RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

APROVADO EM
22-10-2015
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Metopirone 250 mg cápsulas moles
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula de Metopirone contém 250 mg de metirapona.
Excipientes com efeito conhecido:
Cada cápsula contém 0,71 mg de para-hidroxibenzoato de etilo sódico (E215) e 0,35mg
de para-hidroxibenzoato de propilo sódico (E217)
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsulas moles.
Cápsula de gelatina mole, opaca, oblonga, branca a branca-amarelada com a palavra
“HRA” impressa a tinta vermelha e apresentando um conteúdo gelatinoso a viscoso,
ligeiramente amarelado.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Como teste diagnóstico para a insuficiência da ACTH (hormona adrenocorticotrópica) e
no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing ACTH-dependente.
Para o tratamento de doentes com síndrome de Cushing endógena.
4.2
Posologia e modo de administração
Posologia
Aplicações Diagnósticas
(i)
Teste rápido de dose única – diagnóstico da insuficiência de ACTH
Este pode ser realizado em ambulatório. Neste teste, os níveis plasmáticos de
11-desoxicortisol e/ou ACTH são determinados após uma dose única de Metopirone. Ao
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doente são administrados 30 mg/kg (no máximo, 3 g de Metopirone) à meia-noite com
um iogurte ou leite, para minimizar as náuseas e os vómitos.
População pediátrica:
A dose recomendada para os adultos é igual à das crianças.
A amostra de sangue para análise é recolhida bem cedo, de manhã (7h30 – 8h). O plasma
deve ser congelado o mais rapidamente possível. A seguir, é administrada uma dose
profilática de 50 mg de acetato de cortisona ao doente.
Avaliação:
Os valores normais dependerão do método utilizado para determinar os valores de ACTH
e 11-desoxicortisol. Uma reserva intacta de ACTH é geralmente indicada por um
aumento da ACTH plasmática até, pelo menos, 44 pmol/l (200 ng/l) ou por um aumento
do 11-desoxicortisol até mais de 0,2 µmol/l (70 µg/l). Os doentes com suspeita de
insuficiência adrenocortical devem ficar hospitalizados durante a noite como medida
preventiva.
(ii)
Teste de doses múltiplas – diagnóstico da insuficiência de ACTH e diagnóstico
diferencial da hiperfunção adrenocortical na síndrome de Cushing.
O doente tem de ser hospitalizado. Neste teste são medidos os níveis de esteroides na
urina. No primeiro dia, os valores de referência basal são determinados para as 24 horas
anteriores ao teste. No segundo dia, 500-750 mg de Metopirone são administrados a cada
4 horas, durante 24 horas, até perfazer uma dose total de 3,0-4,5 g. O efeito é avaliado em
duas amostras de urina de 24 horas consecutivas. O efeito máximo de Metopirone sobre
os valores de esteroides na urina deve ser atingido nas próximas 24 horas.
População pediátrica:
A recomendação da posologia pediátrica baseia-se em dados limitados. Nas crianças, a
posologia deve ser 15 mg/kg de peso corporal, com uma dose mínima de 250 mg a cada
4 horas, durante 6 doses.
É recomendado que os doentes tomem as cápsulas com leite ou depois das refeições para
minimizar as náuseas e os vómitos.
Avaliação:
Deficiência de ACTH:
Se a hipófise anterior estiver a funcionar normalmente, Metopirone provoca um aumento
acentuado de 17-hidroxicorticosteroides (17–OHCS) ou esteroides 17-cetogénicos (17–
KGS) na urina (para, pelo menos, duas vezes os níveis de referência basal). A ausência de
resposta indica insuficiência adrenocortical secundária.
Síndrome de Cushing:
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Um aumento excessivo de 17–OHCS ou 17–KGS na urina, após administração de
Metopirone, indica uma produção excessiva de ACTH, o que leva a hiperplasia
adrenocortical (síndrome de Cushing). Tal aumento pode ser encarado como uma
indicação de que não há qualquer tumor adrenocortical a produzir cortisol
autonomamente.
