Distúrbios da Hemostasia no Paciente com Cirrose Hepática. O que

Distúrbios da Hemostasia no Paciente com Cirrose Hepática. O que fazer?
Danielle Sato ∙ Haizza Monteiro ∙ Isabella Folly ∙ Joana Coelho ∙ Larissa Miranda ∙ Marcela Montojos
Resumo
O fígado tem um papel central no controle da hemostasia, já que é o local de síntese de muitos
fatores determinantes desse equilíbrio, tais como fatores de coagulação e proteínas envolvidas
na fibrinólise. Por muito tempo, prevaleceu o paradigma segundo o qual pacientes com
doenças hepáticas apresentam um desequilíbrio hemostático no sentido da
hipocoagulabilidade, o que os levava a uma maior tendência ao sangramento, especialmente
em ocasiões de transplante ou de outras operações invasivas. Estudos recentes, entretanto,
têm demonstrado o equívoco desse paradigma, o que traz a necessidade do desenvolvimento
de novos testes e ensaios clínicos para aprofundar as novas hipóteses nessa área.
Introdução
Em pacientes com doenças hepáticas são freqüentes os achados de alterações na
hemostasia. Essas alterações incluem: trombocitopenia, distúrbios no funcionamento das
plaquetas, níveis circulantes reduzidos de fatores de coagulação, inibidores de coagulação e
proteínas envolvidas na fibrinólise. Sendo assim, os testes hemostáticos de rotina, como o
tempo de protrombina (PT; avaliação da via extrínseca da coagulação) e o tempo de
tromboplastina parcial ativada (APTT; avaliação da via intrínseca da coagulação) são
frequentemente anormais nesses pacientes, apontando para uma tendência ao sangramento.
Dessa forma, é uma prática comum em muitos centros cirúrgicos a administração de
plasma fresco congelado (FFP) de forma profilática antes de procedimentos invasivos. No
entanto, estudos recentes apontam que essa prática, além de não poder ter sua eficácia
comprovada na prevenção do sangramento durante as operações, ainda parece apresentar
conseqüências indesejadas, com aumento da morbidade e mortalidade dos pacientes
submetidos a tal procedimento.
A partir desses achados clínicos, o status hemostático dos pacientes com doença
hepática tem sido questionado. A nova hipótese aponta para um equilíbrio, mesmo que
instável, entre os fatores pró-coagulantes e anti-coagulantes nesses pacientes. Os não raros
sangramentos observados nesses casos são então remetidos a outras causas, tais como a
hipertensão portal, comum nessa patologia, infecções bacterianas, disfunções endoteliais ou
complicações renais. Ao longo do presente trabalho, veremos cada um desses pontos com
maior detalhe.
Alterações hemostáticas na doença hepática
Até bem pouco tempo, acreditava-se que a diminuição na síntese de fatores de
coagulação na doença hepática era responsável pelo desenvolvimento de uma coagulopatia,
como podemos observar ainda na sétima edição do Robbins e Cotran Patologia, de 2004: “uma
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coagulopatia desenvolve-se atribuível à síntese hepática prejudicada dos fatores II, VII, IX e X
da coagulação. A tendência hemorrágica resultante pode levar ao sangramento
gastrointestinal maciço, bem como sangramento petequial em outros locais” i
Atualmente, cada vez mais estudos apontam para um outro caminho. Para
compreendê-lo melhor, veremos agora as definições mais atuais sobre as alterações presentes
em cada uma das três etapas da hemostasia: a hemostasia primária, a hemostasia secundária e
a fibrinólise.
Quanto à hemostasia primária, encontra-se uma diminuição de leve a moderada no
número de plaquetas nos pacientes com doença hepática aguda ou crônica. Uma causa
importante para essa trombocitopenia é o seqüestro de plaquetas pelo baço, como resultado
de uma esplenomegalia congestiva, que esta relacionada, por sua vez, à hipertensão portal.
Em pacientes com cirrose avançada, até 90% das plaquetas podem ser armazenadas no baçoii.
No entanto, a contagem periférica de plaquetas nesses pacientes permanece apenas
moderadamente diminuída.
