas adversas, potencializadas pelos diuréticos, incluem ganho de peso, hipertrigliceridemia, redução do HDL-c e da liberação da insulina (em duas fases, uma rápida e outra mais lenta), e
aumento da resistência vascular periférica. São contra-indicados em pacientes com asma, doença pulmonar
obstrutiva crônica e bloqueio atrioventricular de II-III
graus. Eventualmente ocorre hipoglicemia devido a acentuação da ação dos hipoglicemiantes orais. Os betabloqueadores da nova geração carvedilol e nebivolol apresentam algumas vantagens em relação aos clássicos: não
causam efeitos metabólicos adversos e possuem reduzida
incidência de novos casos de DM. Associados aos IECA,
BRA ou ACC apresentam baixa incidência de DM. As indicações compulsórias para uso de betabloqueadores em
hipertensão e diabetes são insuficiência cardíaca, doença
arterial coronária e insuficiência cardíaca.
Diuréticos
Os diuréticos exercem sua ação por meio de efeitos
natriurético e diurético, inicialmente com depleção de
volume. Após quatro a seis semanas o volume circulante
praticamente se normaliza, com redução persistente da
resistência vascular periférica. A indapamida, tão eficaz
quanto os tiazídicos na redução da PA, apresenta menos
efeitos metabólicos e evidências quanto à proteção de
órgãos alvo e redução de eventos cardiovasculares. Os tiazídicos apresentam efeitos desfavoráveis dose-dependentes, isto é, doses elevadas causam efeitos metabólicos
comprovadamente adversos(9). Contudo baixas doses
podem ser metabolicamente neutras.
O aumento da resistência à insulina dos diuréticos
pode ser atribuído à estimulação da secreção de renina e
angiotensina II, à hipopotassemia e à redução da produção de insulina pelo pâncreas. A intolerência à glicose
pode ser atenuada pela combinação de potássio ou IECA
aos tiazídicos, com redução de novos casos diabetes. Os
Inibidores diretos da renina
O alisquireno, primeiro fármaco inibidor direto da renina, administrado por via oral, tem se mostrado seguro e
eficaz no tratamento de pacientes com hipertensão isoladamente ou em combinação com hidroclorotiazida ou
anlodipina. Apresenta alta afinidade ao sítio ativo da renina, impedindo suas ações. De absorção reduzida, sua eliminação, preferencialmente hepática, também é lenta,
permitindo uso único diário. Em doses de 150 a
300mg/dia é bem tolerada, sendo a diarréia o único efeito colateral significante na dose de 600mg/dia.
48
Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 44-49
Referências Bibliográficas
Observaram-se efeitos positivos sobre desfechos substitutos, através de marcadores de lesões CV e renais em
pacientes com DM2, nefropatia, hipertrofia ventricular
esquerda e nefropatia. Estudos de fisiologia intrácrina
sugeriram que o alisquireno promove supressão mais
completa do SRAA intra-renal do que os IECA ou BRAs. O
estudo AVOID revelou que o alisquireno associado à losartana promoveu significativa nefroprotenção (18% de
redução da proteinúria) em hipertensos com DM em comparação à losartana isolada, resultado importante para o
tratamento de hipertensos com diabetes e nefropatia proteinúrica(13).
1. Kearney PM, Whelton M., Reynolds K. Global burden of
hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;
365(9455):217-223.
2. Vijan S, Hayward RA. Treatment of hypertension in type 2 diabetes
mellitus: blood pressure goals, choice of agents, and setting priorities
in diabetes care. Ann Intern Med 2003; 138:593-60.
3. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Abrosioni E, Burnier M.
Reappraisal of European guidelines on hypertension managemt: a
European Society of Hypertension Task Force document. J Hypert
2009, 27:2121-2158.
Luiz Scala
Rui Póvoa
4. Sociedade Brasileira de Cardiologia, Sociedade Brasileira de
Hipertensão, Sociedade Brasileira de Nefrologia. VI Diretrizes Brasileiras
de Hipertensão Arterial. Arq Bras Cardiol 2010; 95 (supl.1) 1-51.
5. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension 2003; 42:1206-52.
6. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive
blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med.
2010; 362:1575-85.
7. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R.
American Heart Association; American Diabetes Association. Primary
Prevention of Cardiovascular disease in patients with diabetes.
Diabetes Care 2007; 30(1):162-72.
8. Bakris GL, Sowers JR. ASH position paper: treatment of
hypertension in patients with diabetes – un update. J Clin
Hypertension 2008; 10(9): 707-13.
9. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, et. al. Clinical outcomes in
antihypertensive treatment of type 2 Diabetes, impaired fasting
glucose concentration, and normoglycemia Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Arch
Intern Med. 2005;165:1401-9. 28.
10. Zillich AJ, Garg J, Basu S, Bakris GL, Carter BL. Thiazide diuretics,
potassium and the development of diabetes. A quantitative review.
Hypertension 2006; 48:198-200.
11. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects
of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on
cardiovascular events in high-risk patients. The HOPE Study
Investigators. N Engl J Med. 2000; 342:145-53
12. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester
A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators.
Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension
in High- Risk Patients. NEJM 2008; 359 (23): 2417–2428 NEJM 2008;
359 (23): 2417-2428.
13. Dahlöf B, Sever P, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M,
et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive
regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol
adding bendroflumethiazide as required, in the ASCOT-BPLA: a
multicentric randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366:895-906.
14. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK; AVOID
Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes
and nephropathy. N Engl J Med 2008 Jun 5: 358(23): 2433-46.
49