Utilização Terapêutica
Adultos
Para o tratamento da síndrome de Cushing, a dose inicial de metirapona pode variar entre
250 e 1000 mg/dia, dependendo da gravidade do hipercortisolismo e da causa da
síndrome de Cushing.
A metirapona pode ser iniciada com doses de 750 mg/dia. Para os doentes com síndrome
de Cushing grave, as doses iniciais podem ser superiores, até 1500 mg/dia. Podem ser
utilizadas doses iniciais inferiores em casos ligeiros de doença de Cushing ou adenoma
ou hiperplasia suprarrenal. A posologia da metirapona deve ser ajustada individualmente,
para satisfazer as necessidades do doente e consoante a tolerabilidade.
As doses de manutenção habituais variam entre 500 e 6000 mg/dia. A dose deve ser
administrada em três ou quatro tomas.
A dose diária deve ser ajustada passados alguns dias com o objetivo de reduzir os níveis
médios de cortisol no plasma/soro e/ou os níveis de cortisol livre na urina de 24 horas até
um valor-alvo normal ou até se atingir a dose máxima tolerada de metirapona. Os níveis
médios de cortisol no soro/plasma podem ser calculados a partir da média de 5 a
6 amostras de plasma/soro, recolhidas durante um dia, ou a partir dos níveis de cortisol
obtidos mesmo antes da dose da manhã. Uma vez por semana, é necessário monitorizar
os níveis de cortisol no plasma/soro e/ou de cortisol livre na urina de 24 horas para
permitir mais ajustes posológicos, se necessário. O período de ajuste posológico é
normalmente 1 a 4 semanas. Quando os níveis de cortisol estiverem próximos dos níveis
ideais, a monitorização pode ser feita com períodos de intervalo maiores (geralmente,
uma vez por mês ou a cada 2 meses).
Pode ser adicionada uma terapêutica de substituição fisiológica de corticosteroides para
um bloqueio total do cortisol pela metirapona (regime de bloqueio e substituição). Esta
deve ser iniciada quando o cortisol sérico ou urinário estiver no intervalo normal, e as
doses de metirapona são aumentadas para atingir a supressão completa da secreção de
cortisol. Em caso de um rápido aumento de dose ou para os doentes com síndrome de
Cushing cíclico, pode ser adicionada uma terapêutica de substituição fisiológica de
corticosteroides.
Populações especiais
População pediátrica:
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A recomendação da posologia pediátrica baseia-se em dados limitados. Os relatórios de
casos demonstraram que não há qualquer recomendação posológica específica para a
utilização pediátrica no tratamento da síndrome de Cushing. A dose deve ser ajustada
individualmente em função dos níveis de cortisol e tolerabilidade.
População idosa:
Posologia igual à dos adultos. Há dados limitados disponíveis sobre a utilização da
metirapona nos idosos (≥ 65 anos de idade). Dados clínicos revelam que não são
necessárias quaisquer recomendações posológicas especiais em todas as indicações.
Modo de administração
As cápsulas devem ser tomadas com leite ou após uma refeição para minimizar as
náuseas e vómitos, que podem comprometer a absorção.
4.3
Contraindicações
Evidente insuficiência adrenocortical primária.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na
secção 6.1.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Aplicações Diagnósticas
O teste de diagnóstico com metirapona deve ser restrito a centros hospitalares de
referência.
Doentes com reduzida capacidade secretória suprarrenal e hipopituitarismo grave
A capacidade do córtex suprarrenal responder à ACTH exógena deve ser demonstrada
antes de Metopirone ser utilizado como um teste, porque Metopirone pode induzir
insuficiência suprarrenal aguda em doentes com reduzida capacidade secretória
suprarrenal, assim como em doentes com insuficiência hipofisária global. O teste deve ser
realizado em ambiente hospitalar com rigorosa monitorização, em caso de suspeita de
insuficiência adrenocortical.
Função hepática reduzida
Os doentes com cirrose hepática demonstram frequentemente uma resposta retardada a
Metopirone devido a lesões hepáticas, atrasando a semivida de eliminação plasmática do
cortisol.