Outras explicações para a trombocitopenia incluem: produção reduzida de
trombopoetina pelo fígado doente; meia-vida plaquetária diminuída, com possível relação com
autoanticorpos; e, em pacientes com cirrose induzida pelo álcool, a produção defeituosa de
plaquetas aparece como conseqüência da deficiência de ácido fólico ou de efeitos tóxicos do
etanol na megacariocitopoiese.
Além da redução no número de plaquetas, defeitos funcionais nessas células têm sido
encontrados. A agregação plaquetária é deficiente nas doenças hepáticas. Além disso, o
funcionamento normal de tais células pode ser perturbado por uma presença anormal de HDL
ou por um hematócrito reduzido. Por fim, há a produção aumentada de inibidores
plaquetários derivados do endotélio, como o óxido nítrico e a prostaciclina, o que contribui
para a ativação defeituosa de plaquetas in vivo.
Por outro lado, há nos pacientes com doenças hepáticas um exacerbamento de
mecanismos compensatórios para a deficiência numérica e funcional das plaquetas. Foram
encontrados nesses casos níveis elevados do fator Von Willebrand (VWF), uma proteína crucial
envolvida na ligação inicial das plaquetas no sítio da lesão. Além disso, a protease responsável
pela clivagem do VWF – ADAMTS13 – se encontra reduzida na cirrose, o que também pode
promover a função plaquetária.
Quanto às alterações na hemostasia secundária, pode-se observar uma redução na
produção dos fatores de coagulação V, VII, IX, X e XI e também de protrombina. O
fribrinogênio circulante em pacientes com doença hepática é funcionalmente deficiente, o que
leva a uma polimerização deficiente de fibrina.
Por outro lado, os níveis do fator VIII de coagulação encontram-se elevados. Apesar do
local mais importante da síntese desse fator ser o fígado, presume-se estar presente, nos
pacientes com doença hepática, um aumento de sua produção em outros locais, como
pulmões, baço e rins. Outra alteração que parece compensar a deficiência dos fatores de
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coagulação é a produção deficiente de proteínas anticoagulantes naturais como proteína C,
proteína S e anti-trombina, entre outras.
Quanto ao sistema fibrinolítico, os achados recentes também apontam para um
equilíbrio, no qual a redução de proteínas antibrinolíticas é compensada por uma redução
concomitante de proteínas profibrinolíticas, do plasminogênio em particular. A fibrinólise é um
jogo complexo entre ativadores e inibidores que regulam a conversão do plasminogênio em
plasmina. O erro dos estudos anteriores era o intuito de tirar conclusões sobre esse jogo se
baseando apenas na medida de componentes individuais da fibrinólise, o que pode não ser
representativo do fenômeno in vivo.iii Testes globais capazes de representar o balanço
fibrinolítico in vivo devem ser, portanto, desenvolvidos e investigados em ensaios clínicos.iv
Os testes hemostáticos padrões
Os dois testes atuais mais usados para a determinação do status hemostático dos
pacientes com doenças hepáticas são o tempo de protrombina (PT) e o tempo de
tromboplastina parcial ativada (APTT). O tempo de protrombina (PT) é a prova de escolha
para a investigação do sistema extrínseco da coagulação sanguínea, permitindo revelar
deficiências dos fatores que tomam parte neste sistema. O extrato de tecido (tromboplastina
extrínseca) ao lado dos fatores ll, V, VII e X, na presença de íons de cálcio, age sobre a
protrombina para formar a trombina, que, por sua vez conduz à formação de coágulo de
fibrina.
O Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) normalmente mede a via intrínseca
da coagulação. É indicado nos casos onde há tendência à hemorragia, antes de intervenções
cirúrgicas e no controle de terapêutica anticoagulante pela heparina. As causas mais comuns
de APTT prolongado são: coagulação intravascular disseminada, doença hepática,
anticoagulantes circulantes, terapia com heparina, hemofilias A e B, entre outros. Quando
somente o APTT está prolongado, há deficiência nas etapas iniciais da via intrínseca: fatores
XII, XI, IX ou VIII. Quando o APTT está prolongado juntamente com o PT há defeito comum da
coagulação (fatores X, V e II) ou estão presentes inibidores como a heparina ou a antitrombina.