Doentes com hipotiroidismo ou a tomar fármacos que afetem o eixo hipotálamo –
hipófise suprarrenal
Em casos de hipotiroidismo, os níveis urinários de esteroides podem subir muito
lentamente, ou nem subir, em resposta a Metopirone. Antes da realização do teste de
Metopirone, os fármacos que afetam a função hipofisária ou adrenocortical devem ser
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descontinuados (ver secção 4.5). Se a função adrenocortical ou da hipófise anterior
estiver mais gravemente comprometida do que indicam os resultados do teste,
Metopirone pode provocar uma insuficiência adrenocortical transitória. Isto pode ser
rapidamente corrigido com a administração de doses adequadas de corticosteroides.
Utilização Terapêutica
Supervisão
O medicamento só deve ser utilizado sob a supervisão de especialistas que tenham
disponíveis as instalações adequadas para a monitorização das respostas clínicas e
bioquímicas. O tratamento com Metopirone leva a uma rápida diminuição nos níveis
circulatórios de cortisol e potencialmente a hipocortisolismo/hipoadrenalismo. Por
conseguinte, é necessário monitorizar e alertar os doentes para os sinais e sintomas
associados ao hipocortisolismo (por exemplo, fraqueza, fadiga, anorexia, náuseas,
vómitos, hipotensão, hipercalemia, hiponatremia, hipoglicemia). Em caso de
hipocortisolismo documentado, pode ser necessária uma terapêutica temporária de
substituição de esteroides exógenos (glucocorticoides) e/ou redução da dose, ou
interrupção da terapêutica de Metopirone.
Métodos analíticos
É recomendado um ensaio fiável sem reatividade cruzada com precursores esteroides,
como um imunoensaio específico ou um método de cromatografia líquida com
espetrometria de massa (LC-MS/MS), para medir os níveis de cortisol
plasmáticos/séricos e urinários, de modo a permitir um ajuste exato da dose de
metirapona.
Doentes com síndrome de Cushing ectópico
Doentes com síndrome de Cushing ectópico estão em risco de infeções oportunistas,
como pneumonia por Pneumocystis jirovecii durante o tratamento com Metopirone. Pode
ser considerado um tratamento profilático adequado nesta população.
Hipertensão
O tratamento a longo prazo com Metopirone pode causar hipertensão como resultado de
secreção excessiva de desoxicorticosterona.
Amamentação
Existe informação insuficiente sobre a excreção da metirapona no leite humano. Não
pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve
ser descontinuada durante o tratamento com Metopirone (ver secção 4.6).
Excipientes
A presença dos excipientes para-hidroxibenzoato de etilo sódico e para-hidroxibenzoato
de propilo sódico pode causar reações alérgicas, que podem ser retardadas.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
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O potencial de interação da metirapona é parcialmente desconhecido e, por conseguinte,
aconselha-se precaução quando iniciar e descontinuar o tratamento com outros
medicamentos. Se forem observadas alterações no efeito e/ou perfil de segurança da
metirapona ou do fármaco concomitante, devem ser tomadas medidas adequadas.
Interações observadas
Em relação à utilização como auxiliar diagnóstico: Anticonvulsivantes (por exemplo,
fenitoína, barbitúricos), antidepressivos e neurolépticos (por exemplo, amitriptilina,
clorpromazina, alprazolam), hormonas que afetam o eixo hipotálamo – hipófise,
corticosteroides, agentes antitireoideios e ciproeptadina podem influenciar os resultados
do teste de Metopirone.
Se estes fármacos não puderem ser retirados, a necessidade de realizar o teste de
Metopirone deve ser revista.
Interações antecipadas
Metopirone pode potenciar a toxicidade do paracetamol (acetaminofeno) nos humanos.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização da metirapona em mulheres grávidas é limitada
ou inexistente. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade
reprodutiva (ver secção 5.3). Metopirone não é recomendado durante a gravidez, quando
utilizado como um teste diagnóstico ou para o tratamento da síndrome de Cushing
endógena, a não ser que seja claramente necessário (neste caso, a tensão arterial deve ser
monitorizada e a hipertensão deve ser tratada de forma apropriada), e em mulheres com
potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos.
Amamentação
Existe informação insuficiente sobre a excreção da metirapona no leite humano. Não
pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve
ser descontinuada durante o tratamento com Metopirone (ver secção 4.4).
Fertilidade
O efeito da metirapona na fertilidade humana não foi investigado em estudos clínicos.
Nos animais, foi demonstrado que a metirapona causa efeitos adversos na
espermatogénese e desenvolvimento dos folículos ovarianos. No entanto, não foram
realizados estudos de fertilidade convencionais (ver secção 5.3).
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Metopirone sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são
reduzidos. Como Metopirone pode causar tonturas e sedação, os doentes não deve
conduzir nem operar maquinaria até estes efeitos terem passado.
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4.8
Efeitos indesejáveis
Os dados de segurança advêm de relatórios espontâneos e da literatura publicada. As
reações medicamentosas adversas (Tabela 1) estão listadas de acordo com as classes de
sistemas de órgãos e termos MedDRA usando a seguinte convenção: muito frequentes
(≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros
(≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a
partir dos dados disponíveis).
Tabela 1
Reações medicamentosas adversas
Frequência
Classe de Sistemas de Órgãos / Termo Preferido
Doenças do sangue e do sistema linfático
Desconhecido:
Falência da medula óssea
Doenças endócrinas
Raros:
Insuficiência suprarrenal
Doenças do sistema nervoso
Frequentes:
Tonturas, sedação, cefaleia
Vasculopatias
Frequentes:
Hipotensão
Desconhecido:
Hipertensão
Doenças gastrointestinais
Frequentes:
Náuseas, vómitos
Raros:
Dor abdominal
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raros:
Hirsutismo, dermatite alérgica
Desconhecido:
Alopecia
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é
importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco
do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas
de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos
Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53
1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 71 40
Fax: + 351 21 798 73 97
Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage
E-mail: [email protected]
4.9
Sobredosagem
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Sinais e sintomas: A imagem clínica de envenenamento agudo com Metopirone
caracteriza-se por sintomas gastrointestinais e insuficiência adrenocortical aguda.
Resultados laboratoriais: hiponatremia, hipocloremia e hipercalemia. Nos doentes
tratados com insulina ou antidiabéticos orais, os sinais e sintomas de envenenamento
agudo com Metopirone podem ser agravados ou modificados.
Tratamento: Não há um antídoto específico. Deve ser utilizada uma lavagem gástrica (só
em casos de intoxicação grave e se for possível efetuá-la pouco depois da ingestão) e
emese forçada para reduzir a absorção do fármaco. Além das medidas gerais, deve ser
administrada uma grande dose de hidrocortisona de uma só vez, juntamente com solução
salina IV e glicose. Este procedimento deve ser repetido consoante a necessidade, de
acordo com o estado clínico do doente. Durante alguns dias, a tensão arterial e o
equilíbrio hidroeletrolítico devem ser monitorizados.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 8.2 Hormonas e medicamentos usados no tratamento das
doenças endócrinas. Corticosteroides e 19.4 Meios de diagnóstico. Meios de diagnóstico
não radiológico, código ATC: V04CD01
Metopirone atua ao inibir a síntese dos adrenocorticosteroides. Reduz a produção de
cortisol e corticosterona ao inibir a reação 11β-hidroxilação no córtex suprarrenal. A
remoção do forte mecanismo de feedback inibitório exercido pelo cortisol resulta num
aumento da produção da hormona adrenocorticotrófica (ACTH) pela hipófise. O bloqueio
contínuo dos passos enzimáticos que levam à produção de cortisol e corticosterona
produz um aumento acentuado na secreção adrenocortical dos seus precursores
imediatos, 11-desoxicortisol e desoxicorticosterona, que são fracos supressores da
libertação da ACTH, e um correspondente aumento nos níveis plasmáticos destes
esteroides e dos seus metabolitos na urina. Estes metabolitos podem ser facilmente
determinados pela medição de 17-hidroxicorticosteroides (17 OHCS) ou esteroides 17cetogénicos (17-KGS) na urina. Metopirone é utilizado como teste diagnóstico com base
nestas propriedades, com 11-desoxicortisol plasmático e 17-OHCS urinário medidos
como um índice da capacidade de resposta da ACTH hipofisária. Metopirone também
pode suprimir a biossíntese da aldosterona, resultando numa ligeira natriurese.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A metirapona é rapidamente absorvida e eliminada do plasma após administração oral.