Os resultados desses testes em pacientes com doença hepática costumam apresentar
alterações, geralmente com um prolongamento do tempo, tanto no PT, quanto no APTT. Tal
resultado indica coagulopatia, ou seja, a tendência ao sangramento. O problema apresentado
por ambos os testes é que apenas os fatores pró-coagulantes são medidos, e não os anticoagulantes, sendo que o resultado deles não é fidedigno com relação ao balanço entre esses
fatores antagônicos. A suspeita de que o PT e o APTT não fossem adequados para estabelecer
a coagulopatia nesses doentes foi levantada a partir da observação clínica de que o resultado
desses testes não era preditivo das complicações hemorrágicas nas operações as quais eles
eram submetidos.
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Sangramentos nos pacientes hepáticos
Pacientes com coagulopatia comprovada, como por exemplo, pacientes hemofílicos,
apresentam uma tendência ao sangramento relativamente previsível. O mesmo não pode ser
dito a respeito dos pacientes com doença hepática. Evidências clínicas têm demonstrado, nos
últimos anos, que esses pacientes podem passar por grandes desafios hemostáticos, como
procedimentos cirúrgicos – incluindo transplante de fígado –, sem sofrer complicações
hemorrágicas, mesmo na ausência de tentativas para corrigir a aparente coagulopatia.
O paradigma da coagulopatia levava os clínicos a realizarem correções profiláticas da
hemostasia antes de procedimentos cirúrgicos, como a administração de plasma fresco
congelado (FFP). No entanto, dado que o paciente hepático geralmente apresenta hipertensão
portal – podendo ainda apresentar volume plasmático aumentado e disfunção cardíaca –, a
administração de fluidos resulta num aumento ainda maior das pressões venosas portal e
central, o que promove sangramento quando o dano cirúrgico é infringido.
A administração de FFP, na verdade, tem demonstrado aumentar a morbidade e
mortalidade nos pacientes hepáticos. A eficiência desse procedimento ou de similares – como
a infusão de um concentrado plaquetário – nunca pôde ser demonstrada. Além disso, a
completa normalização dos parâmetros laboratoriais de pacientes cirróticos é raramente
alcançada nesses casos.
Alternativas à administração de FFP são a infusão de concentrados de fatores de
coagulação de baixo volume – como o concentrado do complexo de protrombina (PCC) – ou a
de agentes antifibrinolíticos, já que não apresentam o efeito colateral do aumento de volume.
O fator VIIa recombinantev, por exemplo, foi sugerido para a redução da perda sanguínea
durante o transplante de fígado.
Há ainda outras evidências de que o sangramento em pacientes hepáticos tem causas
diversas da coagulopatia. Por exemplo, foi argumentado que pacientes cirróticos sangram mais
infrequentemente que pacientes com um aparente nível similar de deficiências congênitas da
coagulação. Além disso, os sítios e tipos de sangramento são diferentes, envolvendo
principalmente, no caso da cirrose, o trato gastrointestinal.vi
O problema hemorrágico mais relevante clinicamente nos pacientes cirróticos é o
sangramento proveniente da ruptura de varizes esofágicas. Tal intercorrência é considerada
principalmente uma conseqüência de anormalidades vasculares locais, assim como de um
aumento da pressão sanguínea visceral, sendo que a participação de disfunções hemostáticas
é questionável. Ainda no caso de outras disfunções hemorrágicas, como o sangramento da
gengiva ou a menorragia, a pressão venosa elevada também pode explicar o que a primeira
vista parece resultar de uma hemostasia defeituosa.
A tendência ao sangramento dos pacientes hepáticos pode ainda ser desencadeada
por complicações da doença. Infecções bacterianas são comuns em pacientes com cirrose,
sendo uma importante causa de mortalidade, e estando também relacionadas com um maior
risco de sangramento. Mais de dois terços dos pacientes com sangramento gastrointestinal
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apresentam uma infecção bacteriana e a administração profilática de antibióticos tem
demonstrado reduzir o risco de sangramento.vii
Disfunções renais também complicam frequentemente a doença hepática, o que pode
agravar as anormalidades hemostáticas. Estudos têm demonstrado que a função renal é um
importante preditor de perda sanguínea e da necessidade de transfusões em operações de
transplantes de fígado.
Por fim, a hipertensão portal, comum nos pacientes com doença hepática crônica, leva
a mudanças hemodinâmicas que podem impactar a função endotelial. Além disso, a
hipertensão portal pode causar esplenomegalia que, como vimos anteriormente, resulta no
seqüestro de plaquetas pelo baço.
Hipercoagulação no doente hepático
O equilíbrio instável da hemostasia do paciente hepático pode ser perturbado pra
qualquer um dos dois lados da balança. Vimos anteriormente, as complicações hemorrágicas
que podem ocorrer nesses casos. No entanto, há também evidências clínicas de
hipercoagulação na doença hepática.
Estudos recentes demonstraram que pacientes com doença hepática desenvolvem
trombose venosa profunda e embolia pulmonar em taxas apreciáveis. Em comparação com
pessoas saudáveis, o risco do desenvolvimento de trombose venosa é bem maior em pacientes
hepáticos.viii Embora o estado de hipercoagulabilidade possa explicar a ocorrência de trombose
venosa, de acordo com a tríade de Virchow, alterações hemodinâmicas e dano endotelial
também podem contribuir para o seu desenvolvimento. Ambos os processos podem ser
apresentados por pacientes com doença hepática.
A formação de trombos intra-hepáticos tem sido demonstrada em pacientes com
cirrose e com insuficiência hepática aguda. Acredita-se que esses microtrombos possuem um
papel na progressão da fibrose como resultado da isquemia local, um processo conhecido
como extinção parenquimatosa. Além disso, a ativação de células estreladas pela trombina
também podem contribuir para a progressão da doença.
Conclusão e expectativas futuras
Os estudos recentes têm tornado ultrapassado o paradigma da coagulopatia dos
doentes hepáticos. Essa doença parece na verdade apresentar um equilíbrio hemostático
instável, que pode ser facilmente perturbado em ambos os sentidos – hemorragia e trombose.
As condições subjacentes que estão associadas à doença durante a vida de qualquer paciente
podem desencadear tanto uma quanto outra complicação hemostática.
Desse modo, deve-se tomar muito cuidado na administração de tratamento antihemorrágicos para os pacientes hepáticos, tais como agentes pró-coagulantes ou plasma
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fresco congelado (FFP), já que o risco de trombose associado a essas intervenções terapêuticas
deve ser um forte motivo de preocupação.ix
Dado que os testes de coagulação não apresentam um bom poder preditivo a respeito
das complicações hemostáticas nos pacientes hepáticos, o tratamento das coagulopatias em
tais casos deve ter como objetivo a reversão de problemas clínicos relevantes, em detrimento
da reversão dos valores laboratoriais anormais. Um passo importante em estudos futuros será
o desenvolvimento de ensaios capazes de reconhecer pacientes em risco real de complicações
hemorrágicas.
Ou seja, os desafios para o futuro envolvem o desenvolvimento de uma nova geração
de testes laboratoriais que possam mensurar os dois lados da balança hemostática. Também
podemos ressaltar a importância da realização de ensaios clínicos para a verificação da eficácia
e da segurança de estratégias restritas de transfusão em procedimentos invasivos nos doentes
hepáticos, como por exemplo, em cirurgias dentárias ou biópsia de fígado.
Outro desafio será a realização de estudos randomizados sobre a redução de
complicações hemorrágicas em procedimentos invasivos por meio da administração de prohemostáticos de pequeno volume, especialmente o concentrado do complexo de protrombina
(PCC). Tais produtos evitam o risco das complicações devidas ao excesso de volume sanguíneo,
além daquelas relacionadas a transfusões.
Por fim, estudos randomizados também devem ser feitos para definir a segurança e
eficácia da profilaxia ou tratamento da trombose venosa em pacientes hepáticos com testes
hemostáticos anormais. A dose de anticoagulantes utilizada nesses casos deve ser menor em
relação aos pacientes sem essa doença.
Dessa forma, embora o antigo dogma da coagulopatia em pacientes com doença
hepática não seja mais válido, estudos adicionais são requeridos para uma melhor definição
diagnóstica e de estratégias de tratamento para prevenir e tratar sangramentos e tromboses
em pacientes com doenças hepáticas.
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