Absorção: As concentrações plasmáticas máximas são atingidas normalmente uma hora
após administração oral.
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Distribuição: Após a administração de 750 mg, as concentrações plasmáticas máximas
médias são 3,7 µg/ml baixando para 0,5 µg/ml 4 horas após administração.
Biotransformação: O metirapol, a forma reduzida da metirapona, é o principal metabolito
ativo. Oito horas depois de uma dose oral única, a proporção de metirapona:metirapol no
plasma é 1:1,5. O metirapol demora quase o dobro do tempo da metirapona a ser
eliminado no plasma.
Eliminação: A semivida de eliminação plasmática da metirapona é cerca de 2 horas, após
administração oral. Setenta e duas horas depois de uma primeira dose diária de 4,5 g de
Metopirone (750 mg a cada 4 horas), 5,3% da dose total foram excretados na urina como
metirapona (9,2% sob a forma livre e 90,8% conjugado com ácido glucurónico), e 38,5%
sob a forma de metirapol, o principal metabolito ativo (8,1% sob a forma livre e 91,9%
conjugado com ácido glucurónico).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos de Metopirone (metirapona) não revelam riscos especiais para o ser
humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e única. A
metirapona não foi mutagénica nem genotóxica em sistemas de teste in vitro e in vivo.
Não foram realizados estudos de reprodução em animais com Metopirone adequados para
avaliar a teratogenicidade e desenvolvimento pós-natal. A metirapona inibe a síntese da
testosterona em roedores machos, cães e primatas não humanos e afeta a esteroidogénese
nas células granulosas e tecais dos ovários do rato. Estes efeitos foram abolidos em
animais, aos quais se administrou concomitantemente metirapona e corticosterona, e, por
conseguinte, a inibição da síntese de corticosterona foi atribuída à metirapona. O
tratamento de cães machos e langures com metirapona durante 40 ou 30 dias,
respetivamente, causou uma perda acentuada de espermatogónias, espermatócitos e
espermatozoides. Os ratinhos jovens (com 30 dias de idade), tratados com metirapona
durante 21 dias, apresentaram úteros subdesenvolvidos, assim como folículos terciários
atrésicos nos ovários. A relevância destas conclusões para os doentes com síndrome de
Cushing ainda não é clara. Num estudo com coelhos, a metirapona demonstrou que
atravessava a placenta. Atualmente, não há estudos não-clínicos disponíveis que tenham
sido realizados para investigar o potencial carcinogénico de Metopirone.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Etilvanilina
Gelatina
Glicerol
Macrogol 400
Macrogol 4000
P-metoxiacetofenona
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Para-hidroxibenzoato de etilo sódico (E215)
Para-hidroxibenzoato de propilo sódico (E217)
Dióxido de titânio (E171)
Água purificada
Tinta de impressão (vermelha):
Ácido carmínico (E120)
Cloreto de alumínio hexahidratado
Hidróxido de sódio
Hipromelose
Propilenoglicol
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável
6.3
Prazo de validade
3 anos
6.4
Precauções especiais de conservação
Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade.
Conservar a temperatura inferior a 30°C.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco de HDPE (polietileno de alta densidade) com tampa de rosca e selo de segurança
contendo 50 cápsulas.
6.6
Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratoire HRA Pharma
15 rue Béranger
75003 Paris
França
8.
NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
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10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO